Short stature and primary ovarian insufficiency possibly due to chromosomal position effect in a balanced X;1 translocation.

BACKGROUND: Primary ovarian insufficiency (POI) is defined as a primary ovarian defect characterized by absent menarche (primary amenorrhea), a decrease in the initial primordial follicle number, high follicle-stimulating hormone (FSH) levels and hypoestrogenism. Although the etiology of a majority of POI cases is not yet identified, several data suggest that POI has a strong genetic component. Conventional cytogenetic and molecular analyses have identified regions of the X chromosome that are associated with ovarian function, as well as POI candidate genes, such as FMR1 and DIAPH2. Here we describe a 10.5-year-old girl presenting with high FSH and luteinizing hormone (LH) levels, pathologic GH stimulation arginine and clonidine tests, short stature, pterygium, ovarian dysgenesis, hirsutism and POI. RESULTS: Cytogenetic analysis demonstrated a balanced reciprocal translocation between the q arms of chromosomes X and 1, with breakpoints falling in Xq21 and 1q41 bands. Molecular studies did not unravel any chromosome microdeletion/microduplication, and no XIST-mediated inactivation was found on the derivative chromosome 1. Interestingly, through immunofluorescence assays, we found that part of the Xq21q22 trait, translocated to chromosome 1q41, was late replicating and therefore possibly inactivated in 30 % metaphases both in lymphocytes and skin fibroblasts, in addition to a skewed 100 % inactivation of the normal X chromosome. These findings suggest that a dysregulation of gene expression might occur in this region. Two genes mapping to the Xq translocated region, namely DIAPH2 and FMR1, were found overexpressed if compared with controls. CONCLUSIONS: We report a case in which gonadal dysgenesis and POI are associated with over-expression of DIAPH2 gene and of FMR1 gene in wild type form. We hypothesize that this over-expression is possibly due to a phenomenon known as "chromosomal position effect", which accounts for gene expression variations depending on their localization within the nucleus. For the same effect a double mosaic inactivation of genes mapping to the Xq21-q22 region, demonstrated by immunofluorescence assays, may be the cause of a functional Xq partial monosomy leading to most Turner traits of the proband's phenotype.

Is the Front Line Prepared for the Changing Faces of Patients? Predictors of Cross-Cultural Preparedness Among Clinical Nurses and Resident Physicians in Lausanne, Switzerland.

UNLABELLED: Phenomenon: Assuring quality medical care for all persons requires that healthcare providers understand how sociocultural factors affect a patient's health beliefs/behaviors. Switzerland's changing demographics highlight the importance of provider cross-cultural preparedness for all patients-especially those at risk for social/health precarity. We evaluated healthcare provider cross-cultural preparedness for commonly encountered vulnerable patient profiles. APPROACH: A survey on cross-cultural care was mailed to Lausanne University hospital's "front-line healthcare providers": clinical nurses and resident physicians at our institution. Preparedness items asked "How prepared do you feel to care for ... ?" (referring to example patient profiles) on an ascending 5-point Likert scale. We examined proportions of "4 - well/5 - very well prepared" and the mean composite score for preparedness. We used linear regression to examine the adjusted effect of demographics, work context, cultural-competence training, and cross-cultural care problem awareness, on preparedness. FINDINGS: Of 885 questionnaires, 368 (41.2%) were returned: 124 (33.6%) physicians and 244 (66.4%) nurses. Mean preparedness composite was 3.30 (SD = 0.70), with the lowest proportion of healthcare providers feeling prepared for patients "whose religious beliefs affect treatment" (22%). After adjustment, working in a sensitized department (β = 0.21, p = .01), training on the history/culture of a specific group (β = 0.25, p = .03), and awareness regarding (a) a lack of practical experience caring for diverse populations (β = 0.25, p = .004) and (b) inadequate cross-cultural training (β = 0.18, p = .04) were associated with higher preparedness. Speaking French as a dominant language and physician role (vs. nurse) were negatively associated with preparedness (β = -0.26, p = .01; β = -0.22, p = .01). Insights: The state of cross-cultural care preparedness among Lausanne's front-line healthcare providers leaves room for improvement. Our study points toward institutional strategies to improve preparedness: notably, making sure departments are sensitized to cross-cultural care resources and increasing provider diversity to reflect the changing Swiss demographic.

