Involvement of PPARβ/δ in mesenchymal-epidermal interactions during skin wound healing

SUMMARY : Skin wound repair is a complex and highly coordinated process, where a variety of cell types unite to regenerate the damaged tissue. Several works have elucidated cellular and molecular mechanisms, in which mesenchymal-epidermal interactions play an essential role for the regulation of skin homeostasis and repair. Peroxisome Proliferator-Activated Receptors (PPARs) are ligand-activated transcription factors that belong to the nuclear receptor superfamily. Three related isotypes (PPARα, PPARß/δ and PPARγ) have been found, which exhibit distinct tissue distribution and specific physiological functions. PPARß/δ was identified as a crucial player of skin homeostasis. In the mouse skin, PPARß/δ has been described to control proliferation-differentiation state, adhesion and migration, and survival of the keratinocytes during healing. PPARß/δ has been implicated as well in the development of the hair follicles, in which mesenchymal-secreted hepatocyte growth factor (HGF) is involved. These data suggest that the biological activity of PPARß/δ is modulated by mesenchymal-epidermal interactions and that, in turn, PPARß/δ also modulates some of these signals. The aim of the present work was to elucidate the nature of the signals exchanged between the epidermis and dermis compartments, and more particularly those which are under the control of PPARß/δ. In the first part of the study, we showed that PPARß/8 in dermal fibroblasts down-regulates the mitotic activity of keratinocytes by inhibiting the IL-1 signalling pathway via the production of secreted IL-1 receptor antagonist (sIL-1Ra), a natural antagonist of this signalling. The regulation of IL-1 signalling by PPARß/δ is required for anon-pathological skin wound repair. These findings provide evidence for a novel homeostatic control of keratinocyte proliferation and differentiation mediated by the regulation of IL-1 signalling via dermal PPARß/δ fibroblasts. Proteolysis of the extracellular matrix (ECM) is a key process involved in wound repair and modifications in its activity are often associated with an alteration óf the wound closure. This process implies specific proteinases, as matrix metalloproteinases (MMPs), which are finely modulated by IL-1 signalling. In line with the first results, the second part of the work showed that MMP8 and MMP13, which are two important collagenases involved in mouse skin wound repair, are regulated by PPARß/δ. Their expression is indirectly down-regulated by dermal PPARß/δ, via the production of sIL-1Ra, resulting in the inhibition of IL-1 signalling, known to regulate the expression of numerous MMPs. We suggest that, in absence of PPARß/δ, the positive regulation of these two collagenases could participate to the delay of skin wound healing, which has been observed in mice deleted for PPARßlS. The potential therapeutic role of PPARß/b could be as well extending to inflammatory and hyperproliferative skin diseases involving IL-1 signalling, such as psoriasis or skin cancers. Quite interestingly, MMP1 (analogue of mouse MMP13) plays an essential role in human photoaging, suggesting that PPARß/δ could as well be an attractive target for photoprotection. RESUME : La cicatrisation est un processus complexe et extrêmement organisé, impliquant un grand nombre de cellules qui s'unissent pour régénérer le tissu endommagé. De nombreux travaux nous ont éclairés sur les mécanismes cellulaires et moléculaires, dans lesquels les interactions épidermo-mésenchymateuses détiennent un rôle capital à la fois dans la régulation de l'homéostasie et dans la réparation de la peau. PPAR (Peroxisome proliferatar-activated receptor), qui appartient à la superfamille des récepteurs nucléaires, se définit comme un facteur de transcription activé par des ligands très spécifiques. Trois isotypes (PPARa, PPARß/δ et PPARy) ont été décrits et sont caractérisés par une distribution tissulaire et des fonctions physiologiques clairement définies. PPARß/δ a été identifié comme étant un important acteur dans l'homéostasie de la peau. Chez la souris, il a été décrit comme contrôlant l'état de prolifération et de différenciation, le processus d'adhésion et de migration, ainsi que la survie des kératinocytes au cours de la cicatrisation. PPARßIS a également été défini comme contrôlant le développement des follicules pileux, impliquant la sécrétion par le mésenchyme du facteur de croissance HGF. Ces données suggèrent que l'activité biologique de PPARß/δ est modulée par des interactions épidermo-mésenchymateuses, et qu'en retour, il possède la capacité de moduler certains de ces signaux. L`objectif de ce travail a été d'élucider la nature des signaux échangés entre les compartiments épidermique et dermique, et plus particulièrement ceux qui sont sous le contrôle de PPARß/δ. Dans la première partie de l'étude, nous avons montré que les fibroblastes exprimant PPARß/δ réduisent l'activité mitotique des kératinocytes en inhibant la voie de signalisation IL-1, via la production de sIL-1Ra (secreted IL-1 receptor antagonist), défini comme un antagoniste naturel de cette voie de signalisation. La régulation de cette dernière par PPARß/δ est donc nécessaire pour une cicatrisation de type non pathologique. Ces résultats offrent donc une nouvelle preuve du contrôle de l'homéostasie et de l'état de prolifération/différenciation des kératinocytes par les fibroblastes exprimant PPARß/δ, en régulant la voie de signalisation IL-1. Le mécanisme de dégradation de la matrice extracellulaire (MEC) est une étape essentielle lors du processus de cicatrisation. Ainsi des modifications de cette activité protéolytïque sont souvent associées à une altération de la fermeture de la plaie. Ce processus implique des protéinases, comme les MMPs, qui sont finement modulés par la voie de signalisation IL-1. En accord avec les premiers résultats, la seconde partie des nos travaux a montré que les collagénases MMP8 et MMP13, connues pour être d'importantes molécules impliquées lors de la réparation tissulaire chez la souris, sont modulées par l'activité de PPARß/δ. Leurs expressions sont indirectement régulées par PPARß/δ, via la production. de sIL-1 Ra, entraînant ainsi l'inhibition de la voie de signalisation IL-1, décrite pour réguler l'expression de nombreuses MMPs, Nous suggérons donc qu'en absence de PPARß/δ, la régulation de ces deux collagénases pourrait être impliquée dans le retard de cicatrisation, observé chez les souris déficientes pour PPARß/δ. L'activité biologique de PPARß/δ pourrait être ainsi étendue à des maladies hyperproliferatives et inflammatoires de la peau, impliquant la voie de signalisation IL-1, comme le psoriasis ou certains cancers de la peau, et ce à des fins thérapeutiques. Il est aussi intéressant de relever que chez l'homme, MMP1 (présenté comme l'analogue de MMP13 de la souris} joue un rôle primordial dans le photo-vieillissement, nous suggérons donc que PPARß/δ pourrait ainsi être une cible attrayante concernant la photoprotection.

