Pharmacokinetic and pharmacodynamic assessment of valganciclovir in solid organ transplant recipients

RESUME : Valganciclovir (Valcyte®) is an orally administered ester prodrug of the standard anticytomegalovirus (CMV) drug ganciclovir. This drug enabled an important reduction of the burden of CMV morbidity and mortality in solid organ transplant recipients. Prevention of CMV infection and treatment of CMV disease requires drug administration during many weeks. Oral drug administration is therefore convenient. Valganciclovir has been developed to overcome the poor oral availability of ganciclovir, which limits its concentration exposure after oral administration and thus its efficacy. This prodrug crosses efficiently the intestinal barrier, is then hydrolyzed into ganciclovir, providing exposure similar to intravenous ganciclovir. Valganciclovir is now preferred for the prophylaxis and treatment of CMV infection in solid organ transplant recipients. Nevertheless, adequate dosage adjustment is necessary to optimize its use, avoiding either insufficient or exaggerate exposure related to differences in its pharmacokinetic profile between patients. The main goal of this thesis was to better describe the pharmacokinetic and pharmacodynamic profile of valganciclovir in solid organ transplant recipients, to assess their reproducibility and their predictability, and thus to evaluate the current recommendations for valganciclovir dosage adjustment and the potential contribution of routine therapeutic drug monitoring (TDM) to patients' management. A total of 437 ganciclovir plasma concentration data from 65 transplant patients (41 kidney, 12 lung, 10 heart and 2 liver recipients, 58 under oral valganciclovir prophylaxis, 8 under oral valganciclovir treatment and 2 under intravenous ganciclovir) were measured using a validated chromatographic method (HPLC) developed for this study. The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A two-compartment model with first-order absorption appropriately described the data. Systemic clearance was markedly influenced by GFR, with further differences between graft types and sex (CL/GFR = 1.7 in kidney, 0.9 in heart and 1.2 in lung and liver recipients) with interpatient variability (CV%) of 26% and interoccasion variability of 12%. Body weight and sex influenced central volume of distribution (V1 = 0.34 l/kg in males and 0.27 l/kg in females) with an interpatient variability of 20%. Residual intrapatient variability was 21 %. No significant drug interaction influenced GCV disposition. VGC prophylactic efficacy and tolerability were good, without detectable dependence on GCV profile. In conclusion, this analysis highlights the importance of thorough adjustment of VGC dosage to renal function and body weight. Considering the good predictability and reproducibility of GCV profile after oral VGC in solid organ transplant recipients, routine TDM does not appear to be clinically indicated. However, GCV plasma measurement may still be helpful in specific clinical situations such as documentation of appropriate exposure in patients with potentially compromised absorption, or lack of response to CMV disease treatment, or under renal replacement therapy. RESUME : Le valganciclovir (Valcyte®) est un promédicament oral du ganciclovir qui est un anti-infectieux de référence contre les infections à cytomegalovirus (CMV). Cet antiviral a permis de réduire les effets délétères de cette infection jusqu'ici responsable d'une importante morbidité et mortalité chez les transplantés d'organe. La prévention et le traitement de l'infection à CMV sont donc nécessaires mais requièrent l'administration d'un agent antiviral sur une longue période. Un médicament administré par voie orale représente donc un avantage évident. Le valganciclovir a été développé dans le but d'améliorer la faible absorption orale du ganciclovir, et donc son efficacité. Cet ester valylique du ganciclovir traverse plus facilement la barrière gastro-intestinale, puis est hydrolysé en ganciclovir dans la circulation sanguine, produisant une exposition comparable à celle d'une perfusion intraveineuse de ganciclovir. De ce fait, le valganciclovir est devenu largement utilisé pour la prophylaxie mais aussi le traitement de l'infection à CMV. Néanmoins une utilisation optimale de ce nouveau médicament nécessite de bonnes connaissances sur son profil pharmacocinétique afin d'établir un schéma de dose adapté pour éviter tant une surexposition qu'une sous-exposition résultant des différences d'élimination entre les patients. Le but de cette thèse a été d'étudier le profil pharmacocinétique et pharmacodynamique du valganciclovir chez les transplantés d'organe ainsi que sa reproductibilité et sa prédictibilité. Il s'agissait d'apprécier de manière critique le schéma actuellement recommandé pour l'adaptation des doses de valganciclovir, mais aussi la contribution éventuelle d'un suivi des concentrations sanguines en routine. Un total de 437 taux sanguins de ganciclovir ont été mesurés, provenant de 65 patients transplantés d'organe (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques, 58 sous une prophylaxie orale de valganciclovir, 8 sous un traitement de valganciclovir et 2 sous un traitement intraveineux). Une méthode de chromatographie liquide à haute performance a été développée et validée pour cette étude. Les résultats ont été ensuite analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle à deux compartiments avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données. La clairance systémique était principalement influencée par le débit de filtration glomérulaire (GFR), avec une différence entre les types de greffe et les sexes (CL/GFR = 1.7 chez les greffés rénaux, 0.9 pour les greffés cardiaques et 1.2 pour le groupe des greffés pulmonaires et hépatiques) avec un variabilité inter-individuelle de 26% (CV%) et une variabilité inter-occasion de 12%. Le poids corporel ainsi que le sexe avaient une influence sur le volume central de distribution (V1 = 0.34 l/kg chez les hommes et 0.27 l/kg chez les femmes) avec une variabilité inter-individuelle de 20%. La variabilité intra-individuelle résiduelle était de 21 %. Aucune interaction médicamenteuse n'a montré d'influence sur le profil du ganciclovir. La prophylaxie avec le valganciclovir s'est révélée efficace et bien tolérée. En conclusion, cette analyse souligne l'importance d'une adaptation de la dose du valganciclovir à la fonction rénale et au poids du patient. Au vu de la bonne reproductibilité et prédictibilité du profil pharmacocinétique du ganciclovir chez les patients transplantés recevant du valganciclovir, un suivi des concentrations sanguines en routine ne semble pas cliniquement indiqué. Néanmoins, la mesure des taux plasmatiques de ganciclovir peut être utile dans certaines situations particulières, comme la vérification d'une exposition appropriée chez des patients susceptibles d'absorption insuffisante, ou ne répondant pas au traitement d'une infection à CMV ou encore sous épuration extra-rénale. RESUME LARGE PUBLIC : Le valganciclovir est un précurseur capable de libérer du ganciclovir, récemment développé pour améliorer la faible absorption orale de ce dernier. Une fois le valganciclovir absorbé, le ganciclovir libéré dans la circulation sanguine devient efficace contre les infections à cytomégalovirus. Ce virus largement répandu est responsable de maladies insidieuses et parfois graves chez les personnes présentant une baisse des défenses immunitaires, comme les greffés d'organe recevant un traitement anti-rejet. Le ganciclovir est administré pendant plusieurs mois consécutifs soit pour prévenir une infection après la transplantation, soit pour traiter une infection déclarée. La facilité d'administration du valganciclovir par voie orale représente un avantage sur une administration du ganciclovir par perfusion, qui nécessite une hospitalisation. Toutefois, la voie orale peut être une source supplémentaire de variabilité chez les patients, avec un impact potentiel sur l'efficacité ou la toxicité du médicament. Le but de cette étude a été - de décrire le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacocinétique) - de définir les facteurs cliniques pouvant expliquer les différences de concentration sanguine observées entre les patients sous une posologie donnée - d'explorer les relations entre les concentrations du médicament dans le sang et son efficacité ou la survenue d'effets indésirables (dont l'étude relève de la discipline de la pharmacodynamie). Cette étude a nécessité le développement et la validation, d'une méthode d'analyse pour mesurer la concentration sanguine du ganciclovir, puis son application à 437 échantillons provenant de 65 patients transplantés d'organe solide (41 rénaux, 12 pulmonaires, 10 cardiaques et 2 hépatiques) recevant du valganciclovir. Les résultats des mesures effectuées ont été analysés à l'aide d'un outil mathématique afin d'élaborer un modèle du devenir du médicament dans le sang chez chaque patient et à chaque occasion. Cette étude a permis d'évaluer chez des patients recevant le valganciclovir, la vitesse à laquelle l'organisme absorbe, distribue, puis élimine le médicament. La vitesse d'élimination dépendait étroitement de la fonction rénale, du type de greffe et du sexe alors que la distribution dépendait du poids et du sexe du patient. La variabilité non expliquée par ces facteurs cliniques était modérée et vraisemblablement sans conséquence clinique évidente soit sur l'efficacité ou la tolérance, qui se révèlent très satisfaisantes chez les patients de l'étude. Les observations n'ont pas révélé de relation entre les concentrations de médicament et l'efficacité thérapeutique ou la survenue d'effets indésirables, confirmant que les doses relativement faibles utilisées dans notre collectif de patients suffisaient à produire une exposition reproductible à des concentrations adéquates. En conclusion, le profil (et par conséquent l'absorption) du valganciclovir chez les patients transplantés semble bien prédictible après une adaptation de la dose à la fonction rénale et au poids du patient. Un contrôle systématique des concentrations sanguines n'est probablement pas indiqué en routine, mais cette mesure peut présenter un intérêt dans certaines conditions particulières.

