Therapeutic Drug Monitoring of the new targeted anticancer agents imatinib, nilotinib, dasatinib, sunitinib, sorafenib and lapatinib by LC tandem mass spectrometry.

The treatment of some cancer patients has shifted from traditional, non-specific cytotoxic chemotherapy to chronic treatment with molecular targeted therapies. Imatinib mesylate, a selective inhibitor of tyrosine kinases (TKIs) is the most prominent example of this new era and has opened the way to the development of several additional TKIs, including sunitinib, nilotinib, dasatinib, sorafenib and lapatinib, in the treatment of various hematological malignancies and solid tumors. All these agents are characterized by an important inter-individual pharmacokinetic variability, are at risk for drug interactions, and are not devoid of toxicity. Additionally, they are administered for prolonged periods, anticipating the careful monitoring of their plasma exposure via Therapeutic Drug Monitoring (TDM) to be an important component of patients' follow-up. We have developed a liquid chromatography-tandem mass spectrometry method (LC-MS/MS) requiring 100 microL of plasma for the simultaneous determination of the six major TKIs currently in use. Plasma is purified by protein precipitation and the supernatant is diluted in ammonium formate 20 mM (pH 4.0) 1:2. Reverse-phase chromatographic separation of TKIs is obtained using a gradient elution of 20 mM ammonium formate pH 2.2 and acetonitrile containing 1% formic acid, followed by rinsing and re-equilibration to the initial solvent composition up to 20 min. Analyte quantification, using matrix-matched calibration samples, is performed by electro-spray ionization-triple quadrupole mass spectrometry by selected reaction monitoring detection using the positive mode. The method was validated according to FDA recommendations, including assessment of extraction yield, matrix effects variability (<9.6%), overall process efficiency (87.1-104.2%), as well as TKIs short- and long-term stability in plasma. The method is precise (inter-day CV%: 1.3-9.4%), accurate (-9.2 to +9.9%) and sensitive (lower limits of quantification comprised between 1 and 10 ng/mL). This is the first broad-range LC-MS/MS assay covering the major currently in-use TKIs. It is an improvement over previous methods in terms of convenience (a single extraction procedure for six major TKIs, reducing significantly the analytical time), sensitivity, selectivity and throughput. It may contribute to filling the current knowledge gaps in the pharmacokinetics/pharmacodynamics relationships of the latest TKIs developed after imatinib and better define their therapeutic ranges in different patient populations in order to evaluate whether a systematic TDM-guided dose adjustment of these anticancer drugs could contribute to minimize the risk of major adverse reactions and to increase the probability of efficient, long lasting, therapeutic response.

Evolution of anaesthesia care and related events between 1996 and 2010 in a developed country

Background: Anaesthesia Databank Switzerland (ADS) is a voluntary data registry introduced in 1996. The goal was to promote quality in anaesthesiology. Methods: Analysis of routinely recorded adverse events. Internal and external benchmark comparisons between anaesthesia departments. Results: In 2010, the database included 2'158'735 anaesthetic procedures. Forty-four anaesthesia departments were participating to the data collection in 2010. Over time, the number of patients in older age groups increased, the largest group being patients aged 50 to 64 years. Over time, the percentage of patients with ASA physical status score 1 decreased while the number of ASA 2 or 3 patients increased. The most frequent co-morbidities were hypertension (21%), smoking (16%), allergy (15%), and obesity (12%). Between 1996 and 2010, 146'459 adverse events were recorded, of which 34% were cardiovascular, 7% respiratory, 39% specific to anaesthesia and 17% nonspecific. The overall proportion of adverse events decreased over time, whatever their severity. Conclusion: The ADS routine data collection contributes to monitoring the trends of anaesthesia care in Switzerland.