Birth records from Swiss married couples analyzed over of the past 35 years reveal an aging of first-time mothers by 5.1 years while the interpregnancy interval has shortened

RésuméIntroduction : Le travail de thèse est un article publié dans le journal « Fertility & Sterility » s'intitulant « Birth records from Swiss married couples analyzed over the past 35 years reveal an aging of first-time mothers by 5.1 years while the interpregnancy interval has shortened ».Méthodes : Les données concernant l'âge auquel les femmes mariées donnaient naissance ont été obtenues de l'Office fédéral de la statistique. Nous avons examiné la période allant de 1969 à 2006. Cet intervalle de temps choisi nous a permis de prendre en considération un total de 2'716'370 naissances. L'âge moyen des parturientes à la naissance de leur 1er, 2ème et 3ème enfant a été calculé pour chaque année à l'aide du logiciel Excel. Grâce à ces données on a pu obtenir les intervalles inter-gestationnels théoriques entre le 1er et 2ème enfant, ainsi qu'entre le 2ème et 3ème enfant.Résultats : Nous pouvons constater que l'intervalle inter-gestationnel théorique entre la première et la deuxième grossesse était de 23.2 mois en 1969 et passait à 13.0 mois en 2006. L'intervalle compris entre la deuxième et la troisième grossesse passait de 22.4 mois en 1969 à 7.9 mois en 2006. Notre analyse suggère donc que c'est le facteur social qui exerce un effet plus important que le facteur biologique sur les intervalles inter-gestationnels, car ces intervalles diminuaient malgré l'augmentation de l'âge des mères à la naissance.

Substance use among sportive adolescents in the French-speaking part of Switzerland

CONTEXTE: Pour diverses raisons, les adultes et en particulier les parents croient que la pratique sportive à l'adolescence est un facteur de protection contre les comportements à risque tels que la consommation de substances. Les preuves présentes à l'intérieur de la littérature ne sont toutefois pas concluantes à ce sujet. Le principal objectif de notre étude était donc de comparer la prévalence de la consommation de substances psychoactives (licites et illicites) et de substances ergogéniques et dopantes entre les jeunes de Suisse Romande pratiquant un sport et ceux n'en pratiquant pas.METHODES: À l'aide de plusieurs méthodes de recrutement, des adolescents sportifs et non sportifs âgés de 16 à 20 ans furent invités à répondre à un questionnaire anonyme en ligne sur leur consommation de substances. Les substances psychoactives étudiées furent principalement le tabac, l'alcool, et le cannabis. Le dopage a été limité à la volonté d'améliorer les performances tout en utilisant des produits interdits selon l'Agence Mondiale Antidopage (liste 2009). Plusieurs produits légaux liés à la pratique sportive ont également été étudiés. Sur une période de 10 mois, un total de 1303 questionnaires ont été complétés. De l'échantillon final pondéré, les réponses de 1247 sujets éligibles ont été analysées.RESULTATS ET CONCLUSIONS: Dans l'ensemble, l'effet protecteur d'une pratique sportive contre l'utilisation de substances psychoactives semble dépendre de la substance à l'étude.Les jeunes non-sportifs sont plus susceptibles de fumer que les sportifs, et, parmi ces derniers, ceux évoluant dans un contexte de loisir sont plus susceptibles de fumer que ceux en pratique compétitive. Au contraire, aucune différence concernant l'abus d'alcool n'a été observée entre les adolescents sportifs et non-sportifs, indiquant que la pratique sportive ne représente pas une protection contre l'abus d'alcool. Bien que les jeunes non-sportifs soient deux fois plus susceptibles d'être utilisateurs actuels de cannabis, un jeune sportif sur neuf en a néanmoins consommé dans le dernier mois.Les trois quarts des jeunes sportifs interrogés indiquent utiliser activement des produits pour améliorer leurs performances, confirmant la tendance actuellement perçue. Parmi les substances utilisées pour améliorer les performances sportives, les produits contenant de la caféine, les boissons sportives et les suppléments alimentaires sont les trois plus souvent signalés.Peu de jeunes sportifs en Suisse Romande semblent utiliser des substances bannies par l'Agence Mondiale Antidopage, le cannabis étant celui le plus fréquemment cité.Parmi les jeunes sportifs, ceux en pratique compétitive semblent plus susceptibles d'utiliser des produits pour améliorer leurs performances que ceux évoluant dans un contexte de loisir. En outre, Un lien entre les substances psychoactives et celles prises pour améliorer les performances sportives semblent exister: tous les jeunes sportifs signalant soit fumer, avoir abusé de l'alcool récemment ou consommer actuellement du cannabis ont démontré une consommation plus élevée de produits dopants. L'usage du cannabis comme un moyen d'améliorer les performances sportives semble assez fréquent chez les consommateurs récréatifs de cette substance.Les jeunes sportifs évoluant au niveau international ont montré des taux plus bas d'abus d'alcool et de cannabis.

