Etude radio-clinique comparant les résultats à court terme des prothèses totales du genou implantées soit à l'aide d'une instrumentation manuelle soit à l'aide d'un système de navigation assisté par ordinateur

Résumé: La qualité de l'implantation d'une prothèse totale du genou est un facteur essentiel déterminant le résultat clinique à long terme. L'alignement postopératoire des membres inférieurs est considéré comme le facteur influençant le plus la survie à long terme d'une arthroplastie du genou. Au vu du haut degré de corrélation entre les complications post-opératoires et les malpositionnements prothétiques, les chirurgiens ont tenté de développer durant ces deux dernières décennies des instruments chirurgicaux améliorant la précision d'implantation. Depuis le début des années 90, de nouvelles instrumentations assistées par ordinateur ont été proposées. Actuellement, en chirurgie prothétique du genou, la plus utilisée de ces techniques est le système de navigation OrthoPilot® qui permet, grâce à une station de navigation et des émetteurs infrarouges, de contrôler en continu pendant l'opération, l'axe mécanique du membre inférieur et de vérifier la précision des coupes osseuses. Le but de cette étude de cohorte appareillée rétrospective est de comparer les résultats clinique et radiologiques de deux collectifs de patients (32 patients dans chaque groupe) comparables (âge, sexe, BMI, degré d'arthrose, recul postopératoire), opérés avec le même type de prothèse (prothèse à glissement tricompartimental postérieurement stabilisée), soit avec le système de navigation Orthopilot®, soit à l'aide de l'instrumentation ancillaire mécanique classique. Les résultats obtenus montrent que la technique chirurgicale supportée par le système de navigation Orthopilot® est fiable et aisément reproductible. Par rapport à l'instrumentation manuelle, l'instrumentation assistée améliore significativement la précision de pose du composant tibial dans le plan frontal. Cependant entre des mains expérimentées, la technique d'alignement mécanique classique, plus simple, reste performante (coût modique, temps opératoire plus court et sans risque de défaillance technique).

« En fonction de la prise de Méthadone® maternelle peut-on prévoir l'outcome et l'adaptation néonatale, ainsi que la survenue d'un sevrage néonatal, sa durée et le développement à court terme de l'enfant ? »

Objectif : Abstract Le but de cette étude consiste à étudier un éventuel lien entre le dosage du traitement de substitution par la Méthadone® pendant la grossesse et les issues obstétricales (rupture prématurée des membranes, menace d'accouchement prématuré), ainsi que néonatales (telles que le retard de croissance intrautérin, l'adaptation néonatale, le sevrage néonatal aux opiacés et l'hypoglycémie néonatale). Nous évaluerons également le développement psychomoteur de l'enfant à court terme (jusqu'à 18 mois de vie) via l'échelle de Griffiths. Méthode : Il s'agit d'une étude rétrospective sur 50 femmes enceintes sous Méthadone® suivies au CHUV et ayant accouché entre les années 2000 et 2010, ainsi que sur leurs enfants suivis par l'Unité du Développement du CHUV et évalués moyennant l'échelle du développement psychomoteur appelée Griffiths (il s'agit de 26 enfants entre 6-9 mois et 20 entre 18-19 mois). Pour ce faire, nous avons parcouru les différentes archives du CHUV (informatiques et papiers) dans un premier temps. Ces données ont été ensuite saisies dans un tableau Excel avant d'être analysées via STATA. Résumé des résultats : En fonction du dosage de la Méthadone®, 27% (dose plus faible) à 47 % (dose plus élevée) des femmes de notre collectif accouchent prématurément (p = 0.139). 48 % de leurs nouveau-nés présentent un retard de croissance intra-utérin (RCIU). Ce risque est d'autant plus élevé que la Méthadone est faiblement dosée (p = 0.073). Inversement au RCIU, le risque d'hypoglycémie néonatale croît avec la dose maternelle de Méthadone® (p = 0.148). La survenue du syndrome de sevrage néonatal aux opiacés ainsi que sa durée sont significativement plus importantes lorsque le dosage maternel de Méthadone est élevé (p = 0.022 ; p = 0.0118) ou lors de la prise concomitante de benzodiazépines (p = 0.004 ; p = 0.0129). La prise d'autres substances illicites a elle aussi tendance à prolonger le sevrage (p = 0.065). Entre 6-9 mois de vie, il y a plus de microcéphalie (périmètre crânien inférieur au P10) lorsque les enfants reçoivent une dose plus faible in utéro (p = 0.005). Le développement psychomoteur est quant à lui plus favorable lorsque le traitement de substitution est fortement dosé (p = 0.039) et que l'enfant vit chez sa mère biologique (p = 0.050) ou bénéficie d'un contact maternel régulier (p = 0.008). L'effet du dosage de la Méthadone® (p = 0.683) et du lieu de vie (p = 0.211) sur le développement psychomoteur ont néanmoins tendance à s'estomper entre 18-19 mois de vie. Conclusions : Bien qu'un traitement de substitution par la Méthadone hautement dosé augmente la survenue et la durée du syndrome de sevrage néonatal aux opiacés, il y a maintenant des indices pour un meilleur outcome de l'enfant lorsque la substitution est importante (moins de RCIU, de microcéphalie et un développement psychomoteur plus favorable). A propos de l'issue néonatale, tous les enfants nés de mères toxicodépendantes semblent être à risque d'hypoglycémie néonatale. Implications pratiques : Il serait désormais préférable d'augmenter les doses de substitution des futures mères toxicomanes d'autant plus lorsque celles-ci le réclament et tous leurs enfants devraient bénéficier d'une alimentation précoce et de contrôles glycémiques, même s'ils sont eutrophiques.

