Etude de la toxicité hépatique de la cocaïne associée à de l'alcool: Effets de l'éthanol sur le métabolisme de la cocaïne dan les hépatocytes de rat en suspension et dans un modèle enzymatique humain

Le but essentiel de notre travail a été d?étudier la capacité du foie, premier organe de métabolisation des xénobiotiques, à dégrader la cocaïne en présence d?éthanol, à l?aide de deux modèles expérimentaux, à savoir un modèle cellulaire (les hépatocytes de rat en suspension) et un modèle acellulaire (modèle reconstitué in vitro à partir d?enzymes purifiées de foie humain). La première partie a pour objectifs de rechercher les voies de métabolisation de la cocaïne qui sont inhibées et / ou stimulées en présence d?éthanol, sur hépatocytes isolés de rat. Dans ce but, une méthode originale permettant de séparer et de quantifier simultanément la cocaïne, le cocaéthylène et huit de leurs métabolites respectifs a été développée par Chromatographie Phase Gazeuse couplée à la Spectrométrie de Masse (CPG / SM). Nos résultats préliminaires indiquent que l?éthanol aux trois concentrations testées (20, 40 et 80 mM) n?a aucun effet sur la cinétique de métabolisation de la cocaïne. Notre étude confirme que l?addition d?éthanol à des cellules hépatiques de rat en suspension supplémentées en cocaïne résulte en la formation précoce de benzoylecgonine et de cocaéthylène. L?apparition retardée d?ecgonine méthyl ester démontre l?activation d?une deuxième voie de détoxification. La production tardive d?ecgonine indique une dégradation de la benzoylecgonine et de l?ecgonine méthyl ester. De plus, la voie d?oxydation intervenant dans l?induction du stress oxydant en produisant de la norcocaïne est tardivement stimulée. Enfin, notre étude montre une métabolisation complète de la concentration initiale en éthanol par les hépatocytes de rat en suspension. La deuxième partie a pour but de déterminer s?il existe d?autres enzymes que les carboxylesterases formes 1 et 2 humaines ayant une capacité à métaboliser la cocaïne seule ou associée à de l?éthanol. Pour ce faire, une méthode de micropurification par chromatographie liquide (Smart System®) a été mise au point. Dans le cadre de nos dosages in situ de la cocaïne, du cocaéthylène, de la benzoylecgonine, de l?acide benzoïque et de la lidocaïne, une technique par Chromatographie Liquide Haute Performance couplée à une Détection par Barrette de Diode (CLHP / DBD) et une méthode de dosage de l?éthanol par Chromatographie Phase Gazeuse couplée à une Détection par Ionisation de Flamme équipée d?un injecteur à espace de tête (espace de tête CPG / DIF) ont été développées. La procédure de purification nous a permis de suspecter la présence d?autres enzymes que les carboxylesterases formes 1 et 2 de foie humain impliquées dans le métabolisme de la cocaïne et déjà isolées. A partir d?un modèle enzymatique reconstitué in vitro, nos résultats préliminaires indiquent que d?autres esterases que les formes 1 et 2 de foie humain sont impliquées dans l?élimination de la cocaïne, produisant benzoylecgonine et ecgonine méthyl ester. De plus, nous avons montré que les sensibilités de ces enzymes à l?éthanol sont variables.<br/><br/>The main purpose of our work was to study the ability of the liver, as the first organ to metabolise xenobiotic substances, to degrade cocaine in the presence of ethanol. In order to do this, we used two experimental models, namely a cellular model (rat liver cells in suspension) and an a-cellular model (model reconstructed in vitro from purified human liver enzymes). The purpose of the first part of our study was to look for cocaine metabolising processes which were inhibited and / or stimulated by the presence of ethanol, in isolated rat liver cells. With this aim in mind, an original method for simultaneously separating and quantifying cocaine, cocaethylene and eight of their respective metabolites was developed by Vapour Phase Chromatography coupled with Mass Spectrometry (VPC / MS). Our preliminary results point out that ethanol at three tested concentrations (20, 40 et 80 mM) have no effect on the kinetic of metabolisation of cocaine. Our study confirms that the addition of alcohol to rat liver cells in suspension, supplemented with cocaine, results in the premature formation of ecgonine benzoyl ester and cocaethylene. The delayed appearance of ecgonine methyl ester shows that a second detoxification process is activated. The delayed production of ecgonine indicates a degradation of the ecgonine benzoyl ester and the ecgonine methyl ester. Moreover, the oxidising process which occurs during the induction of the oxidising stress, producing norcocaine, is stimulated at a late stage. Finally, our study shows the complete metabolisation of the initial alcohol concentration by the rat liver cells in suspension. The second part consisted in determining if enzymes other than human carboxylesterases 1 and 2, able to metabolise cocaine on its own or with alcohol, existed. To do this, a micropurification method us ing liquid phase chromatography (Smart System®) was developed. A technique based on High Performance Liquid Chromatography coupled with a Diode Array Detection (HPLC / DAD) in the in situ proportioning of cocaine, cocaethylene, ecgonine benzoyl ester, benzoic acid and lidocaine, and a method for proportioning alcohol by quantifying the head space using Vapour Phase Chromatography coupled with a Flame Ionisation Detection (head space VPC / FID) were used. The purification procedure pointed to the presence of enzymes other than the human liver carboxylesterases, forms 1 and 2, involved in the metabolism of cocaine and already isolated. The preliminary results drawn from an enzymatic model reconstructed in vitro indicate that human liver carboxylesterases, other than forms 1 and 2, are involved in the elimination of cocaine, producing ecgonine benzoyl ester and ecgonine methyl ester. Moreover, we have shown that the sensitivity of these enzymes to alcohol is variable.