Facteurs endogènes et exogènes influençant l'écriture manuelle chez l'enfant

Introduction L'écriture manuelle fluide et automatisée constitue, avec la lecture, les fondements au développement des compétences scolaires. En effet, l'enfant peut développer le langage écrit avec l'acquisition de l'écriture, il a besoin d'une écriture manuelle automatisée lors d'évaluations scolaires écrites. De plus, la sollicitation de l'écriture manuelle augmente au cours de la scolarité, que ce soit au niveau de l'endurance, de la vitesse ou de la qualité. L'acquisition de l'écriture requiert des processus cognitifs, linguistiques et perceptivomoteurs, définis en tant que facteurs internes ou endogènes (Beeson et al., 2003) et résulte d'une démarche d'enseignement et d'un processus d'apprentissage constituant des facteurs externes ou exogènes. Les perturbations de l'acquisition de l'écriture sont nommées de différentes manières dans la littérature scientifique. Les chercheurs anglo-saxons convoquent la notion de faible écriture manuelle (poor handwriting), de troubles grapho-moteurs ou de difficultés d'écriture (Weintraub & Graham, 2000 ; Jongmans, Smits-Engelsman, & Schoemaker, 2003 ; Volman, van Schendel, &Jongmans, 2006) qui se caractérisent par une absence de régularité du tracé et/ ou de l'espace entre les mots, par des lettres ambiguës (Rosenblum, Weiss, & Parush, 2006). Les auteurs francophones, le plus souvent de formation médicale (Gubbay & de Klerk, 1995 ; Mazeau, 2005), utilisent plus fréquemment le diagnostic de dysgraphie qui renvoie à des difficultés d'assemblage de ronds et de traits pour former une lettre perturbant ainsi l'apprentissage de l'écriture (Mazeau, 2005). Selon Mazeau, la dysgraphie fait partie des troubles d'apprentissage. Les conséquences d'une faible écriture manuelle sont multiples. Si l'écriture n'est pas automatisée, l'enfant est placé dans une situation de double tâche nécessitant une attention focalisée à la fois sur l'acte d'écrire et sur le raisonnement nécessaire pour réaliser les exigences d'une tâche scolaire (Berningér et al., 1997). Si l'enfant se concentre sur la formation des lettres et le contrôle des mouvements, le raisonnement nécessaire à l'application de règles de grammaire et d'orthographe est perturbé tout comme la qualité des idées lors d'une composition. L'enfant présentant une écriture lente ne parviendra pas à finaliser son travail dans les situations de tests. Les difficultés d'écriture manuelle constituent un facteur de prédiction des troubles d'apprentissage (Harvey & Henderson, 1997 ; Simner, 1982) et elles sont fréquemment citées parmi les causes de la littératie. Car, comme le relèvent Berninger, Mizokawa et Bragg (1991), l'enfant présentant des difficultés d'écriture manuelle aura tendance à éviter toute activité d'écriture renforçant ainsi l'écart avec ses pairs dans ce domaine. Si ces comportements d'évitement se situent dans la période d'apprentissage de l'écriture, ils perturberont la mémorisation des lettres. En effet, la mémorisation des lettres est meilleure lorsque l'apprentissage se fait en situation d'écriture manuelle qu'en situation de lecture uniquement (Longcamp, Boucard, Guilhodes, & Velay, 2006). Par ailleurs, les épreuves dont la qualité de l'écriture est faible font l'objet d'évaluation moins favorable que celles dont l'écriture est plus facilement lisible. Les enseignants/es seraient alors moins persévérants/es dans leur lecture et plus sévères lors de la notation d'une rédaction. Ils, elles développeraient une faible perception des compétences en composition lorsqu'ils, elles sont confrontés/es à une épreuve dont la qualité est peu fluide et peu lisible (Alston & Taylor, 1987). L'identification des difficultés d'écriture peut se fairé de différentes manières (Kozatiek & Powell, 2002 ; Simons & Thijs, 2006 ). D'une part, l'appréciation de la qualité et de la vitesse d'écriture manuelle peut être subjective avec l'avis de l'enseignant et, d'autre part, objective avec l'utilisation de tests standardisés comportant des critères permettant de mesurer la vitesse et la qualité de l'écriture. Les conditions de passation des évaluations