Dynamics of the recruitment of lateral amygdala neurons following successive fear learning to different conditional stimuli

In fear conditioning, an animal learns to associate an unconditioned stimulus (US), such as a shock, and a conditioned stimulus (CS), such as a tone, so that the presentation of the CS alone can trigger conditioned responses. Recent research on the lateral amygdala has shown that following cued fear conditioning, only a subset of higher-excitable neurons are recruited in the memory trace. Their selective deletion after fear conditioning results in a selective erasure of the fearful memory. I hypothesize that the recruitment of highly excitable neurons depends on responsiveness to stimuli, intrinsic excitability and local connectivity. In addition, I hypothesize that neurons recruited for an initial memory also participate in subsequent memories, and that changes in neuronal excitability affect secondary fear learning. To address these hypotheses, I will show that A) a rat can learn to associate two successive short-term fearful memories; B) neuronal populations in the LA are competitively recruited in the memory traces depending on individual neuronal advantages, as well as advantages granted by the local network. By performing two successive cued fear conditioning experiments, I found that rats were able to learn and extinguish the two successive short-term memories, when tested 1 hour after learning for each memory. These rats were equipped with a system of stable extracellular recordings that I developed, which allowed to monitor neuronal activity during fear learning. 233 individual putative pyramidal neurons could modulate their firing rate in response to the conditioned tone (conditioned neurons) and/or non- conditioned tones (generalizing neurons). Out of these recorded putative pyramidal neurons 86 (37%) neurons were conditioned to one or both tones. More precisely, one population of neurons encoded for a shared memory while another group of neurons likely encoded the memories' new features. Notably, in spite of a successful behavioral extinction, the firing rate of those conditioned neurons in response to the conditioned tone remained unchanged throughout memory testing. Furthermore, by analyzing the pre-conditioning characteristics of the conditioned neurons, I determined that it was possible to predict neuronal recruitment based on three factors: 1) initial sensitivity to auditory inputs, with tone-sensitive neurons being more easily recruited than tone- insensitive neurons; 2) baseline excitability levels, with more highly excitable neurons being more likely to become conditioned; and 3) the number of afferent connections received from local neurons, with neurons destined to become conditioned receiving more connections than non-conditioned neurons. - En conditionnement de la peur, un animal apprend à associer un stimulus inconditionnel (SI), tel un choc électrique, et un stimulus conditionné (SC), comme un son, de sorte que la présentation du SC seul suffit pour déclencher des réflexes conditionnés. Des recherches récentes sur l'amygdale latérale (AL) ont montré que, suite au conditionnement à la peur, seul un sous-ensemble de neurones plus excitables sont recrutés pour constituer la trace mnésique. Pour apprendre à associer deux sons au même SI, je fais l'hypothèse que les neurones entrent en compétition afin d'être sélectionnés lors du recrutement pour coder la trace mnésique. Ce recrutement dépendrait d'un part à une activation facilité des neurones ainsi qu'une activation facilité de réseaux de neurones locaux. En outre, je fais l'hypothèse que l'activation de ces réseaux de l'AL, en soi, est suffisante pour induire une mémoire effrayante. Pour répondre à ces hypothèses, je vais montrer que A) selon un processus de mémoire à court terme, un rat peut apprendre à associer deux mémoires effrayantes apprises successivement; B) des populations neuronales dans l'AL sont compétitivement recrutées dans les traces mnésiques en fonction des avantages neuronaux individuels, ainsi que les avantages consentis par le réseau local. En effectuant deux expériences successives de conditionnement à la peur, des rats étaient capables d'apprendre, ainsi que de subir un processus d'extinction, pour les deux souvenirs effrayants. La mesure de l'efficacité du conditionnement à la peur a été effectuée 1 heure après l'apprentissage pour chaque souvenir. Ces rats ont été équipés d'un système d'enregistrements extracellulaires stables que j'ai développé, ce qui a permis de suivre l'activité neuronale pendant l'apprentissage de la peur. 233 neurones pyramidaux individuels pouvaient moduler leur taux d'activité en réponse au son conditionné (neurones conditionnés) et/ou au son non conditionné (neurones généralisant). Sur les 233 neurones pyramidaux putatifs enregistrés 86 (37%) d'entre eux ont été conditionnés à un ou deux tons. Plus précisément, une population de neurones code conjointement pour un souvenir partagé, alors qu'un groupe de neurones différent code pour de nouvelles caractéristiques de nouveaux souvenirs. En particulier, en dépit d'une extinction du comportement réussie, le taux de décharge de ces neurones conditionné en réponse à la tonalité conditionnée est resté inchangée tout au long de la mesure d'apprentissage. En outre, en analysant les caractéristiques de pré-conditionnement des neurones conditionnés, j'ai déterminé qu'il était possible de prévoir le recrutement neuronal basé sur trois facteurs : 1) la sensibilité initiale aux entrées auditives, avec les neurones sensibles aux sons étant plus facilement recrutés que les neurones ne répondant pas aux stimuli auditifs; 2) les niveaux d'excitabilité des neurones, avec les neurones plus facilement excitables étant plus susceptibles d'être conditionnés au son ; et 3) le nombre de connexions reçues, puisque les neurones conditionné reçoivent plus de connexions que les neurones non-conditionnés. Enfin, nous avons constaté qu'il était possible de remplacer de façon satisfaisante le SI lors d'un conditionnement à la peur par des injections bilatérales de bicuculline, un antagoniste des récepteurs de l'acide y-Aminobutirique.