Clinical review: practical recommendations on the management of perioperative heart failure in cardiac surgery.

Acute cardiovascular dysfunction occurs perioperatively in more than 20% of cardiosurgical patients, yet current acute heart failure (HF) classification is not applicable to this period. Indicators of major perioperative risk include unstable coronary syndromes, decompensated HF, significant arrhythmias and valvular disease. Clinical risk factors include history of heart disease, compensated HF, cerebrovascular disease, presence of diabetes mellitus, renal insufficiency and high-risk surgery. EuroSCORE reliably predicts perioperative cardiovascular alteration in patients aged less than 80 years. Preoperative B-type natriuretic peptide level is an additional risk stratification factor. Aggressively preserving heart function during cardiosurgery is a major goal. Volatile anaesthetics and levosimendan seem to be promising cardioprotective agents, but large trials are still needed to assess the best cardioprotective agent(s) and optimal protocol(s). The aim of monitoring is early detection and assessment of mechanisms of perioperative cardiovascular dysfunction. Ideally, volume status should be assessed by 'dynamic' measurement of haemodynamic parameters. Assess heart function first by echocardiography, then using a pulmonary artery catheter (especially in right heart dysfunction). If volaemia and heart function are in the normal range, cardiovascular dysfunction is very likely related to vascular dysfunction. In treating myocardial dysfunction, consider the following options, either alone or in combination: low-to-moderate doses of dobutamine and epinephrine, milrinone or levosimendan. In vasoplegia-induced hypotension, use norepinephrine to maintain adequate perfusion pressure. Exclude hypovolaemia in patients under vasopressors, through repeated volume assessments. Optimal perioperative use of inotropes/vasopressors in cardiosurgery remains controversial, and further large multinational studies are needed. Cardiosurgical perioperative classification of cardiac impairment should be based on time of occurrence (precardiotomy, failure to wean, postcardiotomy) and haemodynamic severity of the patient's condition (crash and burn, deteriorating fast, stable but inotrope dependent). In heart dysfunction with suspected coronary hypoperfusion, an intra-aortic balloon pump is highly recommended. A ventricular assist device should be considered before end organ dysfunction becomes evident. Extra-corporeal membrane oxygenation is an elegant solution as a bridge to recovery and/or decision making. This paper offers practical recommendations for management of perioperative HF in cardiosurgery based on European experts' opinion. It also emphasizes the need for large surveys and studies to assess the optimal way to manage perioperative HF in cardiac surgery.

Diffusion spectrum imaging shows the structural basis of functional cerebellar circuits in the human cerebellum in vivo.

BACKGROUND: The cerebellum is a complex structure that can be affected by several congenital and acquired diseases leading to alteration of its function and neuronal circuits. Identifying the structural bases of cerebellar neuronal networks in humans in vivo may provide biomarkers for diagnosis and management of cerebellar diseases. OBJECTIVES: To define the anatomy of intrinsic and extrinsic cerebellar circuits using high-angular resolution diffusion spectrum imaging (DSI). METHODS: We acquired high-resolution structural MRI and DSI of the cerebellum in four healthy female subjects at 3T. DSI tractography based on a streamline algorithm was performed to identify the circuits connecting the cerebellar cortex with the deep cerebellar nuclei, selected brainstem nuclei, and the thalamus. RESULTS: Using in-vivo DSI in humans we were able to demonstrate the structure of the following cerebellar neuronal circuits: (1) connections of the inferior olivary nucleus with the cerebellar cortex, and with the deep cerebellar nuclei (2) connections between the cerebellar cortex and the deep cerebellar nuclei, (3) connections of the deep cerebellar nuclei conveyed in the superior (SCP), middle (MCP) and inferior (ICP) cerebellar peduncles, (4) complex intersections of fibers in the SCP, MCP and ICP, and (5) connections between the deep cerebellar nuclei and the red nucleus and the thalamus. CONCLUSION: For the first time, we show that DSI tractography in humans in vivo is capable of revealing the structural bases of complex cerebellar networks. DSI thus appears to be a promising imaging method for characterizing anatomical disruptions that occur in cerebellar diseases, and for monitoring response to therapeutic interventions.