Imatinib plasma concentrations variability in hemato-oncologic patients

Abstract Imatinib (Glivec~ has transformed the treatment and prognosis of chronic myeloid leukaemia (CML) and of gastrointestinal stromal tumor (GIST). However, the treatment must be taken indefinitely and is not devoid of inconvenience and toxicity. Moreover, resistance or escape from disease control occurs. Considering the large interindividual differences in the function of the enzymatic and transport systems involved in imatinib disposition, exposure to this drug can be expected to vary widely among patients. Among those known systems is a cytochrome P450 (CYI'3A4) that metabolizes imatinib, the multidrug transporter P-glycoprotein (P-gp; product of the MDR1 gene) that expels imatinib out of cells, and al-acid glycoprotein (AGP), a circulating protein binding imatinib in the plasma. The aim of this observational study was to explore the influence of these covariates on imatinib pharmacokinetics (PK), to assess the interindividual variability of the PK parameters of the drug, and to evaluate whether imatinib use would benefit from a therapeutic drug monitoring (TDM) program. A total of 321 plasma concentrations were measured in 59 patients receiving imatinib, using a validated chromatographic method developed for this study (HPLC-LTV). The results were analyzed by non-linear mixed effect modeling (NONMEM). A one-compartment pharmacokinetic model with first-order absorption appropriately described the data, and a large interindividual variability was observed. The MDK> polymorphism 3435C>T and the CYP3A4 activity appeared to modulate the disposition of imatinib, albeit not significantly. A hyperbolic relationship between plasma AGP levels and oral clearance, as well as volume of distribution, was observed. A mechanistic approach was built up, postulating that only the unbound imatinib concentration was able to undergo first-order elimination. This approach allowed determining an average free clearance (CL,~ of 13101/h and a volume of distribution (Vd) of 301 1. By comparison, the total clearance determined was 141/h (i.e. 233 ml/min). Free clearance was affected by body weight and pathology diagnosis. The estimated variability of imatinib disposition (17% for CLu and 66% for Vd) decreased globally about one half with the model incorporating the AGP impact. Moreover, some associations were observed between PK parameters of the free imatinib concentration and its efficacy and toxicity. Finally, the functional influence of P-gp activity has been demonstrated in vitro in cell cultures. These elements are arguments to further investigate the possible usefulness of a TDM program for imatinib. It may help in individualizing the dosing regimen before overt disease progression or development of treatment toxicity, thus improving both the long-term therapeutic effectiveness and tolerability of this drug. Résumé L'imatinib (Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de la leucémie myéloïde chronique (LMC) et des tumeurs stromales d'origine digestive (GIST). Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. Par ailleurs, une résistance, ou des échappements au traitement, sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans l'organisme dépend de systèmes enzymatiques et de transport connus pour présenter de grandes différences interindividuelles, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, on note un cytochrome P450 (le CYP3A4) métabolisant l'imatinib, la P-glycoprotéine (P-gp ;codée par le gène MDR1), un transporteur d'efflux expulsant le médicament hors des cellules, et l'atglycoprotéine acide (AAG), une protéine circulante sur laquelle se fixe l'imatinib dans le plasma. L'objectif de la présente étude clinique a été de déterminer l'influence de ces covariats sur la pharmacocinétique (PK) de l'imatinib, d'établir la variabilité interindividuelle des paramètres PK du médicament, et d'évaluer dans quelle mesure l'imatinib pouvait bénéficier d'un programme de suivi thérapeutique (TDM). En utilisant une méthode chromatographique développée et validée à cet effet (HPLC-UV), un total de 321 concentrations plasmatiques a été dosé chez 59 patients recevant de l'imatinib. Les résultats ont été analysés par modélisation non linéaire à effets mixtes (NONMEM). Un modèle pharmacocinétique à un compartiment avec absorption de premier ordre a permis de décrire les données, et une grande variabilité interindividuelle a été observée. Le polymorphisme du gène MDK1 3435C>T et l'activité du CYP3A4 ont montré une influence, toutefois non significative, sur le devenir de l'imatinib. Une relation hyperbolique entre les taux plasmatiques d'AAG et la clairance, comme le volume de distribution, a été observée. Une approche mécanistique a donc été élaborée, postulant que seule la concentration libre subissait une élimination du premier ordre. Cette approche a permis de déterminer une clairance libre moyenne (CLlibre) de 13101/h et un volume de distribution (Vd) de 301 l. Par comparaison, la clairance totale était de 141/h (c.à.d. 233 ml/min). La CLlibre est affectée par le poids corporel et le type de pathologie. La variabilité interindividuelle estimée pour le devenir de l'imatinib (17% sur CLlibre et 66% sur Vd) diminuait globalement de moitié avec le modèle incorporant l'impact de l'AAG. De plus, une certaine association entre les paramètres PK de la concentration d'imatinib libre et l'efficacité et la toxicité a été observée. Finalement, l'influence fonctionnelle de l'activité de la P-gp a été démontrée in nitro dans des cultures cellulaires. Ces divers éléments constituent des arguments pour étudier davantage l'utilité potentielle d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Un tel suivi pourrait aider à l'individualisation des régimes posologiques avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant tant l'efficacité que la tolérabilité de ce médicament. Résumé large public L'imatinib (un médicament commercialisé sous le nom de Glivec ®) a révolutionné le traitement et le pronostic de deux types de cancers, l'un d'origine sanguine (leucémie) et l'autre d'origine digestive. Il s'agit toutefois d'un traitement non dénué d'inconvénients et de toxicité, et qui doit être pris indéfiniment. De plus, des résistances ou des échappements au traitement sont également rencontrés. Le devenir de ce médicament dans le corps humain (dont l'étude relève de la discipline appelée pharmacocinétique) dépend de systèmes connus pour présenter de grandes différences entre les individus, et l'on peut s'attendre à ce que l'exposition à ce médicament varie largement d'un patient à l'autre. Parmi ces systèmes, l'un est responsable de la dégradation du médicament dans le foie (métabolisme), l'autre de l'expulsion du médicament hors des cellules cibles, alors que le dernier consiste en une protéine (dénommée AAG) qui transporte l'imatinib dans le sang. L'objectif de notre étude a été de déterminer l'influence de ces différents systèmes sur le comportement pharmacocinétique de l'imatinib chez les patients, et d'étudier dans quelle mesure le devenir de ce médicament dans l'organisme variait d'un patient à l'autre. Enfin, cette étude avait pour but d'évaluer à quel point la surveillance des concentrations d'imatinib présentes dans le sang pourrait améliorer le traitement des patients cancéreux. Une telle surveillance permet en fait de connaître l'exposition effective de l'organisme au médicament (concept abrégé par le terme anglais TDM, pour Therapeutic Drag Monitoring. Ce projet de recherche a d'abord nécessité la mise au point d'une méthode d'analyse pour la mesure des quantités (ou concentrations) d'imatinib présentes dans le sang. Cela nous a permis d'effectuer régulièrement des mesures chez 59 patients. Il nous a ainsi été possible de décrire le devenir du médicament dans le corps à l'aide de modèles mathématiques. Nous avons notamment pu déterminer chez ces patients la vitesse à laquelle l'imatinib est éliminé du sang et l'étendue de sa distribution dans l'organisme. Nous avons également observé chez les patients que les concentrations sanguines d'imatinib étaient très variables d'un individu à l'autre pour une même dose de médicament ingérée. Nous avons pu aussi mettre en évidence que les concentrations de la protéine AAG, sur laquelle l'imatinib se lie dans le sang, avait une grande influence sur la vitesse à laquelle le médicament est éliminé de l'organisme. Ensuite, en tenant compte des concentrations sanguines d'imatinib et de cette protéine, nous avons également pu calculer les quantités de médicament non liées à cette protéine (= libres), qui sont seules susceptibles d'avoir une activité anticancéreuse. Enfin, il a été possible d'établir qu'il existait une certaine relation entre ces concentrations, l'effet thérapeutique et la toxicité du traitement. Tous ces éléments constituent des arguments pour approfondir encore l'étude de l'utilité d'un programme de TDM appliqué à l'imatinib. Comme chaque patient est différent, un tel suivi pourrait aider à l'ajustement des doses du médicament avant la progression manifeste de la maladie ou l'apparition de toxicité, améliorant ainsi tant son efficacité que son innocuité.

Three-dimensional hydrodynamic numerical modelling of fold nappe formation, basement-cover deformation and slab detachment with applications to the helvetic nappe system (W Switzerland)

