Regulatory RNA binding molecules : implication for diabetes pathogenesis

Le glucose est notre principale source d'énergie. Après un repas, le taux de glucose dans le sang (glycémie) augmente, ce qui entraine la sécrétion d'insuline. L'insuline est une hormone synthétisée au niveau du pancréas par des cellules dites bêta. Elle agit sur différents organes tels que les muscles, le foie ou le tissu adipeux, induisant ainsi le stockage du glucose en vue d'une utilisation future.¦Le diabète est une maladie caractérisée par un taux élevé de glucose dans le sang (hyperglycémie), résultant d'une incapacité de notre corps à utiliser ou à produire suffisamment d'insuline. A long terme, cette hyperglycémie entraîne une détérioration du système cardio-vasculaire ainsi que de nombreuses complications. On distingue principalement deux type de diabète : le diabète de type 1 et le diabète de type 2, le plus fréquent (environ 90% des cas). Bien que ces deux maladies diffèrent sur beaucoup de points, elles partagent quelques similitudes. D'une part, on décèle une diminution de la quantité de cellules bêta. Cette diminution est cependant partielle dans le cas d'un diabète de type 2, et totale dans celui d'un diabète de type 1. D'autre part, la présence dans la circulation de médiateurs de l'inflammation nommés cytokines est décelée aussi bien chez les patients de type 1 que de type 2. Les cytokines sont sécrétées lors d'une inflammation. Elles servent de moyen de communication entre les différents acteurs de l'inflammation et ont pour certaines un effet néfaste sur la survie des cellules bêta.¦L'objectif principal de ma thèse a été d'étudier en détail l'effet de petites molécules régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs. Basé sur le fait que de nombreuses publications ont démontré que les microARNs étaient impliqués dans différentes maladies telles que le cancer, j'ai émis l'hypothèse qu'ils pouvaient également jouer un rôle important dans le développement du diabète.¦Nous avons commencé par mettre des cellules bêta en culture en présence de cytokines, imitant ainsi un environnement inflammatoire. Nous avons pu de ce fait identifier les microARNs dont les niveaux d'expression étaient modifiés. A l'aide de méthodes biochimiques, nous avons ensuite observé que la modulation de certains microARNs par les cytokines avaient des effets néfastes sur la cellule bêta : sur sa production et sa sécrétion d'insuline, ainsi que sur sa mort (apoptose). Nous avons en conséquence pu démontrer que ces petites molécules avaient un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta induit par les cytokines, aboutissant au développement du diabète.¦-¦La cellule bêta pancréatique est une cellule endocrine présente dans les îlots de Langerhans, dans le pancréas. L'insuline, une hormone sécrétée par ces cellules, joue un rôle essentiel dans la régulation de la glycémie. Le diabète se développe si le taux d'insuline relâché par les cellules bêta n'est pas suffisant pour couvrir les besoins métaboliques corporels. Le diabète de type 1, qui représente environ 5 à 10% des cas, est une maladie auto-immune qui se caractérise par une réaction inflammatoire déclenchée par notre système immunitaire envers les cellules bêta. La conséquence de cette attaque est une disparition progressive des cellules bêta. Le diabète de type 2 est, quant à lui, largement plus répandu puisqu'il représente environ 90% des cas. Des facteurs à la fois génétiques et environnementaux sont responsables d'une diminution de la sensibilité des tissus métabolisant l'insuline, ainsi que d'une réduction de la sécrétion de l'insuline par les cellules bêta, ce qui a pour conséquence le développement de la maladie. Malgré les différences entre ces deux types de diabète, ils ont pour points communs la présence d'infiltrat immunitaire et la diminution de l'état fonctionnel des cellules bêta.¦Une meilleure compréhension des mécanismes aboutissant à l'altération de la cellule bêta est primordiale, avant de pouvoir développer de nouvelles stratégies thérapeutiques capables de guérir cette maladie. Durant ma thèse, j'ai donc étudié l'implication de petites molécules d'ARN, régulatrices de l'expression génique, appelées microARNs, dans les conditions physiopathologiques qui aboutissent au développement du diabète. J'ai débuté mon étude par l'identification de microARNs dont le niveau d'expression était modifié lorsque les cellules bêta étaient exposées à des conditions favorisant à la fois le développement du diabète de type 1 (cytokines) et celui du diabète de type 2 (palmitate). Nous avons découvert qu'une modification de l'expression des miR-21, -34a et -146a était commune aux deux traitements. Ces changements d'expressions ont également été confirmés dans deux modèles animaux : les souris NOD qui développent un diabète s'apparentant au diabète de type 1 et les souris db/db qui développent plutôt un diabète de type 2. Puis, à l'aide de puces à ADN, nous avons comparé l'expression de microARNs chez des souris NOD pré-diabétiques. Nous avons alors retrouvé des changements au niveau de l'expression des mêmes microARNs mais également au niveau d'une famille de microARNs : les miR-29a, -29b et -29c. De manière artificielle, nous avons ensuite surexprimé ou inhibé en conditions physiopathologiques l'expression de tous ces microARNs et nous nous sommes intéressés à l'impact d'un tel changement sur différentes fonctions de la cellule bêta comme la synthèse et la sécrétion d'insulinè ainsi que leur survie. Nous avons ainsi pu démontrer que les miR-21, -34a, -29a, -29b, -29c avaient un effet délétère sur la sécrétion d'insuline et que la surexpression de tous ces microARNs (excepté le miR-21) favorisait la mort. Finalement, nous avons démontré que la plupart de ces microARNs étaient impliqués dans la régulation d'importantes voies de signalisation responsables de l'apoptose des cellules bêta telles que les voies de NFKB, BCL2 ou encore JNK.¦Par conséquent, nos résultats démontrent que les microARNs ont un rôle important à jouer dans le dysfonctionnement des cellules bêta lors de la mise en place du diabète.