Scores composites CHC pour la WAIS-IV : normes francophones

Les résultats des recherches contemporaines, montrant notamment l'importance du raisonnement fluide, de la mémoire de travail (IMT) et de la vitesse de traitement (IVT) dans le fonctionnement cognitif, ont conduit les concepteurs de la WAIS-IV à introduire de nouvelles épreuves pour renforcer l'évaluation de ces dimensions cognitives. L'interprétation des scores de la WAIS-IV repose maintenant sur quatre indices factoriels (ICV, IRP, IMT et IVT), ainsi que sur le QIT. Les concepteurs de la WAIS-IV indiquent que l'un des objectifs de la révision consistait à actualiser les fondements théoriques de cette échelle. Pourtant, la structure globale de la WAIS-IV ne correspond que partiellement à celle proposée dans le modèle qui fait consensus aujourd'hui, le modèle de Cattell-Horn-Carroll (CHC). Par exemple, la WAIS-IV ne propose pas d'indice de raisonnement fluide, bien que les constructeurs soulignent l'importance de cette dimension dans le fonctionnement cognitif. Dans cet article, nous proposons, pour la WAIS-IV, les normes francophones de cinq scores composites CHC, à savoir le raisonnement fluide (Gf), compréhension-connaissances (Gc), le traitement visuel (Gv), la mémoire à court terme (Gsm), et l'IVT (Gs). Ces normes ont été établies en utilisant une procédure d'approximation statistique. À l'instar des scores CHC que nous avons proposés pour le WISCIV, ces normes pour la WAIS-IV permettent aux cliniciens de basculer vers une grille d'interprétation basée sur le modèle dominant et d'utiliser les cinq scores composites CHC en complément des quatre indices standard dans le cadre d'analyses normatives et ipsatives.

Long-term cerebral plasticity-related gene expression : a study of the respective role of CBP and CRTC1 in CREB transcriptional activation