Many three-dimensional (3-D) structures in rock, which formed during the deformation of the Earth's crust and lithosphere, are controlled by a difference in mechanical strength between rock units and are often the result of a geometrical instability. Such structures are, for example, folds, pinch-and-swell structures (due to necking) or cuspate-lobate structures (mullions). These struc-tures occur from the centimeter to the kilometer scale and the related deformation processes con-trol the formation of, for example, fold-and-thrust belts and extensional sedimentary basins or the deformation of the basement-cover interface. The 2-D deformation processes causing these structures are relatively well studied, however, several processes during large-strain 3-D defor-mation are still incompletely understood. One of these 3-D processes is the lateral propagation of these structures, such as fold and cusp propagation in a direction orthogonal to the shortening direction or neck propagation in direction orthogonal to the extension direction. Especially, we are interested in fold nappes which are recumbent folds with amplitudes usually exceeding 10 km and they have been presumably formed by ductile shearing. They often exhibit a constant sense of shearing and a non-linear increase of shear strain towards their overturned limb. The fold axes of the Morcles fold nappe in western Switzerland plunges to the ENE whereas the fold axes in the more eastern Doldenhorn nappe plunges to the WSW. These opposite plunge direc-tions characterize the Rawil depression (Wildstrubel depression). The Morcles nappe is mainly the result of layer parallel contraction and shearing. During the compression the massive lime-stones were more competent than the surrounding marls and shales, which led to the buckling characteristics of the Morcles nappe, especially in the north-dipping normal limb. The Dolden-horn nappe exhibits only a minor overturned fold limb. There are still no 3-D numerical studies which investigate the fundamental dynamics of the formation of the large-scale 3-D structure including the Morcles and Doldenhorn nappes and the related Rawil depression. We study the 3-D evolution of geometrical instabilities and fold nappe formation with numerical simulations based on the finite element method (FEM). Simulating geometrical instabilities caused by sharp variations of mechanical strength between rock units requires a numerical algorithm that can accurately resolve material interfaces for large differences in material properties (e.g. between limestone and shale) and for large deformations. Therefore, our FE algorithm combines a nu-merical contour-line technique and a deformable Lagrangian mesh with re-meshing. With this combined method it is possible to accurately follow the initial material contours with the FE mesh and to accurately resolve the geometrical instabilities. The algorithm can simulate 3-D de-formation for a visco-elastic rheology. The viscous rheology is described by a power-law flow law. The code is used to study the 3-D fold nappe formation, the lateral propagation of folding and also the lateral propagation of cusps due to initial half graben geometry. Thereby, the small initial geometrical perturbations for folding and necking are exactly followed by the FE mesh, whereas the initial large perturbation describing a half graben is defined by a contour line inter-secting the finite elements. Further, the 3-D algorithm is applied to 3-D viscous nacking during slab detachment. The results from various simulations are compared with 2-D resulats and a 1-D analytical solution. -- On retrouve beaucoup de structures en 3 dimensions (3-D) dans les roches qui ont pour origines une déformation de la lithosphère terrestre. Ces structures sont par exemple des plis, des boudins (pinch-and-swell) ou des mullions (cuspate-lobate) et sont présentés de l'échelle centimétrique à kilométrique. Mécaniquement, ces structures peuvent être expliquées par une différence de résistance entre les différentes unités de roches et sont généralement le fruit d'une instabilité géométrique. Ces différences mécaniques entre les unités contrôlent non seulement les types de structures rencontrées, mais également le type de déformation (thick skin, thin skin) et le style tectonique (bassin d'avant pays, chaîne d'avant pays). Les processus de la déformation en deux dimensions (2-D) formant ces structures sont relativement bien compris. Cependant, lorsque l'on ajoute la troisiéme dimension, plusieurs processus ne sont pas complètement compris lors de la déformation à large échelle. L'un de ces processus est la propagation latérale des structures, par exemple la propagation de plis ou de mullions dans la direction perpendiculaire à l'axe de com-pression, ou la propagation des zones d'amincissement des boudins perpendiculairement à la direction d'extension. Nous sommes particulièrement intéressés les nappes de plis qui sont des nappes de charriage en forme de plis couché d'une amplitude plurikilométrique et étant formées par cisaillement ductile. La plupart du temps, elles exposent un sens de cisaillement constant et une augmentation non linéaire de la déformation vers la base du flanc inverse. Un exemple connu de nappes de plis est le domaine Helvétique dans les Alpes de l'ouest. Une de ces nap-pes est la Nappe de Morcles dont l'axe de pli plonge E-NE tandis que de l'autre côté de la dépression du Rawil (ou dépression du Wildstrubel), la nappe du Doldenhorn (équivalent de la nappe de Morcles) possède un axe de pli plongeant O-SO. La forme particulière de ces nappes est due à l'alternance de couches calcaires mécaniquement résistantes et de couches mécanique-ment faibles constituées de schistes et de marnes. Ces différences mécaniques dans les couches permettent d'expliquer les plissements internes à la nappe, particulièrement dans le flanc inver-se de la nappe de Morcles. Il faut également noter que