Guerre de Troie, guerres des cultures et guerres du Golfe : les usages de "l'Illiade" dans la culture écrite américaine contemporaine

Depuis 1990 et la fin de la Guerre Froide, les Etats-Unis d'Amérique sont devenus la première puissance mondiale, animée par l'idéal de défendre les valeurs occidentale et de répandre la démocratie dans le monde. Or, entre des racines identitaires gréco-romaines empruntées à l'Europe, et les guerres menées au Moyen-Orient contre différents ennemis, la « mission » de l'Amérique suscite critiques et interrogations, et le conflit est autant culturel que militaire. L'Iliade d'Homère au contenu guerrier, érigée par la tradition littéraire en oeuvre fondatrice de l'Occident, offre aux penseurs américains de tous horizons un outil de réflexion propre à éclairer ce présent si inconfortable. A travers l'étude d'un corpus tripartite inédit, ce travail se propose de questionner le rôle d'une oeuvre symbolique de l'Antiquité grecque dans le monde d'aujourd'hui, et débouche sur une réflexion plus large touchant au sens contemporain des études classiques et à la transmission du savoir au sein de la culture populaire. Dans un premier temps, elle examine des ouvrages ou articles à vocation scientifique, mais publiés pour la plupart hors du cadre académique, qui théorisent et expriment les enjeux des guerres des cultures américaines (« culture wars ») divisant conservateurs et libéraux sur la mission véritable d'une éducation libérale. Ces ouvrages se servent également de l'Iliade comme d'un miroir où se reflète les conflits modernes, afin d'atténuer le trouble contemporain en juxtaposant passé et présent. Dans un deuxième temps sont abordés les médias journalistiques et informatiques, à l'aide des résultats obtenus lors de recherches poussées, effectuées dans les archives informatiques des journaux publiés dans les capitales et villes majeures des cinquante Etats américains. De fascinantes comparaisons entre la guerre de Troie et la guerre en Irak y sont notamment construites. Le discours sur l'actualité se développe par le recours à l'Antiquité, et en tire de nombreuses « leçons » destinées au gouvernement américain et à tous les meneurs de guerres. Et dans un troisième temps, deux romans de science-fiction, Ilium (2003) et sa suite Olympos (2005), de Dan Simmons, fournissent un fascinant complément littéraire au reste du corpus. Imprégnés par les culture wars, ils transposent l'Iliade dans un lointain futur et expriment sous une forme nouvelle toutes les interrogations brûlantes qui, aujourd'hui particulièrement, animent une Amérique troublée tant par ses guerres que par la remise en question de son identité occidentale. Par cette réunion de trois domaines dissemblables, ce travail pose aussi de nombreuses questions épistémologiques sur la circulation de l'information, la transformation des savoirs, le flou des frontières entre les genres, la révolution que représente Internet, et la fragmentation progressive de la bulle académique. Il propose également de nombreuses perspectives d'ouverture permettant de poursuivre cette recherche. Car la réception contemporaine de l'Iliade - et de l'Antiquité en général - est un domaine riche et dynamique, qui présente l'avantage - ou l'inconvénient, c'est selon - d'être toujours d'actualité. L'inconfort du présent ne devrait pas empêcher son étude, car les résultats sont extrêmement révélateurs de la véritable relation qu'entretiennent les hommes d'aujourd'hui - et non plus seulement les savants - avec leur passé.

SOST expression is restricted to the great arteries during embryonic and neonatal cardiovascular development.

Spatial-temporal regulation of bone morphogenetic protein (BMP) and Wnt activity is essential for normal cardiovascular development, and altered activity of these growth factors causes maldevelopment of the cardiac outflow tract and great arteries. In the present study, we show that SOST, a Dan family member reported to antagonize BMP and Wnt activity, is expressed within the medial vessel wall of the great arteries containing smooth muscle cells. The ascending aorta, aortic arch, brachiocephalic artery, common carotids, and pulmonary trunk were all associated with SOST expressing smooth muscle cells, while the heart itself, including the valves, and more distal arteries, that is, pulmonary arteries, subclavian arteries, and descending aorta, were negative. SOST was expressed from embryonic day 15.5 up to the neonatal period. SOST expression, however, did not correspond with inhibition of Smad-dependent BMP activity or beta-catenin-dependent Wnt activity in the great arteries. Activity of both signaling pathways was already down-regulated before induction of SOST expression.

Evaluation des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail (OProma) chez les femmes enceintes et chez les gynécologues

Pour permettre à une femme enceinte de continuer à travailler en toute sécurité, l'OProma (ordonnance du Département fédéral de l'économie sur les activités dan- gereuses ou pénibles en cas de grossesse et de maternité) est entrée en vigueur en 2001. Cette loi concerne les employeurs, les médecins traitants, les gynécologues et les travailleuses enceintes et précise comment certains travaux, substances, ou micro- organismes peuvent faire courir un risque potentiel à la mère et à son enfant et comment ces risques doivent être évalués et traités. Le but de l'étude est d'évaluer, par le biais de questionnaires, l'état des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail en général et plus spécifi- quement de l'OProma, chez 76 femmes enceintes suivies à la consultation d'obstétrique du CHUV (questionnaires administrés en face à face) et chez 87 gynécologues du CHUV et installés en Suisse romande (questionnaire on line). Les objectifs sont : déterminer la prévalence de la connaissance de ces dispositions légales, évaluer les facteurs person- nels pouvant influencer la connaissance de ces dernières, les raisons possibles du manque d'information et les mesures pouvant être prises pour améliorer cet état de fait. Concernant les femmes enceintes, 68% savent qu'il existe des mesures légales et 32% connaissent l'OProma, surtout par le biais de l'employeur et de l'entourage. L'unique facteur personnel significatif influençant la connaissance des mesures légales est le niveau de formation. Concernant les gynécologues, 95% savent qu'il existe des mesures légales et 47% connaissent l'existence de l'ordonnance, surtout dans le cadre de la formation continue. Les facteurs personnels significatifs sont l'âge et leurs années d'expérience pro- fessionnelle. Les deux populations trouvent que le manque d'information provient d'une méconnaissance de ces dispositions légales chez les employeurs. Les gynécologues re- connaissent aussi leurs lacunes et se sentent mal informés. Pour améliorer le manque d'information, les femmes demandent à en être informées par leur gynécologue. Les gy- nécologues désirent plus d'information et de formation sur la thématique. Il en ressort que les deux populations ont une bonne connaissance de l'existence de me- sures légales en général mais l'OProma spécifiquement est peu connue. Les gynécologues la connaissent mieux que les femmes enceintes, ce qui est loin d'être suffisant. Chez les femmes enceintes, le niveau de formation a été choisi dans cette étude comme indica- teur pour la classe sociale. L'appartenance à une classe sociale plus élevée induit une meilleure connaissance des mesures légales et de l'OProma. Chez les gynécologues, les médecins plus âgés et donc plus expérimentés connaissent mieux les mesures légales et l'OProma. Probablement, un médecin avec plus de pratique, la globalité de la patiente avec sa problématique sociale sera mieux prise en considération, en comparaison à un jeune médecin plus focalisé sur les problèmes somatiques. Il y a encore des efforts à faire concernant la formation des gynécologues et des em- ployeurs à propos de ce sujet. En effet, ces derniers se doivent d'assurer à la travailleuse enceinte une grossesse sans danger.