1.1 AbstractThe treatment of memory disorders and cognitive deficits in various forms of mental retardation may greatly benefit from a better understanding of the molecular and cellular mechanisms of memory formation. Different forms of memory have distinct molecular requirements.Short-term memory (STM) is thought to be mediated by covalent modifications of existing synaptic molecules, such as phosphorylation or dephosphorylation of enzymes, receptors or ion channels. In contrast, long-term memoiy (LTM) is thought to be mediated by growth of new synapses and restructuring of existing synapses. There is extensive evidence that changes in gene expression and de novo protein synthesis are key processes for LTM formation. In this context, the transcription factor CREB (cAMP-response element-binding protein) was shown to be crucial. Activation of CREB requires phosphorylation of a serine residue (Ser-133), and the subsequent recruitment of a coactivator called CREB-binding protein (CBP). Moreover, we have recently shown that another coactivator called CREB Regulated Transcription Coactivator 1 (CRTC1) functions as a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector in neurons, and is involved in hippocampal long-term synaptic plasticity. Given the importance of cAMP and calcium signaling for plasticity-related gene expression in neurons and in astrocytes, we sought to determine the respective involvement of the CREB coactivators CBP and CRTC1 in CREB-mediated transcription.We developed various strategies to selectively interfere with these CREB coactivators in mouse primary neurons and in astrocytes in vitro. However, despite several pieces of evidence implicating CBP and/or CRTC1 in the regulation of neuronal plasticity genes, we could not clearly determine the respective requirement of these coactivators for the activation of these genes. Nevertheless, we showed that calcineurin activity, which is important for CRTC1 nuclear translocation, is necessary for the expression of some CREB-regulated plasticity genes. We associated this phenomena to physiopathological conditions observed in Down's syndrome. In addition, we demonstrated that in astrocytes, noradrenaline stimulates CREB-target gene expression through β-adrenergic receptor activation, intracellular cAMP pathway activation, and CRTC-induced CREB transactivation.Defining the respective role of CREB and its coactivators CBP and CRTC1 in neuronal and astrocytic cultures in vitro sets the stage for future in vivo studies and for the possible development of new therapeutic strategies to improve the treatment of memoiy and cognitive disorders.1.2 RésuméUne meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la formation de la mémoire pourrait grandement améliorer le traitement des troubles de la mémoire ainsi que des déficits cognitifs observés dans différentes formes de pathologies psychiatriques telles que le retard mental. Les différentes formes de mémoire dépendent de processus moléculaires différents.La mémoire à court terme (STM) semble prendre forme suite à des modifications covalentes de molécules synaptiques préexistantes, telles que la phosphorylation ou la déphosphorylation d'enzymes, de récepteurs ou de canaux ioniques. En revanche, la mémoire à long terme (LTM) semble être due à la génération de nouvelles synapses et à la restructuration des synapses existantes. De nombreuses études ont permis de démontrer que les changements dans l'expression des gènes et la synthèse de protéine de novo sont des processus clés pour la formation de la LTM. Dans ce contexte, le facteur de transcription CREB (cAMP-response element-binding protein) s'est avéré être un élément crucial. L'activation de CREB nécessite la phosphorylation d'un résidu sérine (Ser-133), et le recrutement d'un coactivateur nommé CBP (CREB binding protein). En outre, nous avons récemment démontré qu'un autre coactivateur de CREB nommé CRTC1 (CREB Regulated Transcription Coactivator 1) agit comme un détecteur de coïncidence de l'AMP cyclique (AMPc) et du calcium dans les neurones et qu'il est impliqué dans la formation de la plasticité synaptique à long terme dans l'hippocampe. Etant donné l'importance des voies de l'AMPc et du calcium dans l'expression des gènes impliqués dans la plasticité cérébrale, nous voulions déterminer le rôle respectif des coactivateurs de CREB, CBP et CRTC1.Nous avons développé diverses stratégies pour interférer de façon sélective avec les coactivateurs de CREB dans les neurones et dans les astrocytes chez la souris in vitro. Nos résultats indiquent que CBP et CRTC1 sont tous deux impliqués dans la transcription dépendante de CREB induite par l'AMPc et le calcium dans les neurones. Cependant, malgré plusieurs évidences impliquant CBP et/ou CRTC1 dans l'expression de gènes de plasticité neuronale, nous n'avons pas pu déterminer clairement leur nécessité respective pour l'activation de ces gènes. Toutefois, nous avons montré que l'activité de la calcineurine, dont dépend la translocation nucléaire de CRTC1, est nécessaire à l'expression de certains de ces gènes. Nous avons pu associer ce phénomène à une condition physiopathologique observée dans le syndrome de Down. Nous avons également montré que dans les astrocytes, la noradrénaline stimule l'expression de gènes cibles de CREB par une activation des récepteurs β- adrénergiques, l'activation de la voie de l'AMPc et la transactivation de CREB par les CRTCs.Définir le rôle respectif de CREB et de ses coactivateurs CBP et CRTC1 dans les neurones et dans les astrocytes in vitro permettra d'acquérir les connaissances nécessaires à de futures études in vivo et, à plus long terme d'éventuellement développer des stratégies thérapeutiques pour améliorer les traitements des troubles cognitifs.

Scores composites CHC pour le WISC-IV: Normes Francophones

Bien que le manuel du WISC-IV fasse référence à la théorie de Cattell-Horn-Carroll (CHC), les indices calculés à partir de cette batterie (ICV, IRP, IMT et IVT) n'ont pas été définis sur la base du modèle CHC. Afin d'apporter un éclairage complémentaire sur les performances observées, nous recommandons néanmoins d'examiner les scores des subtests du WISC-IV en référence à la nomenclature des aptitudes cognitives proposées dans le modèle CHC. La première partie de cet article présente les normes francophones pour cinq facteurs CHC du WISC-IV, à savoir le raisonnement fluide (Gf), compréhension-connaissances (Gc), le traitement visuel (Gv), la mémoire à court terme (Gsm) et la vitesse de traitement (Gs), établies en utilisant une procédure d'approximation statistique. La seconde partie présente l'examen de la validité de ces normes, confrontées à des données recueillies sur un échantillon de 250 enfants. Nos résultats montrent que les corrélations entre les indices classiques du WISC-IV (ICV, IRP, IMT et IVT) et les scores composites CHC sont élevées, attestant de la validité des scores CHC. Ces normes permettent de calculer et d'utiliser les scores composites CHC en complément des indices standard, dans le cadre d'analyses normatives et ipsatives.

Percutaneous drainage versus emergency cholecystectomy for the treatment of acute cholecystitis in critically ill patients : does it matter ?