le développement du flanc inverse des nappes n'est pas le même des deux côtés de la dépression de Rawil. Ainsi la nappe de Morcles possède un important flanc inverse alors que la nappe du Doldenhorn en est presque dépour-vue. A l'heure actuelle, aucune étude numérique en 3-D n'a été menée afin de comprendre la dynamique fondamentale de la formation des nappes de Morcles et du Doldenhorn ainsi que la formation de la dépression de Rawil. Ce travail propose la première analyse de l'évolution 3-D des instabilités géométriques et de la formation des nappes de plis en utilisant des simulations numériques. Notre modèle est basé sur la méthode des éléments finis (FEM) qui permet de ré-soudre avec précision les interfaces entre deux matériaux ayant des propriétés mécaniques très différentes (par exemple entre les couches calcaires et les couches marneuses). De plus nous utilisons un maillage lagrangien déformable avec une fonction de re-meshing (production d'un nouveau maillage). Grâce à cette méthode combinée il nous est possible de suivre avec précisi-on les interfaces matérielles et de résoudre avec précision les instabilités géométriques lors de la déformation de matériaux visco-élastiques décrit par une rhéologie non linéaire (n>1). Nous uti-lisons cet algorithme afin de comprendre la formation des nappes de plis, la propagation latérale du plissement ainsi que la propagation latérale des structures de type mullions causé par une va-riation latérale de la géométrie (p.ex graben). De plus l'algorithme est utilisé pour comprendre la dynamique 3-D de l'amincissement visqueux et de la rupture de la plaque descendante en zone de subduction. Les résultats obtenus sont comparés à des modèles 2-D et à la solution analytique 1-D. -- Viele drei dimensionale (3-D) Strukturen, die in Gesteinen vorkommen und durch die Verfor-mung der Erdkruste und Litosphäre entstanden sind werden von den unterschiedlichen mechani-schen Eigenschaften der Gesteinseinheiten kontrolliert und sind häufig das Resulat von geome-trischen Istabilitäten. Zu diesen strukturen zählen zum Beispiel Falten, Pich-and-swell Struktu-ren oder sogenannte Cusbate-Lobate Strukturen (auch Mullions). Diese Strukturen kommen in verschiedenen Grössenordungen vor und können Masse von einigen Zentimeter bis zu einigen Kilometer aufweisen. Die mit der Entstehung dieser Strukturen verbundenen Prozesse kontrol-lieren die Entstehung von Gerbirgen und Sediment-Becken sowie die Verformung des Kontaktes zwischen Grundgebirge und Stedimenten. Die zwei dimensionalen (2-D) Verformungs-Prozesse die zu den genannten Strukturen führen sind bereits sehr gut untersucht. Einige Prozesse wäh-rend starker 3-D Verformung sind hingegen noch unvollständig verstanden. Einer dieser 3-D Prozesse ist die seitliche Fortpflanzung der beschriebenen Strukturen, so wie die seitliche Fort-pflanzung von Falten und Cusbate-Lobate Strukturen senkrecht zur Verkürzungsrichtung und die seitliche Fortpflanzung von Pinch-and-Swell Strukturen othogonal zur Streckungsrichtung. Insbesondere interessieren wir uns für Faltendecken, liegende Falten mit Amplituden von mehr als 10 km. Faltendecken entstehen vermutlich durch duktile Verscherung. Sie zeigen oft einen konstanten Scherungssinn und eine nicht-lineare zunahme der Scherverformung am überkipp-ten Schenkel. Die Faltenachsen der Morcles Decke in der Westschweiz fallen Richtung ONO während die Faltenachsen der östicher gelegenen Doldenhorn Decke gegen WSW einfallen. Diese entgegengesetzten Einfallrichtungen charakterisieren die Rawil Depression (Wildstrubel Depression). Die Morcles Decke ist überwiegend das Resultat von Verkürzung und Scherung parallel zu den Sedimentlagen. Während der Verkürzung verhielt sich der massive Kalkstein kompetenter als der Umliegende Mergel und Schiefer, was zur Verfaltetung Morcles Decke führ-te, vorallem in gegen Norden eifallenden überkippten Schenkel. Die Doldenhorn Decke weist dagegen einen viel kleineren überkippten Schenkel und eine stärkere Lokalisierung der Verfor-mung auf. Bis heute gibt es keine 3-D numerischen Studien, die die fundamentale Dynamik der Entstehung von grossen stark verformten 3-D Strukturen wie den Morcles und Doldenhorn Decken sowie der damit verbudenen Rawil Depression untersuchen. Wir betrachten die 3-D Ent-wicklung von geometrischen Instabilitäten sowie die Entstehung fon Faltendecken mit Hilfe von numerischen Simulationen basiert auf der Finite Elemente Methode (FEM). Die Simulation von geometrischen Instabilitäten, die aufgrund von Änderungen der Materialeigenschaften zwischen verschiedenen Gesteinseinheiten entstehen, erfortert einen numerischen Algorithmus, der in der Lage ist die Materialgrenzen mit starkem Kontrast der Materialeigenschaften (zum Beispiel zwi-schen Kalksteineinheiten und Mergel) für starke Verfomung genau aufzulösen. Um dem gerecht zu werden kombiniert unser FE Algorithmus eine numerische Contour-Linien-Technik und ein deformierbares Lagranges Netz mit Re-meshing. Mit dieser kombinierten Methode ist es mög-lich den anfänglichen Materialgrenzen mit dem FE Netz genau zu folgen und die geometrischen Instabilitäten genügend aufzulösen. Der Algorithmus ist in der Lage visko-elastische 3-D Ver-formung zu rechnen, wobei die viskose Rheologie mit Hilfe eines power-law Fliessgesetzes beschrieben wird. Mit dem numerischen Algorithmus untersuchen wir die Entstehung von 3-D Faltendecken, die seitliche Fortpflanzung der Faltung sowie der Cusbate-Lobate Strukturen die sich durch die Verkürzung eines mit Sediment gefüllten Halbgraben bilden. Dabei werden die anfänglichen geometrischen Instabilitäten der Faltung exakt mit dem FE Netz aufgelöst wäh-rend die Materialgranzen des Halbgrabens die Finiten Elemente durchschneidet. Desweiteren wird der 3-D Algorithmus auf die Einschnürung während der 3-D viskosen Plattenablösung und Subduktion angewandt. Die 3-D Resultate werden mit 2-D Ergebnissen und einer 1-D analyti-schen Lösung verglichen.