À propos de quelques fonctions des expertises judiciaires au pénal

En France, l'expert psychiatre ou psychologue est présenté dans le Code pénal comme un « technicien », disposant de compétences singulières, qui réalise un travail que le juge ne pourrait réaliser lui-même. À partir d'une recherche théorique et empirique, cet article s'intéresse aux relations juge-expert et interroge les fonctions recouvertes par les expertises psychiatriques et psychologiques en phase présentencielle au pénal, au-delà de la mission énoncée dans les textes et dans l'ordonnance de commission d'expertise. Nous sommes partis de l'hypothèse que les fonctions des expertises psychiatriques et psychologiques dépassent le cadre d'un écrit technique et d'une déposition technique en Cour d'assises tel qu'énoncé dans les textes et missions, pour recouvrir des fonctions variées et non explicitées dans le processus judicaire. Concerning certain functions of legal expertise in criminal justice. In France, the expert psychiatrist or psychologist is presented in the Penal Code as a "technician" with singular skills, who performs the work that the judge cannot do himself. Based on theoretical and empirical research, this article focuses on relationship between judge and expert. It also questions the psychiatric and psychological evidence based on psychiatric and psychological evaluations in the penal preparation stage and in the writing and technical evidence presented by the evaluation commission. This is based on the hypothesis that psychiatric and psychological evaluations go beyond the established framework of a technical report or a technical statement made in the criminal court. These texts and assignments refer to various functions, which are not made explicit during the judicial process. A propósito de algunas funciones de los peritajes judiciales en un pleito. En Francia, el experto psiquiatra o psicólogo está presentado en el código penal como un "técnico", que dispone de competencias profesionales particulares, lleva a cabo un trabajo que el juez no sabría realizar por sí mismo. Partiendo de una investigación teórica y empírica, este artículo está centrado en las relaciones juez-experto e interroga sobre las funciones cubiertas por los peritajes psiquiátricos y psicológicos en la fase pre-sentencia en lo penal, más allá de la misión enunciada en los textos y en la ordenanza de la comisión de peritaje. Nuestro punto de partida ha sido la hipótesis que las funciones de los peritajes psiquiátricos y psicológicos van más allá del marco de un escrito técnico y de una deposición técnica en el Tribunal de lo penal tal como queda enunciado en los textos y misiones, para abarcar funciones variadas sin explicitar en el proceso judicial.

Vers un cadre commun de référence pour les formations en langues dans l'Espace européen d'enseignement supérieur : les critères de qualité de Bologne et l'enjeu de profils plurilingues et pluriculturels adéquats

Ce travail examine les nouveaux objectifs et critères de qualité définis dans le processus de Bologne - et essentiels à sa réalisation - sous l'angle du plurilinguisme. Il s'interroge d'une part sur le rôle du plurilinguisme pour l'ensemble des disciplines dans le contexte d'internationalisation engendré par la création de l'Espace européen d'enseignement supérieur (EEES), et de l'autre sur ce que ces nouvelles exigences signifient en termes de compétences spécifiques à développer à travers les formations en langues universitaires. L'application des critères de Bologne et l'internationalisation qui s'ensuit renforcent l'importance fondamentale du plurilinguisme pour l'ensemble des disciplines, et fait du développement du plurilinguisme dans tous les cursus un facteur de réussite de ce processus. En effet, il s'agit d'une compétence transversale clé pour répondre aux nouveaux défis sociaux, économiques et académiques. Par ailleurs, cette application implique une réorientation substantielle dans les formations en langues universitaires elles-mêmes par rapport aux pratiques actuelles. Des innovations majeures s'imposent quant aux acquis de formation visés. Les nouveaux profils plurilingues et pluriculturels à développer doivent être plus larges et différents, dans la mesure où ils exigent une contextualisation accrue par rapport aux situations d'utilisation auxquelles sont confrontés les étudiants et diplômés dans un monde globalisé multilingue et multiculturel. Dans ce contexte, il s'agit plus particulièrement de contextualiser et de spécifier, en rapport avec le contexte universitaire actuel, un modèle transsectoriel existant, le Cadre européen commun de référence pour les langues (CECRL) du Conseil de l'Europe. Dans cette optique, cette thèse a comme objectif principal d'identifier et de fonder des points de référence spécifiques au domaine des langues et au contexte universitaire européen actuel, qui puissent être constitutifs d'un futur cadre européen commun de référence pour les langues dans l'EEES. Ces points de repère tiennent compte aussi bien des nouveaux besoins et exigences nés du processus de Bologne, que des principes de la politique éducative européenne ainsi que du contexte sociopolitique et économique spécifique, en transformation rapide, qui est à l'origine de la réforme actuelle. De plus, ils incluent les concepts théoriques en relation avec le plurilinguisme que ce travail cherche à contextualiser par diverses analyses et des recherches empiriques afin de spécifier des compétences plurilingues et pluriculturelles génériques pertinentes au secteur universitaire en relation avec les besoins professionnels et académiques. Cette thèse vise à soutenir des stratégies d'application et tente d'instaurer une nouvelle manière d'envisager le lien entre les fondements théoriques et la recherche, la politique éducative européenne et la pratique institutionnelle, pour favoriser le développement d'une compétence plurilingue adéquate des étudiants. Dans ce but elle propose, à partir de points de référence définis au préalable, des outils qui ont pour objectif aussi bien de favoriser une meilleure compréhension des enjeux du plurilinguisme dans Bologne. Elle veut donner un appui systématique et scientifiquement fondé à un processus de prise de conscience et de réflexion nécessaire pour garantir une mise en oeuvre informée des changements requis. Ceci concerne plus particulièrement les choix relatifs aux acquis de formation appropriés, la nature des compétences plurilingues et pluriculturelles à développer dans différentes disciplines linguistiques et non linguistiques, ainsi que les profils à spécifier qui s'articulent aussi bien autour des points de référence européens - eux-mêmes dynamiques et évolutifs grâce à une interaction continue entre théorie et pratique - qu'autour d'une situation locale spécifique.