Evaluation des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail (OProma) chez les femmes enceintes et chez les gynécologues

Pour permettre à une femme enceinte de continuer à travailler en toute sécurité, l'OProma (ordonnance du Département fédéral de l'économie sur les activités dan- gereuses ou pénibles en cas de grossesse et de maternité) est entrée en vigueur en 2001. Cette loi concerne les employeurs, les médecins traitants, les gynécologues et les travailleuses enceintes et précise comment certains travaux, substances, ou micro- organismes peuvent faire courir un risque potentiel à la mère et à son enfant et comment ces risques doivent être évalués et traités. Le but de l'étude est d'évaluer, par le biais de questionnaires, l'état des connaissances des mesures légales de protection de la maternité au travail en général et plus spécifi- quement de l'OProma, chez 76 femmes enceintes suivies à la consultation d'obstétrique du CHUV (questionnaires administrés en face à face) et chez 87 gynécologues du CHUV et installés en Suisse romande (questionnaire on line). Les objectifs sont : déterminer la prévalence de la connaissance de ces dispositions légales, évaluer les facteurs person- nels pouvant influencer la connaissance de ces dernières, les raisons possibles du manque d'information et les mesures pouvant être prises pour améliorer cet état de fait. Concernant les femmes enceintes, 68% savent qu'il existe des mesures légales et 32% connaissent l'OProma, surtout par le biais de l'employeur et de l'entourage. L'unique facteur personnel significatif influençant la connaissance des mesures légales est le niveau de formation. Concernant les gynécologues, 95% savent qu'il existe des mesures légales et 47% connaissent l'existence de l'ordonnance, surtout dans le cadre de la formation continue. Les facteurs personnels significatifs sont l'âge et leurs années d'expérience pro- fessionnelle. Les deux populations trouvent que le manque d'information provient d'une méconnaissance de ces dispositions légales chez les employeurs. Les gynécologues re- connaissent aussi leurs lacunes et se sentent mal informés. Pour améliorer le manque d'information, les femmes demandent à en être informées par leur gynécologue. Les gy- nécologues désirent plus d'information et de formation sur la thématique. Il en ressort que les deux populations ont une bonne connaissance de l'existence de me- sures légales en général mais l'OProma spécifiquement est peu connue. Les gynécologues la connaissent mieux que les femmes enceintes, ce qui est loin d'être suffisant. Chez les femmes enceintes, le niveau de formation a été choisi dans cette étude comme indica- teur pour la classe sociale. L'appartenance à une classe sociale plus élevée induit une meilleure connaissance des mesures légales et de l'OProma. Chez les gynécologues, les médecins plus âgés et donc plus expérimentés connaissent mieux les mesures légales et l'OProma. Probablement, un médecin avec plus de pratique, la globalité de la patiente avec sa problématique sociale sera mieux prise en considération, en comparaison à un jeune médecin plus focalisé sur les problèmes somatiques. Il y a encore des efforts à faire concernant la formation des gynécologues et des em- ployeurs à propos de ce sujet. En effet, ces derniers se doivent d'assurer à la travailleuse enceinte une grossesse sans danger.

Double seronegative myasthenia gravis with antiphospholipid syndrome: a case report.

