Dominant TNF-α(+) Mycobacterium tuberculosis-specific CD4(+) T cell responses discriminate between latent infection and active disease.

Rapid diagnosis of active Mycobacterium tuberculosis (Mtb) infection remains a clinical and laboratory challenge. We have analyzed the cytokine profile (interferon-γ (IFN-γ), tumor necrosis factor-α (TNF-α) and interleukin-2 (IL-2)) of Mtb-specific T cells by polychromatic flow cytometry. We studied Mtb-specific CD4(+) T cell responses in subjects with latent Mtb infection and active tuberculosis disease. The results showed substantial increase in the proportion of single-positive TNF-α Mtb-specific CD4(+) T cells in subjects with active disease, and this parameter was the strongest predictor of diagnosis of active disease versus latent infection. We validated the use of this parameter in a cohort of 101 subjects with tuberculosis diagnosis unknown to the investigator. The sensitivity and specificity of the flow cytometry-based assay were 67% and 92%, respectively, the positive predictive value was 80% and the negative predictive value was 92.4%. Therefore, the proportion of single-positive TNF-α Mtb-specific CD4(+) T cells is a new tool for the rapid diagnosis of active tuberculosis disease.

Etude clinique et analyse de liaison au locus 3q28 de deux familles suisses avec atrophie optique dominante de Kjer (OPA1) [Clinical study and genetic 3q28 locus linkage in 2 Swiss families with Kjer dominant optic atrophy (OPA1)]

METHODS: We examined 20 patients from 2 unrelated Swiss families to describe their clinical phenotype. In addition, a linkage analysis was performed in an attempt to confirm the reported genetic homogeneity of this condition as well as to refine its genomic localization. RESULTS: Two point analysis provided a cumulative LOD-score of 3.03 with marker D3S 2305. The absence of recombination precluded further refinement of the disease interval. CONCLUSIONS: Our data confirm the genetic homogeneity and the extreme variability of expression, occasionally mimicking low tension glaucoma.

Single cell analysis reveals similar functional competence of dominant and non-dominant CD8 T-cell clonotypes

The properties of CD8 T-cells requiredfor protection from infectiousdisease and cancer are only partiallycharacterized, and only limited data isavailable regarding T-cell clonotypes.It has been proposed that dominantT-cell clonotypes may have higherprotective potential than their nondominantcounterparts. Our objectiveswere to assess memory andeffector functions, stage of differentiationand clonotype selection of tumor-reactive T lymphocytes followingpeptide vaccination in melanomapatients.We also characterized dominantversus non-dominant clonotypesto further understand the in vivo functionof these T-cells based on theirprevalence. Using a novel single-cellapproach for simultaneous ex vivomolecular and functional analysis, wereport the preferential selection andexpansion of several tumor-specificco-dominant clonotypes of intermediateto high frequencies, irrespectiveof whether native or analog peptidewas used for vaccination. Theseclonotypes made up 40 - 95% of thedifferentiated "effector-like" T-cells,but only 25% of the less-differentiated"effector-memory" cells. Bothsubsets also contained non-dominantT-cell clonotypes, but these were significantlymore frequent in the lessdifferentiatedcells. Thus, cell differentiationwas clonotype-dependent.Surprisingly however, the acquisitionof memory and effector T-cell propertieswas clonotype independent, as wefound similar functional profiles indominant and low/ non-dominantT-cell clonotypes. In contrast to analogpeptide vaccination, native peptidevaccination induced T-cell functionsthat were more comprehensive,with more pronounced effector functionscombined with memory cellproperties. In summary, this study revealsthat T-cell functions are determinedprimarily by the antigen andthe stage of T-cell differentiation, butare similar in dominant and non-dominantclonotypes participating in aCD8 T-cell response. The identifiedclonotypic basis of T-cell responsescontributes to the rational developmentof vaccines.