RESUME DE THESEContexte de l'étudeLe but de cette étude est de comparer le drainage percutané (DP) et la chirurgie d'urgence (CU) de la vésicule biliaire (VB) pour le traitement de la cholécystite aiguë lithiasique/alithiasique dans un groupe homogène de patients gravement malades et hospitalisés aux soins intensifs (SI).Patients et méthodeEntre les années 2001 et 2007, tous les patients successivement traités par DP ou CU pour cholécystite aiguë aux SI ont été rétrospectivement analysés. Les cas ont été collectés à partir d'une base de données prospective. Le DP était effectué par voie trans-hépatique et la chirurgie par voie ouverte ou laparoscopique. L'état général des patients et la dysfonction des organes étaient évalués par deux scores validés (SAPS Π et SOFA, respectivement). L'analyse des données s'est portée sur les complications à court terme (morbidité, mortalité hospitalière) et à long terme (récurrence des symptômes) après drainage ou chirurgie en urgence.RésultatsQuarante-deux patients (âge médian 65 ans, 32-94 ans) ont été inclus dans l'étude ; 45% ont eu une CU (10 laparoscopics, 9 voies ouvertes) et 55% un DP (n=23) de la vésicule biliaire. Le DP et la CU ont eu des taux de succès respectifs de 91 et 100% pour la résolution du sepsis lié à la cholécystite aigiie. Après drainage et chirurgie de la VB, la dysfonction des organes secondaire au sepsis s'est résolue dans les 3 jours. Malgré le drainage, deux patients ont nécessité une cholécystectomie en urgence pour cholécystite gangréneuse. Le taux de conversion de la laparoscopic à la voie ouverte était de 20%. La morbidité majeure était de 0% après drainage et 21% après chirurgie en urgence (p=0.034). Finalement, la mortalité hospitalière était similaire (13% après DP vs. 16% après CU, p=1.0) et uniquement liée aux co-morbidités des patients. La récurrence des symptômes liés à la VB n'est apparue que chez des patients initialement drainés pour cholécystite lithiasique.ConclusionsChez les patients gravement malades des soins intensifs, le drainage percutané et la chirurgie en urgence de la VB sont tous deux efficaces pour la résolution d'un sepsis lié à une cholécystite aigiie. Cependant, la chirurgie d'urgence est associée à une morbidité majeure accrue et l'approche par laparoscopic n'est pas toujours réalisable. Le drainage percutané de la VB est donc une modalité de traitement valable, mais nécessite à distance de l'épisode aigu une cholécystectomie par laparoscopic, surtout après une cholécystite lithiasique.

Optimisation du transfert de gènes dans la rétine par des vecteurs lentiviraux lors de maladies dégénératives de la rétine