INTRODUCTION: Myasthenia gravis is an autoimmune disease characterized by fluctuating muscle weakness. It is often associated with other autoimmune disorders, such as thyroid disease, rheumatoid arthritis, systemic lupus erythematosus, and antiphospholipid syndrome. Many aspects of autoimmune diseases are not completely understood, particularly when they occur in association, which suggests a common pathogenetic mechanism. CASE PRESENTATION: We report a case of a 42-year-old Caucasian woman with antiphospholipid syndrome, in whom myasthenia gravis developed years later. She tested negative for both antibodies against the acetylcholine receptor and against muscle-specific receptor tyrosine-kinase, but had typical decremental responses at the repetitive nerve stimulation testing, so that a generalized myasthenia gravis was diagnosed. Her thromboplastin time and activated partial thromboplastin time were high, anticardiolipin and anti-β2 glycoprotein-I antibodies were slightly elevated, as a manifestation of the antiphospholipid syndrome. She had a good clinical response when treated with a combination of pyridostigmine, prednisone and azathioprine. CONCLUSIONS: Many patients with myasthenia gravis test positive for a large variety of auto-antibodies, testifying of an immune dysregulation, and some display mild T-cell lymphopenia associated with hypergammaglobulinemia and B-cell hyper-reactivity. Both of these mechanisms could explain the occurrence of another autoimmune condition, such as antiphospholipid syndrome, but further studies are necessary to shed light on this matter.Clinicians should be aware that patients with an autoimmune diagnosis such as antiphospholipid syndrome who develop signs and neurological symptoms suggestive of myasthenia gravis are at risk and should prompt an emergent evaluation by a specialist.

Equipes mobiles de psychiatrie de l'âge avancé : création de deux équipes mobiles dans les régions nord et ouest vaudoises

Le vieillissement de la population et ses conséquences psychologiques occupent une place grandissante dans les systèmes de santé. Les efforts de maintien à domicile des personnes âgées, même à des âges très avancés, s'accompagnent d'une présence plus importante des problèmes physiques et psychiatriques nécessitant des soins et un accompagnement continu par une pluralité de professionnels. A Lausanne, l'Equipe mobile (EM) de psychiatrie de l'âge avancé a été créée en 2004. Son maintien et son développement ont permis d'offrir un outil de prise en charge psychiatrique hautement spécialisé, avec une logique de proximité, à la communauté des personnes âgées et de ses soignants. L'extension du programme EM de psychiatrie de l'âge avancé dans les régions Nord et Ouest du canton de Vaud à Yverdon et Prangins respectivement, est née d'une volonté commune d'harmonisation au niveau cantonal des pratiques psychiatriques en psychiatrie de l'âge avancé. Cet article retrace la mise en place de ces deux équipes mobiles en psychiatrie de l'âge avancé, ses objectifs et sa spécificité conceptuelle. A l'aide d'un système de collecte des données, déjà utilisé par l'EM lausannoise, cet article donne les premiers résultats chiffrés en termes de problématiques rencontrées par les usagers, les types d'intervention, les diagnostics plus fréquemment relevés et les indices de satisfaction des partenaires. Cette expérience pionnière à Yverdon et Prangins pour le développement des soins psychiatriques de proximité aux personnes âgées se veut une première étape pratique dans le recensement des besoins des personnes âgées de ces régions. Elle veut aussi favoriser la mise en place d'autres projets comme les centres de la mémoire ou encore les programmes de soutien aux aidants naturels.

Sublimation of new matrix candidates for high spatial resolution imaging mass spectrometry of lipids: enhanced information in both positive and negative polarities after 1,5-diaminonapthalene deposition.

Matrix sublimation has demonstrated to be a powerful approach for high-resolution matrix-assisted laser desorption ionization (MALDI) imaging of lipids, providing very homogeneous solvent-free deposition. This work presents a comprehensive study aiming to evaluate current and novel matrix candidates for high spatial resolution MALDI imaging mass spectrometry of lipids from tissue section after deposition by sublimation. For this purpose, 12 matrices including 2,5-dihydroxybenzoic acid (DHB), sinapinic acid (SA), α-cyano-4-hydroxycinnamic acid (CHCA), 2,6-dihydroxyacetphenone (DHA), 2',4',6'-trihydroxyacetophenone (THAP), 3-hydroxypicolinic acid (3-HPA), 1,8-bis(dimethylamino)naphthalene (DMAN), 1,8,9-anthracentriol (DIT), 1,5-diaminonapthalene (DAN), p-nitroaniline (NIT), 9-aminoacridine (9-AA), and 2-mercaptobenzothiazole (MBT) were investigated for lipid detection efficiency in both positive and negative ionization modes, matrix interferences, and stability under vacuum. For the most relevant matrices, ion maps of the different lipid species were obtained from tissue sections at high spatial resolution and the detected peaks were characterized by matrix-assisted laser desorption ionization time-of-flight/time-of-flight (MALDI-TOF/TOF) mass spectrometry. First proposed for imaging mass spectrometry (IMS) after sublimation, DAN has demonstrated to be of high efficiency providing rich lipid signatures in both positive and negative polarities with high vacuum stability and sub-20 μm resolution capacity. Ion images from adult mouse brain were generated with a 10 μm scanning resolution. Furthermore, ion images from adult mouse brain and whole-body fish tissue sections were also acquired in both polarity modes from the same tissue section at 100 μm spatial resolution. Sublimation of DAN represents an interesting approach to improve information with respect to currently employed matrices providing a deeper analysis of the lipidome by IMS.