Molecular mechanisms for the regulation of skin homeostasis

L'ubiquitination est une modification des protéines conservée, consistant en l'addition de résidus « ubiquitine » et régulant le destin cellulaire des protéines. La protéine « TRAF-interacting protein » TRAIP (ou TRIP) est une ligase E3 qui catalyse l'étape finale de l'ubiquitination. TRAIP est conservé dans l'évolution et est nécessaire au développement des organismes puisque l'ablation de TRAIP conduit à la mort embryonnaire aussi bien de la drosophile que de la souris. De plus, la réduction de l'expression de TRAIP dans des kératinocytes épidermiques humains réprime la prolifération cellulaire et induit un arrêt du cycle cellulaire en phase Gl, soulignant le lien étroit entre TRAIP et la prolifération cellulaire. Comme les mécanismes de régulation de la prolifération jouent un rôle majeur dans l'homéostasie de la peau, il est important de caractériser la fonction de TRAIP dans ces mécanismes. En utilisant des approches in vitro, nous avons déterminé que la protéine TRAIP est instable, modifiée par l'addition d'ubiquitine et ayant une demi-vie d'environ 4 heures. Nos analyses ont également révélé que l'expression de TRAIP est dépendante du cycle cellulaire, atteignant un pic d'expression en phase G2/M et que l'induction de son expression s'effectue principalement au cours de la transition Gl/S. Nous avons identifié le facteur de transcription E2F1 comme en étant le responsable, en régulant directement le promoteur de TRAIP. Aussi, TRAIP endogène ou surexprimée est surtout localisée au niveau du nucléole, une organelle nucléaire qui est désassemblée pendant la division cellulaire. Pour examiner la localisation subcellulaire de TRAIP pendant la mitose, nous avons imagé la protéine TRAIP fusionnée à une protéine fluorescente, à l'intérieur de cellules vivantes nommées HeLa, à l'aide d'un microscope confocal. Dans ces conditions, TRAIP est majoritairement localisée autour des chromosomes en début de mitose, puis est arrangée au niveau de l'ADN chromosomique en fin de mitose. La détection de TRAIP endogène à l'aide d'un anticorps spécifique a confirmé cette localisation. Enfin, l'inactivation de TRAIP dans les cellules HeLa par interférence ARN a inhibé leur capacité à s'arrêter en milieu de mitose. Nos résultats suggèrent que le mécanisme sous-jacent peut être lié au point de contrôle de l'assemblage du fuseau mitotique. - Ubiquitination of proteins is a post-translational modification which decides the cellular fate of the protein. The TRAF-interacting protein (TRAIP, TRIP) functions as an E3 ubiquitin ligase mediating addition of ubiquitin moieties to proteins. TRAIP interacts with the deubiquitinase CYLD, a tumor suppressor whose functional inactivation leads to skin appendage tumors. TRAIP is required for early embryonic development since removal of TRAIP either in Drosophila or mice by mutations or knock¬out is lethal due to aberrant regulation of cell proliferation and apoptosis. Furthermore, shRNA- mediated knock-down of TRAIP in human epidermal keratinocytes (HEK) repressed cell proliferation and induced a Gl/S phase block in the cell cycle. Additionally, TRAIP expression is strongly down- regulated during keratinocyte differentiation supporting the notion of a tight link between TRAIP and cell proliferation. We thus examined the biological functions of TRAIP in epithelial cell proliferation. Using an in vitro approach, we could determine that the TRAIP protein is unstable, modified by addition of ubiquitin moieties after translation and exhibits a half-life of 3.7+/-1-6 hours. Our analysis revealed that the TRAIP expression is modulated in a cell-cycle dependent manner, reaching a maximum expression level in G2/M phases. In addition, the expression of TRAIP was particularly activated during Gl/S phase transition and we could identify the transcription factor E2F1 as an activator of the TRAIP gene promoter. Both endogenous and over-expressed TRAIP mainly localized to the nucleolus, a nuclear organelle which is disassembled during cell division. To examine the subcellular localization of TRAIP during M phase, we performed confocal live-cell imaging of a functional fluorescent protein TRAIP-GFP in HeLa cells. TRAIP was distributed in the cytoplasm and accumulated around mitotic chromosomes in pro- and meta-phasic cells. TRAIP was then confined to chromosomal DNA location in anaphase and later phases of mitosis. Immune-detection of endogenous TRAIP protein confirmed its particular localization in mitosis. Finally, inactivating TRAIP expression in HeLa cells using RNA interference abrogated the cells ability to stop or delay mitosis progression. Our results suggested that TRAIP may involve the spindle assembly checkpoint.