Social trust : a public good?

Combining theories on social trust and social capital with sociopsychological approaches and applying contextual analyses to Swiss and European survey data, this thesis examines under what circumstances generalised trust, often understood as public good, may not benefit everyone, but instead amplify inequality. The empirical investigation focuses on the Swiss context, but considers different scales of analysis. Two broader questions are addressed. First, might generalised trust imply more or less narrow visions of community and solidarity in different contexts? Applying nonlinear principal component analysis to aggregate indicators, Study 1 explores inclusive and exclusive types of social capital in Europe, measured as regional configurations of generalised trust, civic participation and attitudes towards diversity. Study 2 employs multilevel models to examine how generalised trust, as an individual predisposition and an aggregate climate at the level of Swiss cantons, is linked to equality- directed collective action intention versus radical right support. Second, might high-trust climates impact negatively on disadvantaged members of society, precisely because they reflect a normative discourse of social harmony that impedes recognition of inequality? Study 3 compares how climates of generalised trust at the level of Swiss micro-regions and subjective perceptions of neighbourhood cohesion moderate the negative relationship between socio-economic disadvantage and mental health. Overall, demonstrating beneficial, as well as counterintuitive effects of social trust, this thesis proposes a critical and contextualised approach to the sources and dynamics of social cohesion in democratic societies. -- Cette thèse combine des théories sur le capital social et la confiance sociale avec des approches psychosociales et s'appuie sur des analyses contextuelles de données d'enquêtes suisses et européennes, afin d'étudier dans quelles circonstances la confiance généralisée, souvent présentée comme un bien public, pourrait ne pas bénéficier à tout le monde, mais amplifier les inégalités. Les études empiriques, centrées sur le contexte suisse, intègrent différentes échelles d'analyse et investiguent deux questions principales. Premièrement, la confiance généralisée implique-t-elle des visions plus ou moins restrictives de la communauté et de la solidarité selon le contexte? Dans l'étude 1, une analyse à composantes principales non-linéaire sur des indicateurs agrégés permet d'explorer des types de capital social inclusif et exclusif en Europe, mesurés par des configurations régionales de confiance généralisée, de participation civique, et d'attitudes envers la diversité. L'étude 2 utilise des modèles multiniveaux afin d'analyser comment la confiance généralisée, en tant que prédisposition individuelle et climat agrégé au niveau des cantons suisses, est associée à l'intention de participer à des actions collectives en faveur de l'égalité ou, au contraire, à l'intention de voter pour la droite radicale. Deuxièmement, des climats de haute confiance peuvent-ils avoir un impact négatif sur des membres désavantagés de la société, précisément parce qu'ils reflètent un discours normatif d'harmonie sociale qui empêche la reconnaissance des inégalités? L'étude 3 analyse comment des climats de confiance au niveau des micro-régions suisses et la perception subjective de faire partie d'un environnement cohésif modèrent la relation négative entre le désavantage socio-économique et la santé mentale. En démontrant des effets bénéfiques mais aussi contre-intuitifs de la confiance sociale, cette thèse propose une approche critique et contextualisée des sources et dynamiques de la cohésion sociale dans les sociétés démocratiques.