Certaines dégénérescences rétiniennes sont engendrées par des mutations¦génétiques et conduisent à la perte des cellules photosensibles, les¦photorécepteurs (cônes et/ou bâtonnets), et donc à la cécité (Roy et al., 2010).¦La prévalence est de 1/3000 chez les Caucasiens. Les Rétinites Pigmentaires¦(RP) en composent la majorité des cas, suivent l'Amaurose congénitale de¦Leber et la maladie de Stargardt. Il n'y a pas une mutation type associés à une¦maladie mais diverses mutations peuvent aboutir à une dégénérescence de la¦rétine. Tout comme le reste du système nerveux central, la rétine lésée n'a pas¦les capacités de se régénérer. Un objectif du traitement est de ralentir la¦dégénérescence de la rétine dans le but de la stabiliser. La thérapie génique¦constitue actuellement la seule approche thérapeutique à même de traiter les¦dégénérescences rétiniennes d'origine génétique. Elle consiste à utiliser un virus¦modifié, qui n'a plus les capacités de se reproduire, appelé vecteur pour cibler¦certaines cellules afin d'ajouter un gène sain ou d'inhiber un gène malade. Les¦virus associés à l'adénovirus (AAV) et les Lentivirus (LV) sont les 2 principaux¦types de virus utilisés en thérapie génique en ophtalmologie. D'autres vecteurs¦existent, comme les adénovirus et le virus de l'anémie infectieuse équine. Des¦études de thérapie génique effectuées chez l'homme avec le vecteur AAV ont¦démontré une sensible amélioration des fonctions visuelles (acuité visuelle,¦champ visuel, pupillométrie et le déplacement dans un environnement avec une¦lumière tamisée) chez des patients atteints d'Amaurose congénitale de Leber¦(Maguire et al., Ali et al., Hauswirth et al., Bennett et al.). Le vecteur utilisé au¦cours de ce travail est un LV, qui a pour avantage de pouvoir transporter de¦grands gènes. Lorsque ce vecteur est pseudotypé avec une enveloppe VSVG, il¦transduit (transférer un gène qui sera fonctionnel dans la cellule cible) bien¦l'épithélium pigmentaire rétinien (nécessaire à la survie et à la fonction des¦photorécepteurs). Afin de changer le tropisme du vecteur, celui testé dans cette¦étude contient une enveloppe de type Mokola qui cible efficacement les cellules¦gliales du cerveau et donc probablement aussi les cellules de Müller de la rétine.¦Le but à court terme est de transformer génétiquement ces cellules pour leur¦faire sécréter des molécules favorisant la survie des photorécepteurs. Pour¦révéler la cellule ciblée par le vecteur, le gène qui sera exprimé dans les cellules¦transduites code pour la protéine fluorescente verte 2 (GFPII) et n'a pas de¦fonction thérapeutique. Après avoir produit le virus, deux types de souris ont été¦injectées : des souris dépourvues du gène de la rhodopsine appelées Rho -/- et¦des souris sauvages appelées C57BL6. Les souris Rho -/- ont été choisies en¦tant que modèle de dégénérescence rétinienne et les souris C57BL6 en tant que¦comparatif. Les souris Rho -/- et C57BL56 ont été injectées entre le 2ème et le¦3ème mois de vie et sacrifiées 7 jours après. Des coupes histologiques de la rétine¦ont permis de mesurer et comparer pour chaque oeil, les distances de¦transduction du RPE et de la neurorétine (= toute la rétine sauf le RPE). La¦distance sur laquelle le RPE est transduit détermine la taille de la bulle¦d'injection alors que la distance sur laquelle la neurorétine est transduite¦détermine la capacité du vecteur à diffuser dans la rétine. Les résultats montrent¦une expression plus importante de la GFPII dans le RPE que dans la neurorétine¦chez les souris Rho -/- et C57BL6. Les principales cellules transduites au¦niveau de la neurorétine sont, comme attendu, les cellules de Müller. Lorsque¦l'on compare les proportions de neurorétine et de RPE transduites, on constate¦qu'il y a globalement eu une meilleure transduction chez les souris Rho -/-¦que chez les souris C57BL6. Cela signifie que le vecteur est plus efficace pour¦transduire une rétine dégénérée qu'une rétine saine. Pour déterminer quels types¦de cellules exprimaient la GFPII, des anticorps spécifiques de certains types de¦cellules ont été utilisés. Ces résultats sont similaires à ceux d'autres études¦effectuées précédemment, dont celle de Calame et al. en 2011, et tendent à¦prouver que le vecteur lentiviral avec l'enveloppe Mokola et le promoteur EFs¦est idéal pour transduire avec un gène thérapeutique des cellules de Müller dans¦des rétines en dégénérescence.

Prognostic importance of hyponatremia in patients with acute pulmonary embolism

Rapport de synthèse Enjeux et contexte: L'hyponatrémie est un trouble électrolytique fréquent et associé à un pronostic défavorable dans de nombreuses affections card iovascu lai res (1-5), pour lesquelles il est un marqueur de l'activation neurohumorale (6). Sa valeur pronostique chez les patients se présentant avec une emboîie pulmonaire était jusque là inconnue ; elle fait l'objet de la présente étude.Objectifs: Examiner chez les patients hospitalisés pour une embolie pulmonaire, les associations entre hyponatrémie et mortalité ainsi qu'avec le taux de réhospitalisation. Méthodes: Nous avons étudié les données de 13728 patients avec un diagnostic principal d'embolie pulmonaire provenant de 185 hôpitaux en Pennsylvanie (janvier 2000 à novembre 2002.) Nous avons utilisé un modèle de régression logistique afin d'établir l'association indépendante entre le niveau de sodium lors de la présentation aux urgences et la mortalité ainsi que le taux de ^hospitalisation durant 30 jours. Nous avons ajusté pour les caractéristiques du patient (race, assurance, sévérité de la maladie, usage de la thrombolyse) et de l'hôpital (région, taille, avec ou sans médecins en formation.)Résultats principaux: Une hyponatrémie (sodium £ 135 mmol/l) était présente chez 2907 patients (21.1%). Les patients avec un sodium >135, 130-135, et <130 mmol/l avaient une mortalité cumulée à 30 jours de 8.0%, 13.6%, et 28.5% (P <0.001), et un taux de réadmission de 11.8%, 15.6%, et 19.3% (P <0.001), respectivement. Comparés aux patients avec un sodium >135 mmol/l, les odd ratios ajustés concernant la mortalité étaient significativement plus important pour les patients avec un sodium compris entre 130 et 135 mmol/l (OR 1.53, 95% Cl: 1.33-1.76) ou <130 mmol/l (OR 3.26, 95% Cl: 2.48-4.29). Les odd ratios ajustés concernant la réhospitalisation étaient également augmentés pour les patients présentant un sodium entre 130 et 135 mmol/l (OR 1.28, 95% Cl: 1.12-1.46) ou <130 mmol/l (OR 1.44, 95% Cl: 1.02-2.02). Conclusions et perspectives: L'hyponatrémie est fréquente chez les patients se présentant avec une embolie pulmonaire, de plus elle est un prédicateur indépendant de la mortalité à court terme, ainsi que du taux de réhospitalisation. La natrémie est une information généralement disponible lors de l'établissement d'un pronostic. Bien que cette association soit compatible avec une activation neurohumorale, nous ne pouvons pas attester des mécanismes impliqués, du fait que notre étude ne donne pas d'informations sur d'autres étapes de la physiologie de cette association.