How Party Linkages Shape Austerity Politics: Clientelism and Fiscal Adjustment in Greece and Portugal during the Eurozone Crisis

Drawing on an analysis of austerity reforms in Greece and Portugal during the sovereign debt crisis from 2009 onwards, we show how the nature of the linkages between parties and citizens shapes party strategies of fiscal retrenchment. We argue that parties which rely to a greater extent on the selective distribution of state resources to mobilize electoral support (clientelistic linkages) are more reluctant to agree to fiscal retrenchment because their own electoral survival depends on their ability to control state budgets to reward clients. In Greece, where parties relied extensively on these clientelistic linkages, austerity reforms have been characterized by recurring conflicts and disagreements between the main parties, as well as a fundamental transformation of the party system. By contrast, in Portugal, where parties relied less on clientelistic strategies, austerity reforms have been more consensual because fiscal retrenchment challenged to a lesser extent the electoral base of the mainstream parties.

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

Severity and burden of partial-onset seizures in a phase III trial of eslicarbazepine acetate.

OBJECTIVE: The objective of this study was to compare posttreatment seizure severity in a phase III clinical trial of eslicarbazepine acetate (ESL) as adjunctive treatment of refractory partial-onset seizures. METHODS: The Seizure Severity Questionnaire (SSQ) was administered at baseline and posttreatment. The SSQ total score (TS) and component scores (frequency and helpfulness of warning signs before seizures [BS]; severity and bothersomeness of ictal movement and altered consciousness during seizures [DS]; cognitive, emotional, and physical aspects of postictal recovery after seizures [AS]; and overall severity and bothersomeness [SB]) were calculated for the per-protocol population. Analysis of covariance, adjusted for baseline scores, estimated differences in posttreatment least square means between treatment arms. RESULTS: Out of 547 per-protocol patients, 441 had valid SSQ TS both at baseline and posttreatment. Mean posttreatment TS for ESL 1200mg/day was significantly lower than that for placebo (2.68 vs 3.20, p<0.001), exceeding the minimal clinically important difference (MCID: 0.48). Mean DS, AS, and SB were also significantly lower with ESL 1200mg/day; differences in AS and SB exceeded the MCIDs. The TS, DS, AS, and SB were lower for ESL 800mg/day than for placebo; only SB was significant (p=0.013). For both ESL arms combined versus placebo, mean scores differed significantly for TS (p=0.006), DS (p=0.031), and SB (p=0.001). CONCLUSIONS: Therapeutic ESL doses led to clinically meaningful, dose-dependent reductions in seizure severity, as measured by SSQ scores. CLASSIFICATION OF EVIDENCE: This study presents Class I evidence that adjunctive ESL (800 and 1200mg/day) led to clinically meaningful, dose-dependent seizure severity reductions, measured by the SSQ.

Effect of partial-thickness tear on loading capacities of the supraspinatus tendon: a finite element analysis.

Partial-thickness tears of the supraspinatus tendon frequently occur at its insertion on the greater tubercule of the humerus, causing pain and reduced strength and range of motion. The goal of this work was to quantify the loss of loading capacity due to tendon tears at the insertion area. A finite element model of the supraspinatus tendon was developed using in vivo magnetic resonance images data. The tendon was represented by an anisotropic hyperelastic constitutive law identified with experimental measurements. A failure criterion was proposed and calibrated with experimental data. A partial-thickness tear was gradually increased, starting from the deep articular-sided fibres. For different values of tendon tear thickness, the tendon was mechanically loaded up to failure. The numerical model predicted a loss in loading capacity of the tendon as the tear thickness progressed. Tendon failure was more likely when the tendon tear exceeded 20%. The predictions of the model were consistent with experimental studies. Partial-thickness tears below 40% tear are sufficiently stable to persist physiotherapeutic exercises. Above 60% tear surgery should be considered to restore shoulder strength.