Development of metabolic labeling strategies to study changes in protein expression

Résumé : Les progrès techniques de la spectrométrie de masse (MS) ont contribué au récent développement de la protéomique. Cette technique peut actuellement détecter, identifier et quantifier des milliers de protéines. Toutefois, elle n'est pas encore assez puissante pour fournir une analyse complète des modifications du protéome corrélées à des phénomènes biologiques. Notre objectif était le développement d'une nouvelle stratégie pour la détection spécifique et la quantification des variations du protéome, basée sur la mesure de la synthèse des protéines plutôt que sur celle de la quantité de protéines totale. Pour cela, nous volions associer le marquage pulsé des protéines par des isotopes stables avec une méthode d'acquisition MS basée sur le balayage des ions précurseurs (precursor ion scan, ou PIS), afin de détecter spécifiquement les protéines ayant intégré les isotopes et d'estimer leur abondance par rapport aux protéines non marquées. Une telle approche peut identifier les protéines avec les plus hauts taux de synthèse dans une période de temps donnée, y compris les protéines dont l'expression augmente spécifiquement suite à un événement précis. Nous avons tout d'abord testé différents acides aminés marqués en combinaison avec des méthodes PIS spécifiques. Ces essais ont permis la détection spécifique des protéines marquées. Cependant, en raison des limitations instrumentales du spectromètre de masse utilisé pour les méthodes PIS, la sensibilité de cette approche s'est révélée être inférieure à une analyse non ciblée réalisée sur un instrument plus récent (Chapitre 2.1). Toutefois, pour l'analyse différentielle de deux milieux de culture conditionnés par des cellules cancéreuses humaines, nous avons utilisé le marquage métabolique pour distinguer les protéines d'origine cellulaire des protéines non marquées du sérum présentes dans les milieux de culture (Chapitre 2.2). Parallèlement, nous avons développé une nouvelle méthode de quantification nommée IBIS, qui utilise des paires d'isotopes stables d'acides aminés capables de produire des ions spécifiques qui peuvent être utilisés pour la quantification relative. La méthode IBIS a été appliquée à l'analyse de deux lignées cellulaires cancéreuses complètement marquées, mais de manière différenciée, par des paires d'acides aminés (Chapitre 2.3). Ensuite, conformément à l'objectif initial de cette thèse, nous avons utilisé une variante pulsée de l'IBIS pour détecter des modifications du protéome dans des cellules HeLa infectée par le virus humain Herpes Simplex-1 (Chapitre 2.4). Ce virus réprime la synthèse des protéines des cellules hôtes afin d'exploiter leur mécanisme de traduction pour la production massive de virions. Comme prévu, de hauts taux de synthèse ont été mesurés pour les protéines virales détectées, attestant de leur haut niveau d'expression. Nous avons de plus identifié un certain nombre de protéines humaines dont le rapport de synthèse et de dégradation (S/D) a été modifié par l'infection virale, ce qui peut donner des indications sur les stratégies utilisées par les virus pour détourner la machinerie cellulaire. En conclusion, nous avons montré dans ce travail que le marquage métabolique peut être employé de façon non conventionnelle pour étudier des dimensions peu explorées en protéomique. Summary : In recent years major technical advancements greatly supported the development of mass spectrometry (MS)-based proteomics. Currently, this technique can efficiently detect, identify and quantify thousands of proteins. However, it is not yet sufficiently powerful to provide a comprehensive analysis of the proteome changes correlated with biological phenomena. The aim of our project was the development of ~a new strategy for the specific detection and quantification of proteomé variations based on measurements of protein synthesis rather than total protein amounts. The rationale for this approach was that changes in protein synthesis more closely reflect dynamic cellular responses than changes in total protein concentrations. Our starting idea was to couple "pulsed" stable-isotope labeling of proteins with a specific MS acquisition method based on precursor ion scan (PIS), to specifically detect proteins that incorporated the label and to simultaneously estimate their abundance, relative to the unlabeled protein isoform. Such approach could highlight proteins with the highest synthesis rate in a given time frame, including proteins specifically up-regulated by a given biological stimulus. As a first step, we tested different isotope-labeled amino acids in combination with dedicated PIS methods and showed that this leads to specific detection of labeled proteins. Sensitivity, however, turned out to be lower than an untargeted analysis run on a more recent instrument, due to MS hardware limitations (Chapter 2.1). We next used metabolic labeling to distinguish the proteins of cellular origin from a high background of unlabeled (serum) proteins, for the differential analysis of two serum-containing culture media conditioned by labeled human cancer cells (Chapter 2.2). As a parallel project we developed a new quantification method (named ISIS), which uses pairs of stable-isotope labeled amino acids able to produce specific reporter ions, which can be used for relative quantification. The ISIS method was applied to the analysis of two fully, yet differentially labeled cancer cell lines, as described in Chapter 2.3. Next, in line with the original purpose of this thesis, we used a "pulsed" variant of ISIS to detect proteome changes in HeLa cells after the infection with human Herpes Simplex Virus-1 (Chapter 2.4). This virus is known to repress the synthesis of host cell proteins to exploit the translation machinery for the massive production of virions. As expected, high synthesis rates were measured for the detected viral proteins, confirming their up-regulation. Moreover, we identified a number of human proteins whose synthesis/degradation ratio (S/D) was affected by the viral infection and which could provide clues on the strategies used by the virus to hijack the cellular machinery. Overall, in this work, we showed that metabolic labeling can be employed in alternative ways to investigate poorly explored dimensions in proteomics.

Promotion de l'activité physique au cabinet médical: manuel de référence à l'intention des médecins

[Table des matières] 1. Introduction: que vais-je apprendre? - quelques définitions - recommandations pour une activité physique favorable à la santé - comment mesure-t-on l'activité physique? - déterminants de l'activité physique. - 2. Épidémiologie de la sédentarité: prévalence de la sédentarité - coûts imputables à la sédentarité. - 3. Bénéfices pour la santé: un effet dose-réponse non linéaire - estimation des bénéfices de l'activité physique. - 4. Rôle du médecin de premier recours. - 5. Prise en charge: description générale d'un modèle de prise en charge - comment s'y prendre dans les détails - appréciation des risques liés à l'activité physique. - 6. Exemples d'outils: brochure pour les patients - podomètre: 10000 pas quotidiens pour sa santé! - 7. Autres ressources à disposition: site internet: www.paprica.ch. - glossaire [Introduction (extrait)] Ce manuel décrit la perspective et le rôle du médecin de premier recours dans la promotion d'une activité physique bénéfique pour la santé. Il s'inscrit, avec la brochure d'accompagnement destinée aux patients, dans un concept global de promotion de l'activité physique au cabinet médical. Développé pour être le plus concis possible, ce manuel fait la synthèse des connaissances et des savoir-faire utiles à la pratique du conseil en activité physique au cabinet médical.