La philosophie des sciences. Une introduction

Ce livre est une introduction à la philosophie des sciences qui se veut accessible aux étudiants. Il résume l'état actuel de la connaissance, en présentant les différents concepts et en proposant une évaluation des résultats fondés et des questions majeures qui restent ouvertes. Il vise à contribuer au développement d'une nouvelle philosophie de la nature qui prend en considération les théories scientifiques, cherchant à élaborer sur leur base une vision de l'ensemble de la nature : il utilise à cet effet les outils conceptuels de la philosophie analytique. La première partie de l'ouvrage dresse un bilan du débat entre l'empirisme logique et ses critiques. La deuxième partie, la partie principale, présente les principaux sujets de la métaphysique de la nature en se focalisant sur la philosophie de la physique. La troisième partie traite les thèmes de l'unité de la nature ainsi que l'unité des sciences. Cette deuxième édition intègre de nouvelles réflexions sur les Fondements physiques et la causalité. Elle ne considère pas la philosophie de la biologie, qui sera spécifiquement traitée dans un ouvrage à paraître prochainement chez le même éditeur. Chaque chapitre, contient un appareil pédagogique avec résumé, questions d'évaluations et propositions de travail, et l'ouvrage est complété d'un glossaire et d'une bibliographie exhaustive : il est donc particulièrement adapté à un support de cours.

Role of intracellular signaling pathways activated in fibroblasts in response to lipoproteins