Lignes ferroviaires régionales : ouvrir, fermer ou moderniser? : obstacles juridiques, techniques, géopolitiques ou absence de volonté politique? : études de quatre lignes ferroviaires franco-belges et franco-suisses

L'objectif de la présente étude est de cerner les facteurs de succès et d'échec des réouvertures et modernisations de lignes ferroviaires transfrontalières dans les zones limitrophes. L'enquête prend pour base deux lignes franco-belges (Mons-Valenciennes et Namur- Charleville-Mézières) et deux lignes franco-suisses (Delémont-Belfort et Neuchâtel- Besançon). Le problème public réside dans l'absence de moyens de transports publics exploitant le potentiel existant dans le bassin de vie concerné (sous-exploitation du marché des transports). Les obstacles à franchir dans le domaine des transports ferroviaires peuvent être de nature juridique. Ainsi, des prescriptions légales telles que certains standards d'interopérabilité, l'absence d'une définition de l'expression «train régional» au niveau européen, la sécurité (passages à niveau) ou des mesures en faveur des personnes à mobilité réduite, peuvent entraver, voire empêcher des réouvertures ou modernisations de lignes régionales, car ces standards ne sont pas adaptés à la réalité des lignes dont le potentiel est faible en termes de voyageurs et de fret. À un autre niveau, il est rare que les aspects techniques constituent des obstacles. C'est cependant le cas lorsque deux réseaux ferroviaires nourrissent des philosophies antagonistes (réseau cadencé et non cadencé). Pour la réouverture des lignes, on constate l'absence de définitions claires, au niveau politique, de la desserte de base et des seuils de fréquentation minimale. Il y a parfois un contraste marqué entre une infrastructure dégradée et un matériel roulant très moderne, signe d'absence de sensibilisation à l'entretien des infrastructures ferroviaires. Pourtant, ces infrastructures jouent un rôle important à l'échelon géopolitique. Correctement aménagées (offre, temps de parcours, correspondances), elles permettent le désenclavement de toute une région. La réouverture d'un chaînon manquant peut changer la position géopolitique d'une région, comme dans le cas de Mons-Valenciennes; mais en même temps, l'argument de l'impact géopolitique peut entraver une réouverture, même lorsqu'il n'est pas fondé, comme le montre le cas de Dinant-Givet qui semble concurrencer une autre ligne existante. L'impact des lignes à grande vitesse sur les régions limitrophes est souvent surestimé. En revanche, la praticabilité du concept des quatre capitaux (capital manufacturé, social, naturel et humain) est sous-estimée dans le domaine des transports publics. Les grilles d'analyse des quatre capitaux nous ont en effet permis de prouver l'applicabilité du concept aux lignes ferroviaires transfrontalières, en dépit du manque de me- surabilité de certains indicateurs. L'évaluation des lignes retenues à l'aide de notre grille d'analyse montre que les lignes régionales françaises accusent un lourd retard en termes de performance. Ce fait est confirmé dans les quatre capitaux. En appliquant notre méthode de planification à des lignes ferroviaires (transfrontalières), on observe que les lignes actuelles n'exploitent pas suffisamment leur potentiel. L'approche proposée se base sur le triangle «offre - infrastructure - matériel roulant» et s'articule autour des usagers. Avant toute planification, il faut développer une vision pour la région et la ligne concernée, dans laquelle la voie ferrée servira d'axe structurant. La vision se manifeste par un horaire qui traduit l'offre sou-haitée à long terme avec des temps de parcours idéaux, et des noeuds de correspondance avec d'autres moyens de transport. Alors, les lignes régionales peuvent contribuer à un changement de paradigme qui favorise un mode de vie axé davantage sur les services des transports publics que sur le transport individuel, également dans les régions limitrophes. - Het doel van deze Studie is het onderzocken von de redenen van het succès en van het falen van de heropening of modernisering van al of niet grensoverschrijdende spoorlijnen. Het on- derzoek is gebaseerd op twee Frans-Belgische lijnen (Bergen-Yalenciennes en Namen- Charleville-Mezières) en twee Frans-Zwitserse lijnen (Delémont-Belfort en Neuchâtel- Besançon). Het probleem is de afwezigheid van openbare transportmogelijkheden in de uitbating van de betrokken woongebieden (onderbenutting van de transportmarkt). De te overschrijden hindernissen op het gebied van spoorwegvervoer kunnen van juridische oorsprong zijn. Dat wil zeggen dat wettelijke vereisten zoals bepaalde standaarden voor inte- roperabiliteit, het ontbreken van een definitie van «regionale trein» op Europees niveau, de beveiliging (spoorwegovergangen) of maatregelen voor mensen met verminderde mobiliteit de heropening of modernisering van de regionale lijnen kunnen verhinderen, aangezien deze normen niet zijn aangepast aan de realiteit op aan de lijnen waarvan het potenti eel laag is, zowel voor reizigers als voor goederen. Op een ander niveau is het zeldzaam dat de technische as-pecten voor obstakels zorgen. Het