Characterization of the effects of IL-17F on CHO cell line generation

CHO is the most commonly used mammalian host for the generation of cell lines allowing for the production of high quality therapeutic proteins. The generation of such cell lines is a lengthy and resource-intensive process requiring extensive screening in order to isolate candidates with optimal characteristics, such as growth, stability and productivity. For this reason, the biotechnology industry invests much effort in attempts to optimize CHO expression systems in order to streamline and shorten the cell line selection process. Based on preliminary observations of a facilitated selection of CHO-GS cell lines expressing members of the IL-17 cytokine family, this study investigates the use of IL-17F as a novel enhancing factor for CHO cell line generation. Using two different CHO expression systems (exploiting GS and DHFR-based selection), we demonstrated that IL-17F expression caused a significant increase in the occurrence of colonies during the selection process. All colonies selected produced substantial amounts of IL-17F, suggesting that benefits were conferred, during selection, to those cells expressing the cytokine. Furthermore, transgene expression levels were significantly increased when the selection pressure was raised to a level that would not normally be permissive for colony selection (i.e. 100 |o.M MSX for the CHO-GS expression system or 1000 nM MTX for the CHO-DHFR system). Finally, IL-17F expression was also found to enhance the rate of appearance of clones during single cell subcloning in the absence of selection pressure. Overall, these benefits have the potential to allow a substantial reduction in the length of cell line generation while significantly increasing cell line productivity. Nevertheless, we found that the high IL-17F expression levels required to convey enhancing effects was a limitation when attempting to co-express IL-17F and a recombinant soluble protein of therapeutic interest from independent CMV promoters within the same expression vector. In order to understand and overcome this limitation, studies were designed to characterize the IL-17F enhancing effect at the molecular and cellular level. Regular supplementation of recombinant biologically-active IL-17F into the culture medium during cell line selection was not able to reproduce the enhancing effects of endogenous IL-17F expression. In addition, increased IL-17F expression correlated with increased CHO-GS selection transgene expression at the single cell level. This data suggested a possible effect of IL-17F on viral promoter activity or transgene mRNA stability. It also provided direct evidence that the cells expressing the highest amounts of IL-17F obtained the most benefit. Overall data obtained from these study implied that IL-17F may act through an intracellular mechanism, possibly exerted during secretion. We therefore initiated experiments designed to determine the specific compartment(s) within which IL-17F triggers its effect. This work has identified IL-17F as a potentially powerful tool to optimize the CHO cell line generation process. The characterization of this enhancing effect at the molecular level has given us several insights into overcoming the current limitations, thus paving the way for the development of a viable technology that can be exploited within the biotechnology industry. - La CHO est la cellule hôte de mammifere la plus couramment utilisée dans la création de lignée cellulaire produisant des protéines thérapeutiques de haute qualité. La génération de ces lignées cellulaires est un processus long et exigeant l'utilisation de techniques de sélection robustes afin d'isoler des candidats possédants les caractéristiques optimales de croissance, de productivité et de stabilité d'expression. Les industries biopharmaceutiques ont investi beaucoup d'efforts afin d'optimiser les systèmes d'expression CHO dans le but raccourcir la longueur du procédé de sélection de lignées cellulaires et aussi d'en augmenter l'efficacité. A partir d'observations préliminaires obtenues lors de la génération de lignées cellulaires CHO- GS exprimant une cytokine appartenant à la famille des IL-17, nous avons réalisé une étude portant sur l'utilisation de l'IL-17F humaine (IL-17F) comme nouveau facteur d'optimisation pour la génération de lignées cellulaires CHO. Nous avons démontré, en utilisant les deux systèmes de sélection et d'expression CHO couramment utilisés (le premier exploitant la GS et l'autre basée sur la DHFR), que l'expression de l'IL-17F permet une augmentation significative de la fréquence d'apparition de colonies durant le processus de sélection de lignées cellulaires. Les différentes colonies sélectionnées expriment des quantités substantielles d'IL-17F, suggérant un effet bénéfique lors de la sélection qui serait exclusivement conféré aux cellules exprimant la cytokine. En outre, le niveau d'expression du transgene se trouve significativement augmenté lorsque la pression de sélection est portée à un niveau habituellement trop élevé pour permettre la sélection de colonies (soit 100 |JM MSX pour le système d'expression CHO-GS ou 1000 nM MTX pour le système CHO- DHFR). Enfin, l'expression d'IL-17F permet également d'améliorer la vitesse d'apparition de clones pendant une étape de sous-clonage en l'absence de pression de sélection. L'ensemble de ces effets bénéfiques permettent une réduction substantielle de la durée de génération de lignées cellulaires tout en augmentant considérablement la productivité des lignées obtenues. Néanmoins, nous avons constaté que la nécessité d'exprimer des niveaux élevés d'IL-17F afin obtenir l'ensemble de ses effets bénéfiques devient une contrainte lors de l'utilisation d'un vecteur d'expression composé de deux promoteurs CMV indépendants pour la co-expression de la cytokine et d'une protéine soluble présentant un intérêt thérapeutique. Afin de mieux comprendre et de surmonter cette limitation, plusieurs études ont été effectuées dans le but de mieux caractériser l'effet de IL-17F au niveau subcellulaire. L'apport régulier en IL-17F recombinante et biologiquement active dans le milieu de culture lors de la sélection de lignées cellulaires ne permet pas de reproduire les effets bénéfiques observés par l'expression endogène d'IL-17F. En outre, nous avons constaté que, lors de l'utilisation du système CHO- GS, l'augmentation d'expression de 1TL-17F est corrélée à un accroissement de l'expression du marqueur de sélection au niveau cellulaire. Ces résultats suggèrent un possible effet d'IL- 17F sur l'activité des promoteurs viraux et ainsi fournissent une preuve directe que les cellules exprimant de haut niveau d'IL-17F sont celles qui en profitent le plus. L'ensemble de ces observations mettrait en avant que l'effet d'IL-17F se ferait selon un mécanisme intracellulaire. Nous avons donc étudié le(s) compartiment(s) spécifique(s) dans lequel IL-17F pourrait exercer son effet. Ce travail a permis de définir IL-17F comme un puissant outil pour l'optimisation des procédés de génération de lignées cellulaires CHO. La caractérisation de cette amélioration de l'effet au niveau moléculaire nous a donné plusieurs indications sur la manière de dépasser les limitations actuelles, ouvrant ainsi la voie au développement d'une technologie viable qui peut être exploitée pars l'industrie biotechnologique.