Summary The best described physiological function of low-density lipoproteins (LDL) is to transport cholesterol to target tissues. LDL deliver their cholesterol cargo to cells following their interaction with the LDL receptor. LDL, when their vascular concentrations increase, have also been implicated in pathologies such as atherosclerosis. Among the cell types that are found in blood vessels, endothelial and smooth muscle cells have dominated cellular research on atherosclerotic mechanisms and LDL activation of signaling pathways, while very little is known about adventitial fibroblast activation caused by elevated lipoprotein levels. Since fibroblasts participate in wound repair and since it has recently been recognized that fibroblasts may play pivotal roles in vascular remodeling and repair of injury, we assessed whether lipoproteins affect fibroblast function. We have found that LDL specifically mediate the activation of a class of mitogen-activated protein kinases (MAPKs): the p38 MAPKs. The activation of this pathway in turn modulates cell shape by promoting lamellipodia formation and extensive cell spreading. This is of particular interest because it provides a mechanism by which LDL can promote wound healing or vessel wall remodeling as observed during the development of atherosclerosis. In order to understand the molecular mechanisms by which LDL induce p38 activation we searched for the component in the LDL particle responsible for the induction of this pathway. We found that cholesterol is the major component of lipoprotein particles that mediates their ability to stimulate the p38 MAPK pathway. Furthermore, we investigated the cellular mechanisms underlying the ability of LDL to induce cell shape changes and whether this could participate in wound repair. Our recent data demonstrates that the capacity of LDL to induce fibroblast spreading relies on their ability to stimulate IL-8 secretion, which in turn leads to accelerated wound healing. LDL-induced IL-8 production and subsequent wound closure are impaired upon inhibition of the p38 MAPK pathway indicating that the LDL-induced spreading and accelerated wound sealing rely on the ability of LDL to stimulate IL-8 secretion in a p38 MAPK-dependent manner. Therefore, regulation of fibroblast shape and migration by lipoproteins may be relevant to atherosclerosis that is characterized by increased LDL-cholesterol levels, IL-8 production and extensive remodeling of the vessel wall. Résumé: La fonction physiologique des lipoprotéines à faible densité (LDL) la mieux décrite est celle du transport du cholestérol aux tissus cibles. Les LDL livrent leur cargaison de cholestérol aux cellules après leur interaction avec le récepteur au LDL. Une concentration vasculaire des LDL augmenté est également impliquée dans le développement de l'athérosclérose. Parmi les types de cellule présents dans les vaisseaux sanguins, les cellules endothéliales et les cellules du muscle lisse ont dominé la recherche cellulaire sur les mécanismes athérosclérotiques et sur l'activation par les LDL des voies de signalisation intracellulaire. A l'inverse peu de choses sont connues sur l'activation des fibroblastes de l'adventice par les lipoprotéines. Puisqu'il a été récemment reconnu que les fibroblastes peuvent jouer un rôle central dans la remodélisation vasculaire et la réparation tissulaire, nous avons étudié si les lipoprotéines affectent la fonction des fibroblastes. Nous avons constaté que les LDL activent spécifiquement une classe de protéines kinases: les p38 MAPK (mitogen-activated protein kinases). L'activation de cette voie module à son tour la forme de la cellule en favorisant la formation de lamellipodes et l'agrandissement des cellules. Cela a un intérêt particulier car il fournit un mécanisme par lequel les LDL peuvent promouvoir la cicatrisation ou la remodélisation des parois vasculaires comme observés lors du développement de l'athérosclérose. Pour comprendre les mécanismes moléculaires par lesquels les LDL provoquent l'activation des p38 MAPK, nous avons cherché à identifier les composants dans la particule de LDL responsables de l'induction de cette voie. Nous avons constaté que le cholestérol est l'élément principal des particules de lipoprotéine qui contrôle leur capacité à stimuler la voie des p38 MAPK. En outre, nous avons examiné les mécanismes cellulaires responsables de la capacité des LDL à induire des changements dans la forme des cellules. Nos données récentes démontrent que la capacité des LDL à induire l'agrandissement des cellules, ainsi que leur aptitude à favoriser la cicatrisation, reposant sur leur capacité à stimuler la sécrétiond'IL-8. La production d'IL-8 induite par les LDL est bloquée par l'inhibition de la voie p38 MAPK, ce qui indique que l'étalement des cellules induit par les LDL ainsi que l'accélération de la cicatrisation sont liés à la capacité des LDL à stimuler la sécrétion d'IL8 via l'activation des p38 MAPK. La régulation de la forme et de la migration des fibroblastes par les lipoprotéines peuvent donc participer au développement de l'athérosclérose qui est caractérisée par l'augmentation des niveaux de production de LDL-cholestérol et d'IL-8 ainsi que par une remodélisation augmentée de la paroi du vaisseau.