The fusion protein SS18-SSX1 employs core Wnt pathway transcription factors to induce a partial Wnt signature in synovial sarcoma.

Expression of the SS18/SYT-SSX fusion protein is believed to underlie the pathogenesis of synovial sarcoma (SS). Recent evidence suggests that deregulation of the Wnt pathway may play an important role in SS but the mechanisms whereby SS18-SSX might affect Wnt signaling remain to be elucidated. Here, we show that SS18/SSX tightly regulates the elevated expression of the key Wnt target AXIN2 in primary SS. SS18-SSX is shown to interact with TCF/LEF, TLE and HDAC but not β-catenin in vivo and to induce Wnt target gene expression by forming a complex containing promoter-bound TCF/LEF and HDAC but lacking β-catenin. Our observations provide a tumor-specific mechanistic basis for Wnt target gene induction in SS that can occur in the absence of Wnt ligand stimulation.

Le déni de grossesse: étude rétrospective au CHUV

Ne réaliser que l'on est enceinte seulement lors de l'accouchement ? N'avoir aucun ou peu des symptômes habituels de la grossesse ? Ce phénomène étonnant appelé déni de grossesse (DG) existe et n'est pas aussi rare que l'on pourrait le penser1. Dans la littérature, la plupart des articles mentionnent une prévalence de 2 à 3 cas pour 1000 accouchements2. Le DG n'a pas une définition considérée comme universelle, mais globalement nous pouvons le définir comme étant la « non-reconnaissance d'une grossesse au-delà du premier trimestre, qui peut se prolonger jusqu'à l'accouchement et recouvrir ce dernier»2, nous parlons respectivement, à partir de 14 semaines d'aménorrhée, de déni partiel et total. Bien que les dénis partiels soient plus fréquents que les dénis totaux, ces derniers sont les plus impressionnants. Dans la population générale ainsi qu'au sein des professionnels de la santé ce phénomène est encore considéré comme « impossible », il reste incompris ou est, de façon présumée, lié à des causes bien spécifiques comme par exemple un très jeune âge, une origine étrangère ou un bas niveau social. Realising you're pregnant only while giving birth ? Having no or few of the usual symptoms of pregnancy? This strange phenomenon exists and is called denial of pregnancy, and it's not as rare as one might think1. Most research articles mention a prevalence of 2-3 cases per 1000 births2. Denial of pregnancy doesn't have a universal definition, but can be defined as the « unawareness of a pregnancy after the first trimester, which can last until and even through birth »2. We will therefore subsequently speak of partial or complete denial. While partial denial is more frequent than complete denial, the latter is the most impressive. Among general population and professionals, this phenomenon is still considered as «impossible», keeps beeing misunderstood or is attributed to specific causes, such as younger age, foreign nationality or low socioeconomic status. A better understanding of this phenomenon would allow us to improve the care of the women affected. Objectifs : 1. Définir la terminologie et l'entité « déni de grossesse ». 2. Réaliser une étude rétrospective à partir des archives médicales du CHUV afin d'analyser le phénomène en fonction de plusieurs caractéristiques bien définies puis comparer les résultats obtenus avec la littérature. Méthodes : Il s'est agit d'effectuer une revue de littérature à partir de recherches au centre de documentation et planning familial de Genève, dans les bases de données informatiques telles que PubMed/MedLine, SAPHIR, Web of Science ainsi que de la lecture de plusieurs livres (cf. Bibliographie). Nous avons parcouru non seulement les archives papier mais surtout les archives électroniques des dossiers des patientes admises pour un diagnostic de DG partiel ou total (ou de grossesse méconnue/ non suivie) dans le service de gynécologie-obstétrique (DGO) du CHUV entre 1999 et 2012. A partir du recueil de