Evolution of decision-making and learning under fluctuating social environments

The capacity to learn to associate sensory perceptions with appropriate motor actions underlies the success of many animal species, from insects to humans. The evolutionary significance of learning has long been a subject of interest for evolutionary biologists who emphasize the bene¬fit yielded by learning under changing environmental conditions, where it is required to flexibly switch from one behavior to another. However, two unsolved questions are particularly impor¬tant for improving our knowledge of the evolutionary advantages provided by learning, and are addressed in the present work. First, because it is possible to learn the wrong behavior when a task is too complex, the learning rules and their underlying psychological characteristics that generate truly adaptive behavior must be identified with greater precision, and must be linked to the specific ecological problems faced by each species. A framework for predicting behavior from the definition of a learning rule is developed here. Learning rules capture cognitive features such as the tendency to explore, or the ability to infer rewards associated to unchosen actions. It is shown that these features interact in a non-intuitive way to generate adaptive behavior in social interactions where individuals affect each other's fitness. Such behavioral predictions are used in an evolutionary model to demonstrate that, surprisingly, simple trial-and-error learn¬ing is not always outcompeted by more computationally demanding inference-based learning, when population members interact in pairwise social interactions. A second question in the evolution of learning is its link with and relative advantage compared to other simpler forms of phenotypic plasticity. After providing a conceptual clarification on the distinction between genetically determined vs. learned responses to environmental stimuli, a new factor in the evo¬lution of learning is proposed: environmental complexity. A simple mathematical model shows that a measure of environmental complexity, the number of possible stimuli in one's environ¬ment, is critical for the evolution of learning. In conclusion, this work opens roads for modeling interactions between evolving species and their environment in order to predict how natural se¬lection shapes animals' cognitive abilities. - La capacité d'apprendre à associer des sensations perceptives à des actions motrices appropriées est sous-jacente au succès évolutif de nombreuses espèces, depuis les insectes jusqu'aux êtres hu¬mains. L'importance évolutive de l'apprentissage est depuis longtemps un sujet d'intérêt pour les biologistes de l'évolution, et ces derniers mettent l'accent sur le bénéfice de l'apprentissage lorsque les conditions environnementales sont changeantes, car dans ce cas il est nécessaire de passer de manière flexible d'un comportement à l'autre. Cependant, deux questions non résolues sont importantes afin d'améliorer notre savoir quant aux avantages évolutifs procurés par l'apprentissage. Premièrement, puisqu'il est possible d'apprendre un comportement incorrect quand une tâche est trop complexe, les règles d'apprentissage qui permettent d'atteindre un com¬portement réellement adaptatif doivent être identifiées avec une plus grande précision, et doivent être mises en relation avec les problèmes écologiques spécifiques rencontrés par chaque espèce. Un cadre théorique ayant pour but de prédire le comportement à partir de la définition d'une règle d'apprentissage est développé ici. Il est démontré que les caractéristiques cognitives, telles que la tendance à explorer ou la capacité d'inférer les récompenses liées à des actions non ex¬périmentées, interagissent de manière non-intuitive dans les interactions sociales pour produire des comportements adaptatifs. Ces prédictions comportementales sont utilisées dans un modèle évolutif afin de démontrer que, de manière surprenante, l'apprentissage simple par essai-et-erreur n'est pas toujours battu par l'apprentissage basé sur l'inférence qui est pourtant plus exigeant en puissance de calcul, lorsque les membres d'une population interagissent socialement par pair. Une deuxième question quant à l'évolution de l'apprentissage concerne son lien et son avantage relatif vis-à-vis d'autres formes plus simples de plasticité phénotypique. Après avoir clarifié la distinction entre réponses aux stimuli génétiquement déterminées ou apprises, un nouveau fac¬teur favorisant l'évolution de l'apprentissage est proposé : la complexité environnementale. Un modèle mathématique permet de montrer qu'une mesure de la complexité environnementale - le nombre de stimuli rencontrés dans l'environnement - a un rôle fondamental pour l'évolution de l'apprentissage. En conclusion, ce travail ouvre de nombreuses perspectives quant à la mo¬délisation des interactions entre les espèces en évolution et leur environnement, dans le but de comprendre comment la sélection naturelle façonne les capacités cognitives des animaux.