Gene expression mapping in neuropathic pain : molecular plasticity in nociceptors and superficial dorsal horn

RESUME : La douleur neuropathique est le résultat d'une lésion ou d'un dysfonctionnement du système nerveux. Les symptômes qui suivent la douleur neuropathique sont sévères et leur traitement inefficace. Une meilleure approche thérapeutique peut être proposée en se basant sur les mécanismes pathologiques de la douleur neuropathique. Lors d'une lésion périphérique une douleur neuropathique peut se développer et affecter le territoire des nerfs lésés mais aussi les territoires adjacents des nerfs non-lésés. Une hyperexcitabilité des neurones apparaît au niveau des ganglions spinaux (DRG) et de la corne dorsale (DH) de la moelle épinière. Le but de ce travail consiste à mettre en évidence les modifications moléculaires associées aux nocicepteurs lésés et non-lésés au niveau des DRG et des laminae I et II de la corne dorsale, là où l'information nociceptive est intégrée. Pour étudier les changements moléculaires liés à la douleur neuropathique nous utilisons le modèle animal d'épargne du nerf sural (spared nerve injury model, SNI) une semaine après la lésion. Pour la sélection du tissu d'intérêt nous avons employé la technique de la microdissection au laser, afin de sélectionner une sous-population spécifique de cellules (notamment les nocicepteurs lésés ou non-lésés) mais également de prélever le tissu correspondant dans les laminae superficielles. Ce travail est couplé à l'analyse à large spectre du transcriptome par puce ADN (microarray). Par ailleurs, nous avons étudié les courants électriques et les propriétés biophysiques des canaux sodiques (Na,,ls) dans les neurones lésés et non-lésés des DRG. Aussi bien dans le système nerveux périphérique, entre les neurones lésés et non-lésés, qu'au niveau central avec les aires recevant les projections des nocicepteurs lésés ou non-lésés, l'analyse du transcriptome montre des différences de profil d'expression. En effet, nous avons constaté des changements transcriptionnels importants dans les nocicepteurs lésés (1561 gènes, > 1.5x et pairwise comparaison > 77%) ainsi que dans les laminae correspondantes (618 gènes), alors que ces modifications transcriptionelles sont mineures au niveau des nocicepteurs non-lésés (60 gènes), mais important dans leurs laminae de projection (459 gènes). Au niveau des nocicepteurs, en utilisant la classification par groupes fonctionnels (Gene Ontology), nous avons observé que plusieurs processus biologiques sont modifiés. Ainsi des fonctions telles que la traduction des signaux cellulaires, l'organisation du cytosquelette ainsi que les mécanismes de réponse au stress sont affectés. Par contre dans les neurones non-lésés seuls les processus biologiques liés au métabolisme et au développement sont modifiés. Au niveau de la corne dorsale de la moelle, nous avons observé des modifications importantes des processus immuno-inflammatoires dans l'aire affectée par les nerfs lésés et des changements associés à l'organisation et la transmission synaptique au niveau de l'aire des nerfs non-lésés. L'analyse approfondie des canaux sodiques a démontré plusieurs changements d'expression, principalement dans les neurones lésés. Les analyses fonctionnelles n'indiquent aucune différence entre les densités de courant tétrodotoxine-sensible (TTX-S) dans les neurones lésés et non-lésés même si les niveaux d'expression des ARNm des sous-unités TTX-S sont modifiés dans les neurones lésés. L'inactivation basale dépendante du voltage des canaux tétrodotoxine-insensible (TTX-R) est déplacée vers des potentiels positifs dans les cellules lésées et non-lésées. En revanche la vitesse de récupération des courants TTX-S et TTX-R après inactivation est accélérée dans les neurones lésés. Ces changements pourraient être à l'origine de l'altération de l'activité électrique des neurones sensoriels dans le contexte des douleurs neuropathiques. En résumé, ces résultats suggèrent l'existence de mécanismes différenciés affectant les neurones lésés et les neurones adjacents non-lésés lors de la mise en place la douleur neuropathique. De plus, les changements centraux au niveau de la moelle épinière qui surviennent après lésion sont probablement intégrés différemment selon la perception de signaux des neurones périphériques lésés ou non-lésés. En conclusion, ces modulations complexes et distinctes sont probablement des acteurs essentiels impliqués dans la genèse et la persistance des douleurs neuropathiques. ABSTRACT : Neuropathic pain (NP) results from damage or dysfunction of the peripheral or central nervous system. Symptoms associated with NP are severe and difficult to treat. Targeting NP mechanisms and their translation into symptoms may offer a better therapeutic approach.Hyperexcitability of the peripheral and central nervous system occurs in the dorsal root ganglia (DRG) and the dorsal horn (DH) of the spinal cord. We aimed to identify transcriptional variations in injured and in adjacent non-injured nociceptors as well as in corresponding laminae I and II of DH receiving their inputs.We investigated changes one week after the injury induced by the spared nerve injury model of NP. We employed the laser capture microdissection (LCM) for the procurement of specific cell-types (enrichment in nociceptors of injured/non-injured neurons) and laminae in combination with transcriptional analysis by microarray. In addition, we studied functionál properties and currents of sodium channels (Nav1s) in injured and neighboring non-injured DRG neurons.Microarray analysis at the periphery between injured and non-injured DRG neurons and centrally between the area of central projections from injured and non-injured neurons show significant and differential expression patterns. We reported changes in injured nociceptors (1561 genes, > 1.5 fold, >77% pairwise comparison) and in corresponding DH laminae (618 genes), while less modifications occurred in non-injured nociceptors (60 genes) and in corresponding DH laminae (459 genes). At the periphery, we observed by Gene Ontology the involvement of multiple biological processes in injured neurons such as signal transduction, cytoskeleton organization or stress responses. On contrast, functional overrepresentations in non-injured neurons were noted only in metabolic or developmentally related mechanisms. At the level of superficial laminae of the dorsal horn, we reported changes of immune and inflammatory processes in injured-related DH and changes associated with synaptic organization and transmission in DH corresponding to non-injured neurons. Further transcriptional analysis of Nav1s indicated several changes in injured neurons. Functional analyses of Nav1s have established no difference in tetrodotoxin-sensitive (TTX-S) current densities in both injured and non-injured neurons, despite changes in TTX-S Nav1s subunit mRNA levels. The tetrodotoxin-resistant (TTX-R) voltage dependence of steady state inactivation was shifted to more positive potentials in both injured and non-injured neurons, and the rate of recovery from inactivation of TTX-S and TTX-R currents was accelerated in injured neurons. These changes may lead to alterations in neuronal electrogenesis. Taken together, these findings suggest different mechanisms occurring in the injured neurons and the adjacent non-injured ones. Moreover, central changes after injury are probably driven in a different manner if they receive inputs from injured or non-injured neurons. Together, these distinct and complex modulations may contribute to NP.