Essays in equilibrium asset pricing

This thesis consists of four essays in equilibrium asset pricing. The main topic is investors' heterogeneity: I investigates the equilibrium implications for the financial markets when investors have different attitudes toward risk. The first chapter studies why expected risk and remuneration on the aggregate market are negatively related, even if intuition and standard theory suggest a positive relation. I show that the negative trade-off can obtain in equilibrium if investors' beliefs about economic fundamentals are procyclically biased and the market Sharpe ratio is countercyclical. I verify that such conditions hold in the real markets and I find empirical support for the risk-return dynamics predicted by the model. The second chapter consists of two essays. The first essay studies how het¬erogeneity in risk preferences interacts with other sources of heterogeneity and how this affects asset prices in equilibrium. Using perceived macroeconomic un¬certainty as source of heterogeneity, the model helps to explain some patterns of financial returns, even if heterogeneity is small as suggested by survey data. The second essay determines conditions such that equilibrium prices have analytical solutions when investors have heterogeneous risk attitudes and macroeconomic fundamentals feature latent uncertainty. This approach provides additional in-sights to the previous literature where models require numerical solutions. The third chapter studies why equity claims (i.e. assets paying a single future dividend) feature premia and risk decreasing with the horizon, even if standard models imply the opposite shape. I show that labor relations helps to explain the puzzle. When workers have bargaining power to exploit partial income insurance within the firm, wages are smoother and dividends are riskier than in a standard economy. Distributional risk among workers and shareholders provides a rationale to the equity short-term risk, which leads to downward sloping term structures of premia and risk for equity claim. Résumé Cette thèse se compose de quatre essais dans l'évaluation des actifs d'équilibre. Le sujet principal est l'hétérogénéité des investisseurs: J'étudie les implications d'équilibre pour les marchés financiers où les investisseurs ont des attitudes différentes face au risque. Le première chapitre étudie pourquoi attendus risque et la rémunération sur le marché global sont liées négativement, même si l'intuition et la théorie standard suggèrent une relation positive. Je montre que le compromis négatif peut obtenir en équilibre si les croyances des investisseurs sur les fondamentaux économiques sont procyclique biaisées et le ratio de Sharpe du marché est anticyclique. Je vérifier que ces conditions sont réalisées dans les marchés réels et je trouve un appui empirique à la dynamique risque-rendement prédites par le modèle. Le deuxième chapitre se compose de deux essais. Le première essai étudie com¬ment hétérogénéité dans les préférences de risque inter agit avec d'autres sources d'hétérogénéité et comment cela affecte les prix des actifs en équilibre. Utili¬sation de l'incertitude macroéconomique perù comme source d'hétérogénéité, le modèle permet d'expliquer certaines tendances de rendements financiers, même si l'hétérogénéité est faible comme suggéré par les données d'enquête. Le deuxième essai détermine des conditions telles que les prix d'équilibre disposer de solutions analytiques lorsque les investisseurs ont des attitudes des risques hétérogènes et les fondamentaux macroéconomiques disposent d'incertitude latente. Cette approche fournit un éclairage supplémentaire à la littérature antérieure où les modèles nécessitent des solutions numériques. Le troisième chapitre étudie pourquoi les equity-claims (actifs que paient un seul dividende futur) ont les primes et le risque décroissante avec l'horizon, mme si les modèles standards impliquent la forme opposée. Je montre que les relations de travail contribue à expliquer l'énigme. Lorsque les travailleurs ont le pouvoir de négociation d'exploiter assurance revenu partiel dans l'entreprise, les salaires sont plus lisses et les dividendes sont plus risqués que dans une économie standard. Risque de répartition entre les travailleurs et les actionnaires fournit une justification à le risque à court terme, ce qui conduit à des term-structures en pente descendante des primes et des risques pour les equity-claims.