La conceptualisation des symptômes de base dans le processus psychothérapeutique: « objets bizarres » en séance ?

La notion que le début d'une schizophrénie puisse être marqué par une zone d'ombre aux caractéristiques vagues et aspécifiques n'est pas nouvelle dans l'histoire de la psychiatrie. Cependant, la question de son repérage et des traitements adaptés réapparaît dans les débats psychiatriques au cours de ces dernières années. Beaucoup d'efforts sont actuellement déployés pour repérer les phases prodromales à travers des outils très différents pour ce qui est de la conceptualisation dont ils sont issus (psychiatrique, psychologique ou phénoménologique). Il n'est néanmoins pas clair quelle proposition psychothérapeutique pourrait mieux profiter à ces patients, pour qui il est le plus souvent question d'un malaise aspécifique, du registre relationnel et existentiel, et pas encore d'une « maladie » stricto sensu. Dans cet article, à l'aide d'un suivi psychothérapeutique d'un jeune patient à risque de psychose, la question de la psychothérapie des prodromes est esquissée en essayant d'articuler la notion de symptômes de base, concept psychologique issu des travaux de Huber et Gross, avec une compréhension psychanalytique et d'inspiration phénoménologique. Les symptômes de base et leur transformation possible dans le processus psychothérapeutique sont décrits ainsi dans la perspective d'une théorie de la réparation de l'appareil à penser et de l'intersubjectivité de la dyade thérapeutique.

Roles of canonical Wnt/TCF-1 signaling for hematopoiesis, lymphocyte development and function

