Impact of the C2/C6 ratio of high-molecular-weight hydroxyethyl starch on pharmacokinetics and blood coagulation in pigs

Rapport de synthèse : Contexte: l'hydroxyéthylamidon (HEA) est largement utilisé comme expanseur volémique en anesthésiologie et réanimation. Cependant, cette classe de produits perturbe le system de la coagulation. Des améliorations restent possibles dans le choix de la combinaison optimale de poids moléculaire, de degré de substitution en radicaux éthyle et de localisation de ces radicaux sur le squelette glucidique des polymères, afin d'optimiser leur efficacité et leur tolérance. L'HEA de poids moléculaire élevé et faiblement substitué n'affecte pas plus la coagulation sanguine que de l'HEA de bas poids moléculaire faiblement substitué. Nous examinons in vivo l'effet d'un abaissement du rapport C2/C6 sur les caractéristiques pharmacocinétiques et l'impact sur la coagulation sanguine d'un HEA de haut poids moléculaire faiblement substitué. Matériels et méthode: nous comparons dans une étude prospective, randomisée et parallèle l'HEA 650/0.42/2.8 avec l'HEA 650/0.42/5.6 auprès de 30 cochons. Avant, pendant et jusqu'à 630 minutes après une perfusion de 30 ml/kg d'HEA, des échantillons sanguins ont été collectés pour mesurer les concentrations d'HEA, les tests de coagulation plasmatique classiques et la coagulation sanguine par thrombélastographie (TEG®, Haemoscope Corporation, Niles, II, U.S.). Les paramètres pharmacocinétiques ont été estimés en adaptant un modèle à deux compartiments. Résultats: la constante d'élimination est de 0.009 ± 0.001 (min-1) pour l'HEA 650/0.42/2.8 et 0.007 ± 0.001 (min-1) pour l'HEA 650/0.42/5.6 (p<0.001); la surface sous la courbe de concentration est de 1374 ± 340 min*g/L pour l'HEA 650/0.42/2.8 et 1697 ± 411 min*g/L pour l'HEA 650/0.42/5.6 (p=0.026). Les concentrations mesurées d'HEA ne montrent pas de différence entre l'HEA 650/0.42/2.8 et l'HEA 650/0.42/5.6. Les deux solutions d'HEA affectent de façon identique la coagulation sanguine: l'index de coagulation thrombélastographique diminue pareillement à ta fin de la perfusion d'HEA 650/0.42/2.8 et d'HEA 650/0.42/5.6 (p=0.29). De même, le temps de thromboplastine partielle activée et le temps de prothrombine augmentent de manière similaire pour l'HEA 650/0.42/2.8 et l'HEA 650/0.42/5.6 (p=0.83). Conclusion: la réduction du rapport C2/C6 de l'HEA de poids moléculaire élevé et faiblement substitué aboutit à une élimination légèrement accélérée d'HEA. Cependant, elle ne modifie pas l'effet perturbateur sur la coagulation.

Molecular weight of hydroxyethyl starch : is there an effect on blood coagulation and pharmacokinetics ?