peuvent varier (copie, dictée ou composition) et influencer la vitesse et la qualité de l'écriture. La vitesse est moindre et la taille des lettres est inférieure en situation de composition qu'en situation de copie tandis que la régularité du tracé est plus stable en situation de copie que lors d'une composition. Si le dépistage et l'identification des difficultés d'écriture contribuent à la prévention de risques ultérieurs tels que de faibles compétence en littératie, la compréhension des causes de ces difficultés permettra le développement de moyens de remédiation de ces difficultés. Dans la littérature scientifique traitant de cette problématique, des facteurs endogènes ou exogènes peuvent être identifiés. Les facteurs endogènes regroupent autant la maturation développementale et le genre que les fonctions sensorimotrices telles que les dextérités manuelle et digitale, l'intégration visuomotrice, la visuoperception, l'attention visuelle et les fonctions cognitives. En outre, les troubles du développement tels qu'un trouble du langage, un déficit de l'attention ou un Trouble de l'acquisition de la coordination (TAC) (DSM-IV) (American Psychiatric Association, 2003) peuvent perturber l'acquisition de l'écriture. Les facteurs exogènes correspondent soit aux facteurs environnementaux tels que la position de l'enfant ou l'outil scripteur utilisé, soit aux modalités et à la durée de l'enseignement de l'écriture. En effet, la durée de l'enseignement de l'écriture et les modalités pédagogiques contribuent à marquer les différences interindividuelles pour la qualité et pour la vitesse de l'écriture. Actuellement, l'enseignement de l'écriture est, dans la plupart des programmes scolaires, intégré dans le cadre d'autres cours et ne fait pas l'objet d'un enseignement spécifique. Cette pratique entraîné un auto-apprentissage de la part de l'enfant et, par conséquent, un apprentissage implicite de l'écriture alors que les bénéfices d'un enseignement explicite ont été largement mis en évidence par Willingham et Goedert-Eschmann (1999). En effet, ces auteurs ont montré qu'un enseignement explicite favorise l'acquisition, la performance et le transfert d'apprentissage de manière plus importante que l'apprentissage implicite. Paradoxalement, alors que l'enseignement de l'écriture tend à être délaissé dans les programmes scolaires, les études mettant en évidence l'efficacité de l'enseignement de l'écriture (Berninger et al., 1997 ; Jongmans, Linthorst-Bakker, Westenberg & SmitsEngelsman et al., 2003 ; Schoemaker, Niemeijer, Reynders, & Smits-Engelsman , 2003) sont nombreuses. Leurs résultats montrent que l'enseignement d'une seule catégorie d'écriture (liée ou scripte) est plus efficace que l'enseignement de deux catégories d'écriture scripte en début d'apprentissage et écriture liée dans un second temps. Un enseignement régulier et intensif consacré à l'écriture au début de la scolarité va permettre une acquisition plus rapide de l'écriture et de la lecture (Graham & Weintraub, 1996 ; Denton, Cope & Moser, 2006). Selon Berninger, Abbot, Abbot, Graham et Richards (2002), la lecture et l'écriture devraient faire l'objet d'un enseignement coordonné et harmonisé. L'enseignement de l'écriture favorisant les liens avec les contextes d'utilisation de l'écriture montre une efficacité plus grande que lorsqu'il est déconnecté de son contexte (Denton, Cope, & Moser, 2006). L'enjeu d'une automatisation de l'écriture de qualité est important et relève d'une priorité afin de permettre aux enfants de développer de manière optimale leurs compétences académiques. Lorsque des troubles d'écriture sont constatés, l'identification des causes liées à ces difficultés tout comme une prise en charge spécifique faciliteront l'acquisition de cette compétence fondamentale (Berninger et al., 1997). Dans ces perspectives, cette thèse vise à identifier les facteurs endogènes et les facteurs exogènes intervenant dans l'écriture manuelle, que ce soit au niveau de la qualité ou de la vitesse de l'écriture. Au niveau théorique, elle développe l'étai des connaissances dans le domaine de l'écriture en neuropsychologie, en neurosciences et en sciences