Summary : The canonical Wnt signaling pathway plays key roles in the maintenance of self-renewing tissues, like the gut or the skin. In contrast, the role of this pathway in hematopoiesis remains poorly defined. Wnt ligands transmit signals through ß-catenin which activates gene transcription upon its association with Lymphoid Cell Enhancer/T Cell Factor (LEF/TCF). Currently, v-catenin is the only alternative factor known to transduce canonical Wnt signals. The ß-/γ-catenin bindiná domain in TCF-1 is required to partly rescue thymopoiesis and NK cell development in TCF-1-deficient mice. However, T cell development and hematopoiesis w-as normal in mice deficient of ß-catenin, or of γ-catenin. Surprisingly we found that hematopoiesis and thymopoiesis was also normal in the combined absence of ß- and γ-catenin. Reporter assays showed that double-deficient lymphocytes were still able to transduce canonical wnt signals. These data provided evidence that hematopoietic cells can transduce canonical Wnt signals in the combined absence of ß- and γ-catenin. There exist numerous TCF-1 isoforrns including those that harbor the N-terminal ß-/y-catenin binding domain or that contains a C-terminal CRARF domain whose role in vivo has not been previously tested. We found that the CRARF domain influences lymphocyte development in conjunction with the N-treminal ß-/γ-catenin binding. The presence of the two domains directs thymocytes to the CD8+ T cell lineage whereas NK cell development is abolished. Roles of the canonical Wnt/TCF-1 pathway for lymphocyte function have not been defined. We demonstrate that TCF-1 deficient CDBT T cells mount a normal primary response to viral infection but these T cells fail to expand upon restimulation. The failure of CD8+ T cells to respond to IL-2 during primary infection seems to account for this phenotype. Thus, TCF-1 is essential for programming functional CD8+ T cell memory. Collectively, these data provide significant new insights into the role of Wnt/TCF-1 pathway for lymphocyte development and function and suggest a novel mechanism of Wnt signal transuction in hematopoietic cells. Résumé : La voie de signalisation canonique Wnt joue un rôle prépondérant dans le renouvellement de tissus, comme l'intestin ou la peau. Son rôle dans l'hématopoïèse est quant à lui mal défini. Le ligand Wnt transmet le signal via la ß-catenin qui active la transcription de gènes cibles quand il est associé avec Lymphoid Cell Enhancer,~T Cell Factor (LEF/TCF). Actuellement, la γ-catenin est le seul autre facteur connu pouvant se substituer à la fonction de la ß-catenin. Un variant de TCF-1 contenant le domaine liant ß-/,~-catenin est capable de restaurer le développement des lymphocytes T et NK en l'absence de TCF-1. Cependant la thymopoïèse et l'hématopoïèse sont normales dans les souris déficientes pour la ß-catenin ou la γ-catenin. De façon surprenante, nous avons trouvé que l'hématopoïèse et le développement des lymphocytes sont normaux lors de l'absence combinée de ß-/γ-catenin. De plus, la transduction des signaux de la voie de signalisation Wnt est maintenue dans des lymphocytes déficients pour ß-/γ-catenin. Ces résultats démontrent que les cellules hématopoïétiques peuvent transmettre les signaux de la voie canonique Wnt lors de l'absence combinée de la ß et la γ -catenin. Il existe de nombreuses isofonnes de TCF-1, y compris certaines qui comprennent un domaine qui lie ß-/γ-catenin du côté N-terminus ou qui contiennent un domaine CRARF du côté C-terminus. Nous montrons ici que le domaine CRARF influence le développement des lymphocytes en conjonction avec le domaine liant ß-/γ-catenin. La présence des deux domaines dirige les thymocytes vers la lignée de cellules T CD8, alors que le développement des cellules NK est aboli. Au-delà de sa fonction sur le développement des lymphocytes, le rôle de la soie de signalisation canonique Wnt/TCF-1 lors d'une infection n'a pas été défini. Nous avons montré que les cellules T CD8, déficientes pour TCF-1, développent une réponse primaire normale à une infection virale, mais qu'elles ne s'accumulent pas après restimulation. L'incapacité des cellules TCD8 à répondre à l'IL-2 durant la réponse primaire peut expliquer ce phénotype. Ainsi; TCF-1 est essentiel pour la programmation de cellules T CD8 mémoires fonctionnelles. L'ensemble de ces résultats fournit de nouveaux aperçus du rôle de la voie de signalisation Wnt/TCF-1 pour le développement et la fonction des lymphocytes et suggèrent un nouveau mécanisme de transduction du signal Wnt dans les cellules hématopoïétiques.

Effectiveness of interventions targeting frequent users of emergency departments: a systematic review

L'article publié de le cadre de cette thèse est intitulé "Effectiveness of interventions targeting frequent users of emergency departments: A systematic review." Il a été publié par les "Annals of Emergency Medicine (AEM)" en juillet 2011. Le titre en français pourrait être: "Efficacité des interventions ciblant les utilisateurs fréquents des services d'urgence: Une revue systématique." Le titre du journal américain pourrait être: "Annales de Médecine d'Urgence". Il s'agit du journal du "Collège Américain des Médecins d'Urgence", en anglais "American College of Emergency Physicians (ACEP)". L'article a été soumis à l'AEM en raison de l'intérêt que ses rédacteurs en chef portent pour le sujet des utilisateurs fréquents des services d'urgence, démontré depuis plus de dix ans par la publication de nombreux articles dans ce domaine. Le facteur d'impact de l'AEM est de surcroît le plus important des journaux d'urgence, assurant ainsi une large diffusion des articles publiés. Lors de sa publication, l'article a été accompagné d'un éditorial signé par le Docteur Maria C. Raven, médecin au Centre Hospitalier de Bellevue à New York, Etats-Unis.¦Contexte et enjeux¦La Direction Générale du Centre Hospitalier Vaudois (CHUV) finance, dans le cadre du plan stratégique 2009-2013, un axe "populations vulnérables". Cet axe est porté en grande partie par des projets développés au sein de la Policinlique Médicale Universitaire et l'Unité des Populations Vulnérables qui prend en charge, enseigne la prise en charge et s'interroge sur la prise en charge des personnes les plus vulnérables. C'est dans ce contexte que nous avons été amenés à réfléchir à l'existence éventuelle de marqueurs de vulnérabilité; l'utilisation fréquente des services d'urgence par certains individus constitue à n'en pas douter l'un de ces marqueurs. Il existe une importante littérature décrivant en détail ces utilisateurs fréquents des services d'urgence, raison pour laquelle nous avons décidé de faire un pas supplémentaire et de nous interroger sur l'efficacité des interventions (quelle qu'elles soient) ciblant cette population particulière. Nous avons ainsi entrepris une revue systématique de la littérature scientifique médicale et sociale pour approfondir cette question, et c'est précisément le résultat de cette recherche qui constitue ce travail de thèse.¦Conclusions et perspectives¦Les utilisateurs fréquents des services d'urgence sont des individus particulièrement vulnérables, et ce aussi bien aux Etats-Unis, qu'en Europe ou en Australie: ils présentent par exemple une mortalité supérieure aux autres utilisateurs des urgences; ils sont également plus à risque de présenter une consommation abusive d'alcool ou de drogues, une maladie mentale, ou une maladie chronique. Ils sont plus souvent sans abri, sans assurance et d'un statut socio-économique bas.¦De nombreuses interventions on été développées pour prendre en charge les utilisateurs fréquents des urgences. Le but de ces interventions est d'une part de réduire la consommation des services d'urgence et d'autre part d'améliorer la santé au sens large de ces patients vulnérables. C'est en ces termes (réduction de la fréquence d'utilisation des services d'urgence et amélioration de la santé) que l'efficacité d'une intervention est mesurée.¦Parmi l'ensemble des interventions étudiées, l'une semble particulièrement efficace pour réduire le nombre de visites aux urgences et améliorer un certain nombre de marqueurs sociaux (accès à un logement ou à une assurance-maladie). Cette intervention est appelée "case management" (ou "gestion de cas", difficile tentative de traduction de ce concept en français), et consiste en une approche multidisciplinaire (médecins, infirmiers, assistants sociaux) fournissant un service individualisé, dans le cadre de l'hôpital et souvent également dans la communauté. L'approche consiste à évaluer les besoins précis du patient, à l'accompagner dans son parcours de soin, à l'orienter si nécessaire et à mettre en place autour de lui un réseau communiquant de manière adaptée.¦Le "case management" ayant montré son efficacité dans la prise en charge des utilisateurs fréquents des services d'urgence, y-compris en termes de coûts, notre conclusion va dans le sens d'encourager les hôpitaux à évaluer l'importance de ce phénomène dans leur propre pratique et à mettre en place des équipes de prise en charge de ces patients, dans le double but de soutenir des patients particulièrement vulnérables et de réduire la consommation des services d'urgence. Suite à la réflexion suscitée par ce travail de thèse, une telle équipe a été mise en place en 2010, dans un cadre de recherche-action, au niveau du CHUV. Ce projet est dirigé par le Dr Patrick Bodenmann, responsable de l'Unité Populations Vulnérables de la Policlinique Médicale Universitaire de Lausanne. Le Dr Bodenmann est également le directeur de cette thèse et le dernier auteur de la revue systématique.