is nochtans het geval wanneer twee spoorwegnetten zorgen voor tegenstrijdige ideeën (regelmatig of onregelmatig bezet net). Om de lijnen te he- ropenen, is er een gebrek aan duidelijke afspraken op politiek niveau, voor een minimale be- diening en een minimale opkomst. Soms is er een groot contrast tussen een verouderde infras- tructuur en een zeer modem rollend materieel, een teken van gebrek aan gezond verstand bij het onderhoud van de spoorweginfrastructuur. Deze infrastructuur speelt echter een belan- grijke roi in het geopolitieke niveau. Goed beheerd (aanbod, reistijd, verbindingen) zorgen ze voor een heropening van een hele regio. De heropening van een ontbrekende schakel kan de geopolitieke positie van een regio veranderen, zoals in het geval van Bergen-Valenciennes, maar terzelfder tijd kan het argument van de geopolitieke impact een heropening verhinderen, zelfs als het ongegrond is, zoals in het geval van Dinant-Givet dat blijkt te concurreren met een andere bestaande lijn. De impact van hogesnelheidslijnen op grensoverschrijdende regio's wordt vaak overschat. Daartegenover wordt de haalbaarheid van het concept van de vier kapi- taalvlakken (opbouwend, sociaal, natuurlijk en menselijk kapitaal) onderschat op het gebied van openbaar vervoer. De analyse van de vier kapitaalvlakken heeft ons toegelaten de toepas- baar-heid van het concept van de grensoverschrijdende spoorlijnen aan te tonen, ondanks het ge-brek aan meetbaarheid van bepaalde indicatoren. Evaluatie van de lijnen, geselecteerd met behulp van ons analysekader, heeft aangetoond dat Franse regionale lijnen achterblijven op het gebied van prestaties. Dit wordt bevestigd op de vier kapitaalvlakken. Door het toepassen van onze planningsmethode op spoorlijnen (in grenszones), zien we dat de huidige lijnen hun potentieel onvoldoende benutten. De voorgestelde aanpak is gebaseerd op de driehoek «aan- bieding - infrastructuur - rollend materieel» en rieht zieh op de gebruikers. Vooraleer een planning opgesteld kan worden, moeten we een visie ontwikkelen voor de betrokken lijn en de regio waarin de spoorweg zal dienen als structurele as. De visie baseert zieh op een diens- tregeling die uitgaat van een aanbod op lange termijn met ideale rijtijden en knooppunten met an-dere transportmiddelen. Zodoende kunnen regionale lijnen bijdragen aan een paradigma- vers-chuiving die een levensstijl promoot die meer gericht is op het openbaar vervoer dan op het individueel vervoer, ook in naburige regio's. - Das Ziel der Studie ist die Identifizierung von Erfolgs- und Misserfolgsfaktoren bei Wiedereröffnungen und Modernisierungen von (grenzüberschreitenden) Regionalverkehrslinien in Randregionen. Die Untersuchung stützt sich auf zwei belgisch-französische (Mons- Valenciennes und Namur-Charleville-Mézières) sowie zwei schweizerisch-französische Linien (Delémont-Belfort und Neuchâtel-Besançon). Das öffentliche Problem besteht im Fehlen eines öffentlichen Verkehrsmittels, welches das vorhandene Potential im Einzugsbereich der betrachteten Linien vollständig ausnützt (unvollständige Ausnützung des vorhandenen Transportmarktes). Die zu überwindenden Hindernisse auf dem Gebiet des Eisenbahnwesens können juristischer Natur sein. Es handelt sich dabei um gewisse juristische Vorschriften w. z. B. Interoperabili- tätsstandards, die Abwesenheit einer klaren Definition des Begriffes «Regionalverkehr» auf europäischer Ebene, Sicherheitsstandards (Bahnübergänge) oder Massnahmen zu Gunsten von Behinderten, die Wiedereröffnungen behindern können, weil diese Standards keine Rücksicht auf die Gegebenheiten von Regionallinien mit einem geringen Nachfragepotential nehmen. Technische Vorgaben stellen nur selten ein Hindernis bei Wiedereröffnungen dar. Dies kann dann der Fall sein, wenn zwei Eisenbahnnetze mit unterschiedlichen Betriebsphilosophien aufeinander treffen (Netz mit Taktverkehr und unvertaktete Netze). Bei Wiedereröffnung von Eisenbahnlinie ist festzustellen, dass auf politischer Ebene keine Definitionen in Bezug auf Basisangebot und der minimalen Nachfrage bestehen. Bisweilen ist ein starker Kontrast zwischen einem schlechten Infrastrukturzustand und einem darauf verkehrenden modernem Rollmaterial festzustellen. Gerade diese Infrastruktur spielt auf geopolitischer Ebene eine wichtige Rolle. Wird diese korrekt betrieben (attraktives Angebot, Fahrzeit, Umsteigeverbindungen), erlaubt sie einer ganzen Region eine Lösung aus der Isolation. Die Wiedereröffnung eines fehlenden Teilstücks kann die geopolitische Situation einer Region positiv verändern, wie das Beispiel der Linie Mons-Valenciennes zeigt. Gleichzeitig kann das Argument der geopolitischen Position eine Wiedereröffnung behindern, auch wenn die vorgebrachten Argumente nicht stichhaltig sind, wie das Beispiel der Linie Dinant-Givet beweist, die angeblich einen bestehenden Eisenbahgüterverkehrskorridor konkurrenzieren soll. Der Einfluss von Hochgeschwindigkeitsstrecken auf Randregionen wird oft überschätzt. Im Gegensatz dazu wird die Anwendbarkeit des Konzeptes der vier Kapitalien (konstruiertes, soziales, natürliches und Human-Kapital) bei der Anwendbarkeit im öffentlichen Verkehr