"Les homosexuels sont un danger absolu" : homosexualité masculine en Suisse durant la Seconde Guerre mondiale

Axes et clés de lecture. Ce travail est structuré sur trois axes de recherche qui sont restitués par chacune des parties proposées. Ces parties ont une structure narrative permettant une lecture relativement indépendante des autres, et contenant des renvois indiqués au cas par cas. A chacune de celle-ci, des introductions contextuelles plus spécifiques sont proposées. D'autre part, les citations originales sont signalées par des chiffres romains qui renvoient en fin d'ouvrage après la bibliographie. Enfin, la bibliographie ne contient que les références citées et prioritairement exploitées dans ce travail, en jugeant inutile d'y mentionner l'ensemble des lectures exploratoires. La première approche consiste à mettre en évidence une homosexualité «sociale », en envisageant le «milieu» homosexuel suisse au cours des années de guerre dans sa pluralité. Le premier chapitre s'attache à visibiliser la «scène homosexuelle», associative, commerciale et de rencontres entre hommes. Il fait ressortir la place éminente de Zurich, mais aussi éclaire d'autres aspects moins connus. Ainsi, l'association «Der Kreis - Le Cercle», par son existence unique au monde durant les années de guerre, mérite une analyse de son fonctionnement, de la forme de son militantisme et de l'influence de ses acteurs clés sur le développement de ce regroupement d'«homoérotes». Les données proviennent essentiellement des fonds conservés aux Archives gaies à Zurich, et sont complétées par des informations inédites provenant de certains dossiers militaires. Cependant, la scène homosexuelle ne se limite pas à l'association, et les publicités parues dans le «Kreis», les études contemporaines et les données contenues dans les dossiers de la justice militaire permettent de reconstituer, en partie, les formes de possibilité de rencontre entre homosexuels et les lieux fréquentés sur l'ensemble du pays. Le deuxième chapitre propose une étude résolument inédite sur les termes et les vécus de, et sur, les homosexualités, en se plaçant au niveau des hommes poursuivis par la justice militaire. Par leurs aveux ou leurs dénis, les prévenus se définissent comme étant «homosexuels », «bisexuels », «normaux » ou ne savent pas comment qualifier leurs actes. En outre, les témoins et les lésés emploient des termes plus ou moins grossiers pour qualifier l'homosexualité, tout comme la police et la justice optent pour des termes en apparence plus neutres. L'ensemble de ces termes relevés dans les dossiers de la justice militaire ouvre un champ d'analyse unique et précieux pour pouvoir mettre en évidence des variations symboliques sur l'homosexualité, et porteuses de significations différentes de part et d'autre de la Sarine. Enfin, la richesse des dossiers de la justice militaire permet d'explorer, au-delà des arguments conservateurs de l'époque, une infime partie de la réalité de la prostitution homosexuelle, en reprenant les catégories employées par Michel Dorais dans son étude sur les travailleurs du sexe masculins en Amérique du Nord au début du XXIe siècle.as Le deuxième axe développe l'aspect des normes pénales sur l'homosexualité, depuis leur élaboration par les chambres fédérales jusqu'aux applications concrètes et interprétations jurisprudentielles par la justice militaire. Le troisième chapitre, reprenant la chronologie des débats en commissions ad hoc et parlementaires, retrace l'adoption du droit pénal militaire, puis du droit pénal civil, en analysant les processus politiques à la base d'articles pénaux distincts sur la question de la pénalisation de l'homosexualité entre adultes consentants. En apparence, les articles pénaux sont contradictoires, mais ils se rejoignent profondément par leurs reprises des conceptions allemandes du droit, classique pour l'un et réformateur pour l'autre, et leurs interprétations s'interpénètrent durant les années de guerre. L'accès aux dossiers de la justice militaire permet de voir plus précisément la manière dont l'article pénal est appliqué et quels actes sont considérés comme étant «homosexuels ». Aussi, le quatrième chapitre retrace-t-il les affaires à l'origine des recours adressés au Tribunal Militaire de~ Cassation et motivant les principes jurisprudentiels de la primauté du pouvoir appréciateur des juges de première instance, du lien entre l'homosexualité et la «pédophilie » lorsque les victimes sont des garçons mineurs, de la pondération des conclusions d'un expert psychiatre dans les verdicts ou encore de la non automaticité de l'octroi d'un sursis en cas d'irresponsabilité ou d'une bonne conduite. En ratifiant le plus souvent les décisions des tribunaux de première