Cross-talk between glutamate and potassium regulation at the astrocyte membrane

Astrocytes play a central role in the brain by regulating glutamate and extracellular potassium concentrations ([K+]0), both released by neurons into the extracellular space during neuronal activity. Glutamate uptake is driven by the inwardly directed sodium gradient across the astrocyte membrane and involves the influx of three sodium ions and one proton and the efflux of one K+ ion per glutamate molecule. The glutamate transport induced rise in intracellular sodium stimulates the Na+/K+-ATPase which leads to significant energetic costs in astrocytes. To evaluate how these two fundamental functions of astrocytes, namely glutamate transport and K+ buffering, which are directly associated with neuronal activity, coexist and if they influence each other, in this thesis work we examined different cellular parameters of astrocytes. We therefore investigated the impact of altered [K+]0 on glutamate transporter activity. To assess this question we measured intracellular sodium fluctuations in mouse primary cultured astrocytes using dynamic fluorescence imaging. We found that glutamate uptake was tightly modulated both in amplitude and kinetics by [K+]0. Elevated [K+]0 strongly decreased glutamate transporter activity, with significant consequences on the cells energy metabolism. To ultimately evaluate potential effects of [K+]0 and glutamate on the astrocyte mitochondrial energy production we extended these studies by investigating their impact on the cytosolic and mitochondrial pH. We found that both [K+],, and glutamate strongly influenced cytosolic and mitochondrial pH, but in opposite directions. The effect of a simultaneous application of K+ and glutamate, however, did not fit with the arithmetical sum of each individual effects, suggesting that an additional non¬linear process is involved. We also investigated the impact of [K+]0 and glutamate transport, respectively, on intracellular potassium concentrations ([K+]0 in cultured astrocytes by characterizing and applying a newly developed Insensitive fluorescent dye. We observed that [K+]i followed [K+]0 changes in a nearly proportional way and that glutamate superfusion caused a reversible, glutamate-concentration dependent drop of [K+],, Our study shows the powerful influence of [K+]u on glutamate capture. These findings have strong implications for our understanding of the tightly regulated interplay between astrocytes and neurons in situations where [K+]0 undergoes large activity-dependent fluctuations. However, depending on the extent of K+ versus glutamate extracellular rise, energy metabolism in astrocytes will be differently regulated. Moreover, the novel insights obtained during this thesis work help understanding some of the underlying processes that prevail in certain pathologies of central nervous system, such as epilepsy and stroke. These results will possibly provide a basis for the development of novel therapeutic strategies. -- Les astrocytes jouent un rôle central dans le cerveau en régulant les concentrations de potassium (K+) et de glutamate, qui sont relâchés par les neurones dans l'espace extracellulaire lorsque ceux- ci sont actifs. La capture par les astrocytes du glutamate est un processus secondairement actif qui implique l'influx d'ions sodium (Na+) et d'un proton, ainsi que l'efflux d'ions K+, ce processus entraîne un coût métabolique important. Nous avons évalué comment ces fonctions fondamentales des astrocytes, la régulation du glutamate et du K+ extracellulaire, qui sont directement associés à l'activité neuronale, coexistent et si elles interagissent, en examinant différents paramètres cellulaires. Dans ce projet de thèse nous avons évalué l'impact des modifications de la concentration de potassium extracellulaire ([K+],,) sur le transport du glutamate. Nous avons mesuré le transport du glutamate par le biais des fluctuations internes de Na+ grâce à un colorant fluorescent en utilisant de l'imagerie à fluorescence dynamique sur des cultures primaires d'astrocytes. Nous avons trouvé que la capture du glutamate était étroitement régulée par [K+]0 aussi bien dans son amplitude que dans sa cinétique. Par la suite, nous avons porté notre attention sur l'impact de [K+]0 et du glutamate sur le pH cytosolique et mitochondrial de l'astrocyte dans le but, in fine, d'évaluer les effets potentiels sur la production d'énergie par la mitochondrie. Nous avons trouvé qu'autant le K+ que le glutamate, de manière individuelle, influençaient fortement le pH, cependant dans des directions opposées. Leurs effets individuels, ne peuvent toutefois pas être additionnés ce qui suggère qu'un processus additionnel non-linéaire est impliqué. En appliquant une nouvelle approche pour suivre et quantifier la concentration intracellulaire de potassium ([K+]0 par imagerie à fluorescence, nous avons observé que [K+]i suivait les changements de [K+]0 de manière quasiment proportionnelle et que la superfusion de glutamate induisait un décroissement rapide et réversible de [K+]i, qui dépend de la concentration de glutamate. Notre étude démontre l'influence de [K+]0 sur la capture du glutamate. Ces résultats permettent d'améliorer notre compréhension de l'interaction entre astrocytes et neurones dans des situations où [K+]0 fluctue en fonction de l'activité neuronale. Cependant, en fonction de l'importance de l'augmentation extracellulaire du K+ versus le glutamate, le métabolisme énergétique des astrocytes va être régulé de manière différente. De plus, les informations nouvelles que nous avons obtenues durant ce travail de thèse nous aident à comprendre quelques- uns des processus sous-jacents qui prévalent dans certaines pathologies du système nerveux central, comme par exemple l'épilepsie ou l'accident vasculaire cérébral. Ces informations pourront être importantes à intégrer dans la cadre du développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.

Construire sa vie (Life designing): Un paradigme pour l'orientation au 21e siècle

La nouvelle organisation sociale du travail du début du 21e siècle pose une série de questions et lance de nombreux défis aux spécialistes de l'accompagnement en orientation professionnelle. Compte tenu de la mondialisation du conseil en orientation, c'est dans un cadre international que nous avons décidé d'aborder ces questions, puis de formuler des réponses potentiellement innovantes. Cette approche permet d'éviter les difficultés que soulève la création de modèles et de méthodes dans un pays donné en tentant ensuite de les exporter dans d'autres, où ils doivent être adaptés pour être utilisés. Cet article présente le premier résultat tangible de cette collaboration : un modèle et des méthodes d'accompagnement des personnes. Le modèle « Construire sa vie », destiné à des interventions d'accompagnement en orientation se fonde sur cinq présupposés concernant les personnes et leur vie professionnelle : des possibilités liées aux contextes, des processus dynamiques, une progression non linéaire, des perspectives multiples et des configurations individuelles. En partant de ces présupposés, nous avons bâti un modèle en contexte, se réclamant de l'épistémologie du constructionnisme social, reconnaissant en particulier que les connaissances et l'identité d'un individu sont le produit d'interactions sociales et que le sens est co-construit, via la médiation du discours. Le cadre général « construire sa vie » s'appuie sur les théories de la construction de soi (Guichard, 2005) et de la construction des parcours professionnels (Savickas, 2005), qui décrivent les conduites d'orientation et leurs développements. Ce cadre concerne toute la vie, il est holiste, tient compte des contextes et est préventif.