Résumé Fondement : le développement de solutions d'hydroxy-éthyl-amidons (HEAS) avec peu d'impact sur la coagulation sanguine, mais un effet supérieur sur la volémie, par comparaison aux HEAS couramment utilisés, est d'un grand intérêt clinique. Nous posons l'hypothèse que des solutions de haut poids moléculaire et de bas degré de substitution possèdent ces caractéristiques. Méthode : trente porcs ont été perfusés avec trois HEAS différents (20 ml/kg) de même degré de substitution (0.42) mais de poids moléculaire différent (130, 500 et 900 kDa). Une série de prélèvements sanguins ont été effectués sur 24 heures, sur lesquels des analyses de coagulation sanguine étaient effectuées par thromboélastographie et dosages plasmatiques. De plus, la concentration plasmatique ainsi que le poids moléculaire in vivo ont été déterminés, ainsi que des paramètres de pharmacocinétiques, ceci en se basant sur un modèle bi-compartimental. Résultats : les analyses de thromboélastographie et les tests de coagulation plasmatique n'ont pas démontré d'altération plus marquée de la coagulation sanguine après l'utilisation des solutions des HAES 500 et HAES 900, par comparaison avec celle de HAES 130. Par contre, les HAES 500 et HAES 900 ont présenté une plus grande aire sous la courbe (area under the curve), dans la relation concentration en fonction du temps [1542 (142) g min litre-1, p<0.001, 1701 (321) g min litre-1, p<0.001] par rapport au HAES 130 [1156 (223) g min litre-1]. La demi-vie alpha (t ½α) était plus longue pour les HAES 500 [53.8 (8.6) min, p<0.01] et HAES 900 [57.1 (12.3) min, p<0.01 ]que pour le HAES 130 [39.9 (10.7) min]. La demi-vie beta (t½β) était par contre similaire pour les trois types de HAES [de 332 (100) à 381 (63) min]. Conclusions : pour les HAES de bas degré de substitution, le poids moléculaire n'est pas un facteur clé en ce qui concerne l'altération de la coagulation. La persistance intravasculaire initialement plus longue des HAES de haut poids moléculaire et bas degré de substitution pourrait résulter dans un plus long effet volémique de ces substances. Abstract Background: The development of hydroxyethyl starches (HES) with low impact on blood coagulation but higher volume effect compared with the currently used HES solutions is of clinical interest. We hypothesized that high molecular weight, low-substituted HES might possess these properties. Methods: Thirty pigs were infused with three different HES solutions (20 ml kg-1) with the same degree of molar substitution (0.42) but different molecular weights (130, 500 and 900 kDa). Serial blood samples were taken over 24 h and blood coagulation was assessed by Thromboelastograph® analysis and analysis of plasma coagulation. In addition, plasma concentration and in vivo molecular weight were determined and pharmacokinetic data were computed based on a two-compartment model. Results: Thromboelastograph analysis and plasma coagulation tests did not reveal a more pronounced alteration of blood coagulation with HES 500 and HES 900 compared with HES 130. In contrast, HES 500 and HES 900 had a greater area under the plasma concentration-time curve [1542 (142) g min litre-1, P<0.001, 1701 (321) g min litre-1, P<0.001] than HES 130 [I 156 (223) g min litre-1] and alpha half life (t ½α) was longer for HES 500 [53.8 (8.6) min, P<0.01 ] and HES 900 [57. I (I 2.3) min, P<0.01 ] than for HES 130 [39.9 (I 0.7) min]. Beta half life (t½β), however, was similar for all three types of HES [from 332 (100) to 381 (63) min]. Conclusions. In low-substituted HES, molecular weight is not a key factor in compromising blood coagulation. The longer initial intravascular persistence of high molecular weight lowsubstituted HES might result in a longer lasting volume effect.

Molar substitution and C2/C6 ratio of hydroxyethyl starch: influence of blood coagulation

Résumé Cette étude a démontré l'effet individuel sur la coagulation sanguine humaine des deux principales caractéristiques de la molécule d'hydroxyéthylamidon (HES) : la substitution molaire et le rapport C2/C6. L'analyse par thrombélastographe (TEG®) indique que la molécule de HES dont la substitution molaire est de 0.42 et le rapport C2/C6 de 2.7 a le moins d'effet sur la coagulation sanguine chez l'être humain. Objectifs de l'étude Le développement d'hydroxyéthylamidons (HES) qui ont à la fois peu d'impact sur la coagulation sanguine et une longue persistance intravasculaire est d'un grand intérêt clinique. Une précédente étude in vitro a démontré qu'une solution de HES de haut poids moléculaire et de bas degré de substitution molaire ne compromettait pas plus la coagulation sanguine qu'une solution HES de poids moléculaire moyen (1). La présente étude examine l'effet individuel de la substitution molaire et du rapport C2/C6 d'une solution de HES de haut poids moléculaire (700 kDa) sur la coagulation sanguine. Matériel et méthode Nous avons prélevé du sang chez 30 adultes en bonne santé; le sang a été mélangé avec 6 solutions de HES qui diffèrent par leur degré de substitution molaire (0.42 et 0.51) et leur rapport C2/C6 (2.7, 7 et 14) à trois degrés de dilution : 20%, 40% et 60%. Les échantillons ont ensuite été analysés par thrombélastographe. Les données ont été étudiées par analyse de variance à trois voies pour mesures répétées sur une voie (dilution). Résultats Plus la substitution molaire est élevée, plus la coagulation sanguine est compromise et ce concernant tous les paramètres du TEG® (tous les p sont < à 0.05). La solution HES avec le rapport C2/C6 le plus bas a l'effet le moins prononcé sur le temps r (p<0.001), l'angle α (p=0.003) et l'Index de Coagulation CI (p<0.001) ; on n'a pas observé d'effet sur le temps k (p=0.513) et l'amplitude maximale (p=0.699) concernant ce paramètre. Conclusion L'analyse par thrombélastographe révèle qu'une molécule de HES avec une substitution molaire de 0.42 et un rapport C2/C6 de 2.7 a un effet minimal sur la coagulation sanguine humaine in vitro.