unters-chätzt. Der verwendete Analyseraster der vier Kapitalien erlaubt die Anwendbarkeit dieses Ansatzes auf grenzüberschreitende Eisenbahnlinien, trotz des Fehlens von Daten für zahlreiche Indikatoren, zu untermauern. Die Evaluation der betrachteten Linien hat gezeigt, dass die französischen Schienenregionalverkehrslinien einen bedeutenden Rückstand in Bezug auf die Leistungsfähigkeit vorweisen. Dies wird durch die Anwendung des Analyseraster der vier Kapitalien bestätigt. Der Einsatz, der in dieser Arbeit entwickelten Planungsmethode auf die vier grenzüberschreitenden Regionalverkehrslinien hat gezeigt, dass die heutige Betriebsweise von Regionalverkehrslinien das vorhandene Potential nicht ausschöpft. Der vorgeschlagene Ansatz basiert auf dem Dreieck «Angebot - Infrastruktur - Rollmaterial» in dem die Benützerlnnen im Zentrum stehen. Jedoch steht die Entwicklung einer Vision für die betroffene Region und Linie vor dem Beginn jeder Planung im Zentrum, bei der die Eisenbahnlinie als strukturierende Achse benützt wird. Diese manifestiert sich in einer Fahrplanstruktur, die das langfristig gewünschte Angebot mit idealen Fahrzeiten und Umsteigeknoten mit anderen Verkehrsmitteln beinhaltet. In dieser Weise können die Regionalverkehrslinien einen Beitrag zu einem Paradigmawechsel beitragen, der auch in Randregionen einen Lebensstil fördert, der vermehrt auf den öffentlichen Verkehr als auf den motorisierten Individualverkehr setzt. - L'obiettivo di questo studio è quello di identificare i fattori di successo e di fallimento relativi alla riapertura e modernizzazione di linee ferroviarie transfrontaliere e non in aree limitrofe. L'indagine si basa su due linee franco-belghe (Mons-Valenciennes e Namur-Charleville- Mézières) e due linee franco-svizzere (Delémont-Belfort e Neuchâtel-Besançon). Il problema pubblico è la mancanza di mezzi di trasporto pubblico che sfruttino il potenziale esistente nel bacino d'utenza interessato (sottoutilizzazione del mercato dei trasporti). Gli ostacoli da superare nel settore del trasporto ferroviario possono essere di natura giuridica - vale a dire, requisiti legali come alcuni standard d'interoperabilità, l'assenza di una definizione del termine «treno regionale» a livello europeo, la sicurezza (passaggi a livello) o misure a favore di persone a mobilità ridotta, che possono ostacolare o impedire la riapertura o modernizzazione di linee regionali poiché queste norme non vengono adattate alla realtà delle linee il cui potenziale è basso in termini di viaggiatori e merci. A un altro livello è raro che aspetti tecnici costituiscano degli ostacoli. Tuttavia è il caso quando due reti ferroviarie perseguono filosofie antagoniste (rete cadenzata e non cadenzata). Per riaprire le linee si rileva una mancanza di definizioni chiare, a livello politico, del collegamento di base e delle soglie minime di frequentazione. A volte vi è un netto contrasto tra un'infrastruttura degradata e un modernissimo materiale rotabile, segno della mancanza di sensibilizzazione per la manutenzione delle infrastrutture ferroviarie. Eppure queste strutture svolgono un ruolo importante a livello geopolitico. Correttamente gestite (offerta, tempi di percorrenza, coincidenze), permettono l'apertura verso l'esterno di un'intera regione. La riapertura di un tassello mancante può cambiare la posizione geopolitica di una regione, come nel caso di Mons-Valenciennes. Allo stesso tempo, tuttavia, l'argomento dell'impatto geopolitico, anche se infondato, può ostacolare una riapertura - come nel caso di Dinant-Givet che sembra fare concorrenza a un'altra linea esistente. L'impatto delle linee ad alta velocità sulle regioni limitrofe è spesso sovrastimato. In compenso, l'attuabilità del concetto dei quattro capitali (capitale fabbricato, sociale, naturale e umano) è sottovalutata nel settore dei trasporti pubblici. Le griglie d'analisi dei quattro capitali ci hanno effettivamente permesso di dimostrare l'applicabilità del concetto alle linee ferroviarie transfrontaliere, nonostante la mancanza di misurabilità di alcuni indicatori. La valutazione delle linee selezionate in supporto alla nostra griglia d'analisi mostra che le linee regionali francesi accusano un pesante ritardo in termini di prestazioni. Questo dato di fatto è confermato nei quattro capitali. Applicando il nostro metodo di pianificazione alle linee ferroviarie (transfrontaliere), si osserva che le attuali linee non sfruttano a sufficienza il loro potenziale. L'approccio proposto è basato sul triangolo «offerta / infrastrutture / materiale rotabile» e si articola attorno agli utenti. Prima di qualsiasi pianificazione, è necessario sviluppare una visione per la regione e la linea coinvolta, in cui la ferrovia servirà come asse strutturale. La visione si manifesta attraverso un orario che rifletta l'offerta desiderata a lungo termine, con tempi di percorrenza ideali e nodi di coincidenza con altri mezzi di trasporto. In questo modo, le linee regionali possono contribuire a un cambiamento di paradigma che favorisca uno stile di vita più focalizzato sui servizi di trasporto pubblico che sul trasporto individuale - anche nelle regioni limitrofe.