Modulation of fructose metabolism by dietary factors

High fructose consumption is associated with obesity and characteristics of metabolic syndrome. This includes insulin resistance, dyslipidemia, type II diabetes and hepatic steatosis, the hepatic component of metabolic syndrome. Short term high fructose consumption in healthy humans is considered as a study model to increase intrahepatocellular lipids (IHCL). Protein supplementation added to a short term high fructose diet exerts a protective role on hepatic fat accumulation. Fructose disposal after an acute fructose load is well established. However, fructose disposal is usually studied when a high intake of fructose is ingested. Interaction of fructose with other macronutrients on fructose disposal is not clearly established. We wanted to assess how fructose disposal is modulated with nutritional factors. For the first study, we addressed the question of how would essential amino acid (EAA) supplemented to a high fructose diet have an impact on hepatic fat accumulation? We tried to distinguish which metabolic pathways were responsible for the increase in IHCL induced by high fructose intake and how those pathways would be modulated by EAA. After 6 days of hypercaloric high fructose diet, we observed, as expected an increase in IHCL modulated by an increase in VLDL-triglycerides and an increase in VLDL-13C-palmitate production. When adding a supplementation in EAA, we observed a decrease in IHCL but we could not define which mechanism was responsible for this process. With the second study, we were interested to observe fructose disposal after a test meal that contained lipid, protein and a physiologic dose of fructose co-ingested or not with glucose. When ingested with other macronutrients, hepatic fructose disposal is similar as when ingested as pure fructose. It induced oxidation, gluconeogenesis followed by glycogen synthesis, conversion into lactate and to a minor extent by de novo lipogenesis. When co- ingested with glucose decreased fructose oxidation as well as gluconeogenesis and an increased glycogen synthesis without affecting de novo lipogenesis or lactate. We were also able to observe induction of intestinal de novo lipogenesis with both fructose and fructose co- ingested with glucose. In summary, essential amino acids supplementation blunted increase in hepatic fat content induced by a short term chronic fructose overfeeding. However, EAA failed to improve other cardiovascular risk factors. Under isocaloric condition and in the frame of an acute test meal, physiologic dose of fructose associated with other macronutrients led to the same fructose disposal as when fructose is ingested alone. When co-ingested with glucose, we observed a decrease in fructose oxidation and gluconeogenesis as well as an increased in glycogen storage without affecting other metabolic pathways. - Une consommation élevée en fructose est associée à l'obésité et aux caractéristiques du syndrome métabolique. Ces dernières incluent une résistance à l'insuline, une dyslipidémie, un diabète de type II et la stéatose hépatique, composant hépatique du syndrome métabolique. À court terme une forte consommation en fructose chez l'homme sain est considérée comme un modèle d'étude pour augmenter la teneur en graisse hépatique. Une supplémentation en protéines ajoutée à une alimentation riche en fructose de courte durée a un effet protecteur sur l'accumulation des graisses au niveau du foie. Le métabolisme du fructose après une charge de fructose aiguë est bien établi. Toutefois, ce dernier est généralement étudié quand une consommation élevée de fructose est donnée. L'interaction du fructose avec d'autres macronutriments sur le métabolisme du fructose n'est pas connue. Nous voulions évaluer la modulation du métabolisme du fructose par des facteurs nutritionnels. Pour la première étude, nous avons abordé la question de savoir quel impact aurait une supplémentation en acides aminés essentiels (AEE) associé à une alimentation riche en fructose sur l'accumulation des graisses hépatiques. Nous avons essayé de distinguer les voies métaboliques responsables de l'augmentation des graisses hépatiques induite par l'alimentation riche en fructose et comment ces voies étaient modulées par les AEE. Après 6 jours d'une alimentation hypercalorique riche en fructose, nous avons observé, comme attendu, une augmentation des graisses hépatiques modulée par une augmentation des triglycérides-VLDL et une augmentation de la production de VLDL-13C-palmitate. Lors de la supplémentation en AEE, nous avons observé une diminution des graisses hépatiques mais les mécanismes responsables de ce processus n'ont pas pu être mis en évidence. Avec la seconde étude, nous nous sommes intéressés à observer le métabolisme du fructose après un repas test contenant des lipides, des protéines et une dose physiologique de fructose co-ingéré ou non avec du glucose. Lorsque le fructose était ingéré avec les autres macronutriments, le devenir hépatique du fructose était similaire à celui induit par du fructose pur. Il a induit une oxydation, suivie d'une néoglucogenèses, une synthèse de glycogène, une conversion en lactate et dans une moindre mesure une lipogenèse de novo. Lors de la co-ngestion avec du glucose, nous avons observé une diminution de l'oxydation du fructose et de la néoglucogenèse et une augmentation de la synthèse du glycogène, sans effet sur la lipogenèse de novo ni sur le lactate. Nous avons également pu mettre en évidence que le fructose et le fructose ingéré de façon conjointe avec du glucose ont induit une lipogenèse de novo au niveau de l'intestin. En résumé, la supplémentation en acides aminés essentiels a contrecarré l'augmentation de la teneur en graisse hépatique induite par une suralimentation en fructose sur le court terme. Cependant, la supplémentation en AEE a échoué à améliorer d'autres facteurs de risque cardiovasculaires. Dans la condition isocalorique et dans le cadre d'un repas test aiguë, la dose physiologique de fructose associée à d'autres macronutriments a conduit aux mêmes aboutissants du métabolisme du fructose que lorsque le fructose est ingéré seul. Lors de la co-ngestion avec le glucose, une diminution de l'oxydation du fructose est de la néoglucogenèse est observée en parallèle à une augmentation de la synthèse de glycogène sans affecter les autres voies métaboliques.