données, nous avons analysé la répartition du DG en fonction de plusieurs paramètres tels que la classe d'âge, le milieu social, les éventuelles grossesses antérieures, la réaction de la famille en particulier du partenaire/mari ainsi que l'évolution ou l'issue de ces situations cliniques. La documentation à disposition n'a permis qu'une recherche de cas dans les dossiers d'obstétrique. Cette approche ne tient ainsi pas compte des DG qui se sont soldées par une interruption de grossesse ou un avortement spontané du 2e trimestre. Nous avons étudié uniquement les DG dont les grossesses ont aboutit à un accouchement. Résultats : Le déni de grossesse s'est révélé être un phénomène fréquent aussi au CHUV avec une prévalence de 2 pour 1000 naissances. Les DG partiels (90%) ont été plus fréquents que les DG totaux (10%). Les adolescentes représentaient une minorité des patientes (7%). En moyenne, les femmes étaient âgées de 27 ans ; elles ont découvert leur grossesse aux allentours de la 25ème semaine d'aménorrhée (SA) en moyenne et étaient en majorité de nationalité étrangère (68%) ce qui ne diffère pas des proportions habituellement retrouvées dans les consultations obstétricales au sein du CHUV. Les enfants nés suite à un DG avaient un poids et une taille dans la norme avec une moyenne de 2934.7 grammes et une taille moyenne de 47.5 centimètres. Nous notons une prise pondérale d'en moyenne 11 kilogrammes et une augmentation du BMI de 5 points par rapport au BMI habituel. Seule une minorité de patientes consommaient activement ou avouent avoir consommé des substances illicites durant la grossesse (17%). Le tabac est le toxique le plus consommé (44%). Les patientes viennent de tous les milieux socio-économiques, bien qu'une part importante travaille dans le secteur tertiaire. Les femmes n'habitent généralement pas seules, ce qui prouve que le DG peut être « contagieux ». La plupart (62%) sont hospitalisées durant le même nombre de jours que les patientes qui ne font pas de DG, soit habituellement entre 4 et 5 jours. Le service de divers spécialistes comme les pédopsychiatres, les sages-femmes conseillères en périnatalité, le service social ou d'autres professionnels de santé a systématiquement été sollicité afin de répondre au mieux aux besoins des patientes en adaptant chaque situation au cas par cas en fonction des éventuelles demandes de la patiente ainsi que de l'évaluation clinique. Conclusion: Le DG n'a pas encore une définition claire considérée comme universelle, bien que ce terme soit utilisé depuis 1970 dans la pratique médicale courante. Les résultats de notre étude correspondent globalement aux résultats de la littérature. De manière générale, force est de constater qu'il n'y a pas de caractéristiques propres aux femmes victimes de DG que ce soit dans notre étude ou dans la littérature, ce qui nous empêche de dresser le portrait exact d'une personne à risque et ainsi prévenir de futurs cas.  La prise en charge s'est systématiquement déroulée en collaboration avec une équipe multidisciplinaire. Connaître les circonstances du DG permettrait d'éviter toute stigmatisation et mauvaise prise en charge. Nous ne pouvons pas espérer prévenir totalement le DG mais nous pouvons limiter ses conséquences. Une façon de le faire serait d'amener ce phénomène à la connaissance de tous, qu'ils soient des professionnels de la santé ou non. Pour les médecins, il s'agit de considérer une telle possibilité face à une femme en âge de procréer qui consulte pour des douleurs abdominales ou l'apparition d'autres symptômes liés habituellement à une grossesse comme par exemple les nausées, une prise de poids avec ou sans aménorrhée. Le DG est une expérience souvent traumatique. L'issue n'est pas nécessairement dramatique ni pour la mère, l'enfant, le géniteur ou l'entourage. Plus la découverte se fait tôt dans la grossesse plus il reste de temps pour l'encadrement et l'acceptation de celle-ci.