Le développement de la temporalité : théorie et instrument de mesure du temps notionnel chez l'enfant

Les aléas du développement de la temporalité chez l'enfant passent souvent inaperçus, masqués par divers troubles psychopathologiques. Le temps constitue toutefois une dimension essentielle de l'adaptation scolaire, familiale ou sociale. En première partie, cet article retrace la psychogenèse de la temporalité et plus particulièrement le développement du temps notionnel et le développement des notions cinématiques. La seconde partie est consacrée à la présentation du questionnaire temporel pour l'enfant (QTE), étalonné sur un échantillon de 153 enfants de 6 à 13 ans. Cet instrument d'évaluation du temps notionnel offre au clinicien un outil de screening permettant d'identifier les difficultés temporelles chez les enfants.

L'acteur et la bureaucratie au XXIème siècle

Au coeur d'un environnement en transformation profonde et rapide, l'administration contemporaine ne cesse de se réinventer depuis plus de trente ans. Les nombreux programmes de réformes, nécessaires pour la plupart d'entre eux, n'ont cependant pas toujours abouti aux résultats escomptés. Parmi les causes essentielles : une vision par trop technocratique du changement, qui ne laisse pas aux acteurs de terrain la possibilité de s'exprimer suffisamment et de s'impliquer concrètement. Or l'administration publique n'existe véritablement que par les acteurs qui la composent. À tous les niveaux de la hiérarchie politico-administrative, ces femmes et ces hommes donnent vie aux projets menés, s'enthousiasment ou se résignent face aux objectifs à atteindre, coproduisent l'action publique avec les bénéficiaires, en utilisant leur marge de manoeuvre à l'intérieur d'un cadre légal qui demeure souvent contraignant. À travers des contributions originales d'auteurs renommés, cet ouvrage apporte des éclairages novateurs, tout en puisant dans les classiques de la sociologie des organisations, pour comprendre l'administration du XXIe siècle. Vue par ses acteurs, responsables politiques, hauts fonctionnaires, " bureaucrates de guichet " ou simplement professionnels, l'administration contemporaine apparaît sous un jour nouveau permettant de mieux comprendre les dynamiques qui la traversent et les enjeux au coeur de son développement.