du mouvement humain. Elle présente, dans une perspective développementale, les modèles de l'apprentissage de l'écriture ainsi que les étapes d'acquisition de l'écriture tout en considérant les différences liées au genre. Ensuite, la description des difficultés d'écriture manuelle précède les moyens d'évaluation de l'écriture. Un chapitre est consacré aux fonctions perceptivomotrices et cognitives influençant l'écriture. Puis, comme les difficultés d'acquisition de l'écriture manuelle font partie du TAC, ce trouble est développé dans le chapitre 5. Enfin, les facteurs exogènes sont présentés dans le chapitre 6, ils comprennent les conditions environnementales (position de l'enfant, types de papiers, types d'outils scripteurs) ainsi que les dimensions d'un programme d'enseignement de l'écriture manuelle. Les effets des programmes de remédiation ou d'enseignement intensif de l'écriture sont traités en dernière partie du chapitre 6. Cette thèse est composée d'une partie de recherche fondamentale et d'une partie de recherche appliquée. La recherche fondamentale, qui comprend deux étapes d'investigation (Etudes 1 et 2), a pour objectifs d'identifier les facteurs endogènes prédictifs d'une écriture manuelle non performante (dextérités digitale et manuelle, intégration visuomotrice ou visuoperception) et d'investiguer les relations entre la lecture, l'attention visuelle, la mémoire audtive et l'écriture manuelle. De plus, elle déterminera la prévalence du TAC parmi les enfants présentant une faible écriture manuelle. La recherche appliquée comporte deux expérimentations. La première expérience a pour but de mesurer les effets d'un programme d'enseignement de l'écriture introduit en fin de deuxième année primaire visant à permettre aux enfants les plus faibles dans le domaine de l'écriture d'améliorer leurs performances. La seconde expérience analyse les effets d'un programme d'enseignement intensif de l'écriture manuelle qui s'est déroulé au début de la première année de scolarité obligatoire. L'acquisition de l'écriture est complexe tant au niveau du contróle moteur que du codage phonème -graphème ou de l'attention. L'écriture manuelle, en tant que compétence de base dans le développement des acquisitions scolaires, demeure tout au long de la scolarité et de la vie professionnelle, une compétence incontournable malgré le développement des nouvelles technologies. Remplir un formulaire, prendre des notes dans une séance ou à un cours, signer des documents, consigner des notes dans des dossiers, utiliser des écrans tactiles constituent des activités nécessitant une écriture manuelle fonctionnelle.

Isolated office hypertension: a prehypertensive state?

OBJECTIVE AND METHOD: Isolated office hypertension, defined as hypertensive blood pressure values in a medical setting but normal self-measured or ambulatory-recorded blood pressures, is frequently encountered in clinical practice. Yet, whether this condition represents a transient state in the development of a sustained ambulatory hypertension is still unknown as no long-term analysis of the evolution of ambulatory blood pressure has been carried out in patients with isolated office hypertension. To evaluate whether such patients should be considered as truly normotensive or hypertensive, we have studied the long-term changes in office and ambulatory blood pressures in 81 patients in whom isolated office hypertension was observed between 1982 and 1988. RESULTS: After a 5-6 year follow-up, 60 of the 81 patients had a mean 12 h daytime ambulatory blood pressure greater than 140/90 mmHg, suggesting an evolution towards ambulatory hypertension. The development of hypertension could not be predicted on the basis of the follow-up office blood pressures as these tended to decrease during the follow-up period. CONCLUSIONS: The results of this study suggest that patients with isolated office hypertension should not be considered as truly normotensive individuals. Hence, these patients require a careful medical follow-up. Office blood pressure readings alone, however, do not appear to provide a good indicator of the long-term outcome of isolated office hypertension.