instance, la cour de cassation valide les interprétations sur les actes commis et leur gravité. En peu d'année, il se produit une extension des actes tombant sous le coup de la «débauche contre nature », et les tentatives d'actes, les exhibitions, les attouchements plus ou moins brutaux des parties génitales d'un autre homme et la masturbation mutuelle deviennent punissables. Ces interprétations .marquent une convergence des logiques juridiques conservatrices françaises et allemandes, et la pénalisation de la masturbation mutuelle est également adoptée pour les civils. Le concours des droits français et allemand est ensuite envisagé sous l'angle de l'outrage public aux moeurs, ce qui permet de voir que le «vice» / «Unzucht», héritier du droit canonique, est transféré dans le droit «positif» comme une loi sociale en considérant l'outrage comme une notion objective en soi. La dernière partie propose une lecture sur les liens complexes entre la psychiatrie et l'homosexualité. Le cinquième chapitre débute en relatant la formation d'une psychiatrie militaire comme corps sanitaire distinct dans l'armée suisse. Avant la Seconde Guerre mondiale, les procédures de collaboration entre l'armée et la psychiatrie civile sont peu formalisées, et des directives instituant des services de consultation psychiatriques et des procédures d'appel à des psychiatres, en fonction de leur incorporation dans l'armée, sont introduites quelques mois après l'entrée en guerre. Ces ordres ont pour base les Instructions sur l'appréciation sanitaire des militaires, un livret contenant les diagnostics sur les maladies pouvant se rencontrer chez des militaires, les conditions de leur réforme sanitaire du service militaire, ainsi que des instructions de prise en charge des patients. Parmi les neuf codes diagnostics sur les pathologies psychiatriques, la procédure pour le chiffre 250/71 («perversion sexuelle») prévoit une exclusion de l'armée par la voie sanitaire. La non-conservation des dossiers sanitaires ne permet pas de mener une étude des liens entre l'homosexualité et la psychiatrie militaire en dehors des demandes de la justice militaire. Par contre -aspect tout à fait exceptionnel - 47 expertises psychiatriques sont accessibles, et permettent d'analyser en profondeur .les conceptions théoriques et les registres discursifs sur l'homosexualité. La période de la guerre se caractérise par une absence complète d'unité théorique sur la question. En effet, des variations théoriques significatives peuvent s'observer chez un même psychiatre, en fonction de la formulation de la demande par des juges d'instruction ou du grade et de la classe sociale de l'expertisé. Aussi, ce chapitre propose-t il d'explorer les différentes catégories d'homosexualité identifiées -innée, latente, bisexuelle, commise avec des mineurs ou en relation avec la consommation d'alcool - en ne reprenant que les expertises de quatre officiers psychiatres, et en les joignant de trois autres à fin de comparaison. Le sixième chapitre poursuit et rompt partiellement le rapport entre l'homosexualité et la psychiatrie, en envisageant les apports de la médecine somatique. Un unique cas de castration découvert dans les dossiers de la justice militaire permet de poursuivre l'analyse, essentiellement par les publications médicales de l'époque sur la castration «thérapeutique » des délinquants sexuels. En Suisse, la castration ne peut se faire que sur le consentement «éclairé », mais celui-ci apparaît fortement contraint dans les faits, et cette «thérapeutique » permet d'aborder une face sombre de la psychiatrie institutionnelle civile. Par la théorie des hormones sexuelle, la médecine somatique apparaît subitement comme une rivale sur la question de l'étiologie des déviances sexuelles. Toutefois, dans un accord médical dominant sur les bienfaits de la castration, ces deux sciences se confortent pour déterminer, tantôt à cause d'un surplus de testostérone, tantôt en raison d'une force psychique supérieure à la moyenne, une libido plus impérieuse chez les homosexuels délinquants. Enfin, quatre expertises menées par des médecins somaticiens en Suisse romande s'éloignent plus nettement de la psychiatrie et permettent d'entrevoir un dernier aspect complémentaire du rapport entre la médecine et l'homosexualité. Ces expertises démontrent la survivance d'une pratique médico-légale de l'homosexualité par l'examination des pénis et des anus, qui est ensuite mise en relation avec la moralité et la responsabilité des prévenus. Cette influence de la France sur la Suisse romande apparaît toutefois minime, et montre a contrario que l'objet juridique de la responsabilité pénale de l'homosexualité est devenu de la compétence de la psychiatrie sur l'ensemble du pays.