Promotion de l'activité physique au cabinet médical: manuel de référence à l'intention des médecins

[Table des matières] 1. Introduction: que vais-je apprendre? - quelques définitions - recommandations pour une activité physique favorable à la santé - comment mesure-t-on l'activité physique? - déterminants de l'activité physique. - 2. Épidémiologie de la sédentarité: prévalence de la sédentarité - coûts imputables à la sédentarité. - 3. Bénéfices pour la santé: un effet dose-réponse non linéaire - estimation des bénéfices de l'activité physique. - 4. Rôle du médecin de premier recours. - 5. Prise en charge: description générale d'un modèle de prise en charge - comment s'y prendre dans les détails - appréciation des risques liés à l'activité physique. - 6. Exemples d'outils: brochure pour les patients - podomètre: 10000 pas quotidiens pour sa santé! - 7. Autres ressources à disposition: site internet: www.paprica.ch. - Glossaire [Introduction (extrait)] Ce manuel décrit la perspective et le rôle du médecin de premier recours dans la promotion d'une activité physique bénéfique pour la santé. Il s'inscrit, avec la brochure d'accompagnement destinée aux patients, dans un concept global de promotion de l'activité physique au cabinet médical. Développé pour être le plus concis possible, ce manuel fait la synthèse des connaissances et des savoir-faire utiles à la pratique du conseil en activité physique au cabinet médical.

A l'écoute des Muses en Grèce archaïque :

Si on raconte volontiers que les Muses sont des divinités féminines d'origine grecque, en lien avec l'art et à l'inspiration, on est toutefois bien démuni lorsqu'il s'agit d'en présenter une image claire. Liées qu'elles sont aux mystères de la création, elles ne s'inscrivent que difficilement dans notre vision pragmatique et utilitaire du monde, - et par suite dans les concepts, catégories et autres réflexes inhérents à notre raison moderne. N'étant pas des figures historiques factuelles et univoques, mais des déesses et personnages mythiques, par définition multiples et ambigus, elles sont impossibles à déterminer en bonne et due forme en leur complexe réalité. Comment faire alors pour ne pas se fourvoyer en se mettant à l'écoute des Muses telles qu'elles apparaissent à l'aube de notre tradition, dans les textes de la Grèce archaïque (8è-5è s. av. J.-C.) ? Il faut d'abord constituer un corpus cohérent : à l'exception des tragédies et comédies ainsi que des écrits aujourd'hui classés en philosophie, l'étude prend en considération tous les passages explicitement ou implicitement musicaux de cette époque - un ensemble de 250 extraits de 22 auteurs et 2 corpus de textes pour un total de 279 occurrences musicales. Il s'agit ensuite de faire un pari : gager que loin d'être de simples fictions ou enjolivures, les Muses ont une existence, importance et partant influence bien réelle pour les Grecs ; que chacune de leurs mentions ou évocations exprime une expérience sincère, dénuée de faux-semblant et forte d'une certaine cohérence logique. Il convient enfin d'employer - par-delà les diverses écoles et chapelles - tous les moyens d'investigation à disposition pour creuser et déployer en toute patience et toute rigueur chacun des passages qui concerne, directement ou indirectement, les divinités ; non sans à la fois tout mettre en oeuvre pour ne pas y plaquer nos vues et par suite éviter tout anachronisme. Au vu des divergences que présentent les textes - en fonction de l'époque, des genres poétiques, sans doute également de la sensibilité des auteurs et de la nature de leur auditoire -, on a tôt fait de remarquer que loin de former une vérité unique, les multiples indications musicales constituent bien plutôt une somme de vérités successives, tantôt individuelles, propres à tel ou tel chanteur ou chanteur-poète, tantôt communes à quelques-uns, parfois semblables chez tous. Dépendantes à la fois de la tradition et de l'expérience individuelle, elles présentent somme toute une instructive multiplicité de constantes et de variantes. L'enjeu de chacun des six mouvements du travail - qui concernent respectivement les chants d'Homère, d'Hésiode, des Hymnes homériques, les fragments lyriques, ainsi que les vers de Pindare et de Bacchylide - est de repérer, dévoiler et valoriser les continuités et divergences à l'oeuvre. Les résultats ont été synthétisés dans autant de reprises, à chaque fois centrées sur les questions rectrices de l'origine, de la nature, des rôles et de l'influence des Muses, dans le but de dégager l'image la plus nette possible des divinités et de gagner une vue d'ensemble inédite offrant un nouvel éclairage du phénomène musical à ses origines. S'il ne fallait retenir que trois gains, ce seraient ceux-ci: 1. Bien que mêlant quantité de ressemblances et de dissemblances a priori fantaisistes, la pléthore d'attributs et d'épithètes musicaux s'inscrit dans une étonnante logique - appelée musicale -, qui déborde par maints côtés notre vision rationnelle-morale du monde. 2. Si les rapports qu'entretiennent les chanteurs et chanteurs-poètes avec les Muses sont multiples et s'inscrivent dans un mouvement non linéaire, ils se situent cependant entre deux relations extrêmes, allant de la « fusion » (Homère) à la « confusion » (Bacchylide). 3. Se faisant jour pour célébrer et rappeler les hauts-faits divins ou/et humains du monde, la tâche des Muses s'avère finalement de l'ordre de l'éducation : par l'intermédiaire des chanteurs(-poètes), elles ouvrent les hommes à l'équilibre et à l'harmonie de toute chose au sein du monde.

Are alcohol outlet densities strongly associated with alcohol-related outcomes? A critical review of recent evidence.

ISSUES: There have been reviews on the association between density of alcohol outlets and harm including studies published up to December 2008. Since then the number of publications has increased dramatically. The study reviews the more recent studies with regard to their utility to inform policy. APPROACH: A systematic review found more than 160 relevant studies (published between January 2009 and October 2014). The review focused on: (i) outlet density and assaultive or intimate partner violence; (ii) studies including individual level data; or (iii) 'natural experiments'. KEY FINDINGS: Despite overall evidence for an association between density and harm, there is little evidence on causal direction (i.e. whether demand leads to more supply or increased availability increases alcohol use and harm). When outlet types (e.g. bars, supermarkets) are analysed separately, studies are too methodologically diverse and partly contradictory to permit firm conclusions besides those pertaining to high outlet densities in areas such as entertainment districts. Outlet density commonly had little effect on individual-level alcohol use, and the few 'natural experiments' on restricting densities showed little or no effects. IMPLICATIONS AND CONCLUSIONS: Although outlet densities are likely to be positively related to alcohol use and harm, few policy recommendations can be given as effects vary across study areas, outlet types and outlet cluster size. Future studies should examine in detail outlet types, compare different outcomes associated with different strengths of association with alcohol, analyse non-linear effects and compare different methodologies. Purely aggregate-level studies examining total outlet density only should be abandoned. [Gmel G, Holmes J, Studer J. Are alcohol outlet densities strongly associated with alcohol-related outcomes? A critical review of recent evidence. Drug Alcohol Rev 2015].