Fuzzy logic algorithm to extract specific interaction forces from atomic force microscopy data

The atomic force microscope is not only a very convenient tool for studying the topography of different samples, but it can also be used to measure specific binding forces between molecules. For this purpose, one type of molecule is attached to the tip and the other one to the substrate. Approaching the tip to the substrate allows the molecules to bind together. Retracting the tip breaks the newly formed bond. The rupture of a specific bond appears in the force-distance curves as a spike from which the binding force can be deduced. In this article we present an algorithm to automatically process force-distance curves in order to obtain bond strength histograms. The algorithm is based on a fuzzy logic approach that permits an evaluation of "quality" for every event and makes the detection procedure much faster compared to a manual selection. In this article, the software has been applied to measure the binding strength between tubuline and microtubuline associated proteins.

Dominant human CD8 T cell clonotypes persist simultaneously as memory and effector cells in memory phase.

The adaptive immune system plays a critical role in protection at the time of secondary infection. It does so through the rapid and robust reactivation of memory T cells which are maintained long-term, in a phenotypically heterogeneous state, following their primary encounter with Ag. Although most HLA-A*0201/influenza matrix protein(58-66)-specific CD8 T cells from healthy donors display characteristics typical of memory T cells, through our extensive phenotypic analysis we have further shown that up to 20% of these cells express neither the IL-7 receptor CD127 nor the costimulatory molecule CD28. In contrast to the majority of CD28(pos) cells, granzyme B and perforin were frequently expressed by the CD28(neg) cells, suggesting that they are effector cells. Indeed, these cells were able to kill target cells, in an Ag-specific manner, directly ex vivo. Thus, our findings demonstrate the remarkable long-term persistence in healthy humans of not only influenza-specific memory cells, but also of effector T cells. We further observed that granzyme B expression in influenza-specific CD8 T cells paralleled levels in the total CD8 T cell population, suggestive of Ag-nonspecific bystander activation. Sequencing of TCR alpha- and beta-chains showed that the TCR repertoire specific for this epitope was dominated by one, or a few, T cell clonotype per healthy donor. Moreover, our sequencing analysis revealed, for the first time in humans, that identical clonotypes can coexist as both memory and effector T cells, thereby supporting the principle of multipotent clonotypic differentiation.

Connecting India: The rise of standards in service offshoring

This paper explores the role of international standards in the globalisation of the service economy. Various strands of economic analyses consider that core attributes of services affect their ability to be reliably delocalised, industrialised and standardised. In contrast, international political economy (IPE) approaches draw attention to power configurations supporting conflicting use of standards across industries and nations. The paper examines the case of the Indian service industry in business process outsourcing to probe these opposing views. Our findings suggest that standards matter in types of services conventionally identified as unlikely to be standardised, and that their use raise little conflict. An IPE perspective on service standardisation highlights, however, the importance of potential power issues likely to be included in more progressive forms of standardisation

Etude prospective d'évaluation psychiatrique et pédagogique dans un service pour adolescents de la Fondation Santé des Etudiants de France. Méthodologie et résultats préliminaires [Prospective study of psychiatric and pedagogic evaluation of the adolescent service of the Student Health Foundation of France. Methodology and preliminary results].

The present prospective study, with a five-year follow-up, presents an extensive psychiatric and educational assessment of an adolescent population (N = 30) in the age range 14-20, suffering from several psychiatric disorders, though apt to follow a normal academic program. The residential settings where the study took place provide both psychiatric and schooling facilities. In this environment, what is the effectiveness of long-term hospitalization? Are there any criteria for predicting results? After discharge, could social adjustments difficulties be prevented? Assessment instruments are described and the results of one preliminary study are presented. The actual data seems to confirm the impact of the special treatment facilities combining schooling and psychiatric settings on the long term outcome of adolescents.

Autosomal dominant spondylocarpotarsal synostosis syndrome: phenotypic homogeneity and genetic heterogeneity.

Spondylocarpotarsal synostosis syndrome (SCT) (OMIM 272460), originally thought to be a failure of normal spine segmentation, is characterized by progressive fusion of vertebras and associates unsegmented bars, scoliosis, short stature, carpal and tarsal synostosis. Cleft palate, sensorineural or mixed hearing loss, joint limitation, clinodactyly, and dental enamel hypoplasia are variable manifestations. Twenty-five patients have been reported. Thirteen affected individuals were siblings from six families and four of these families were consanguineous. In four of those families, Krakow et al. [Krakow et al. (2004) Nat Genet 36:405-410] found homozygosity or compound heterozygosity for mutations in the gene encoding FLNB. This confirmed autosomal recessive inheritance of the disorder. We report on two new patients (a mother and her son) representing the first case of autosomal dominant inheritance. These patients met the clinical and radiological criteria for SCT and did not present any features which could exclude this diagnosis. Molecular analysis failed to identify mutations in NOG and FLNB. SCT is therefore, genetically heterogeneous. Both dominant and autosomal recessive forms of inheritance should be considered during genetic counseling.