Contribution of NFI-C to TGF-β1 signalling and tissue regeneration

Summary : Platelet Derived Growth Factor (PDGF) and Transforming Growth Factor-ß (TGF-ß) are two crucial growth factors in tissue repair and regeneration. They control migration and proliferation of macrophages and fibroblasts, as well as myofibroblast differentiation and synthesis of the new connective tissue. The transcription factor Nuclear Factor I-C (NFI-C) has been implicated in the TGF-ß pathway and regulation of extracellular matrix proteins in vitro. This suggests a possible implication of NFI-C in tissue repair. In this study, our purpose was to identify the NFI-C target genes in TGF-ß1 pathway activation and define the relationship between these two factors in cutaneous wound healing process. High-throughput genomic analysis in wild-type and NFI-C knock-out embryonic fibroblasts indicated that NFI-C acts as a repressor of the expression of genes which transcriptional activity is enhanced by TGF-ß. Interestingly, we found an over representation of genes involved in connective tissue inflammation and repair. In accordance with the genomic analysis, NFI-C-/- mice showed an improvement of skin healing during the inflammatory stage. Analysis of this new phenotype indicated that the expression of PDGFA and PDGF-Ra genes were increased in the wounds of NFI-C-/- mice resulting in early recruitment of macrophages and fibroblasts in the granulation tissue. In correlation with the stimulation effect of TGF-ß on myofibroblast differentiation we found an increased differentiation of these cells in null mice, providing a rationale for rapid wound closure. Thus, in the absence of NFI-C, both TGF-ß and PDGF pathways may be activated, leading to enhanced healing process. Therefore, the inhibition of NFI-C expression could constitute a suitable therapy for healing improvement. In addition, we identified a delay of hair follicle cycle initiation in NFI-C-/- mice. This prompted us to investigate the role of NFI-C in skin appendage. The transition from a quiescent to a proliferative phase requires a perfect timing of signalling modulation, leading to stem cell activation. As a consequence of cycle initiation delay in null mice, the activation of signalling involved in cell proliferation was also retarded. Interestingly, at the crucial moment of cell fate determination, we identified a decrease of CD34 gene in mutant mice. Since CD34 protein is involved in migration of multipotent cells, we suggest that NFI-C may be involved in stem cell mobilisation required for hair follicle renewal. Further investigations of the role of NFI-C in progenitor cell activation will lead to a better understanding of tissue regeneration and raise the possibility of treating alopecia with NFI-C-targeting treatment. In summary, this study demonstrates new regenerative functions of NFI-C in adult mice, which regulates skin repair and hair follicle renewal. Résumé : PDGF et TGF-ß sont des facteurs important du mécanisme de défense immunitaire. Ils influencent la prolifération et migration des macrophages et des fibroblastes, ainsi que la différenciation des myofibroblastes et la formation du nouveau tissu conjonctif. Le facteur de transcription NFI-C a été impliqué dans la voie de signalisation de TGF-ß et dans 1a régulation de l'expression des protéines de la matrice extracellulaire in vitro. Ces études antérieures laissent supposer que NFI-C serait un facteur important du remodelage tissulaire. Cependant le rôle de NFI-C dans un tissu comme la peau n'a pas encore été étudié. Dans ce travail, le but a été de d'identifier la relation qu'il existe entre I~1FI-C et TGF-ßl à un niveau transcriptionnel et dans le processus de cicatrisation cutanée in vivo. Ainsi, une analyse génétique à grande échelle, a permis d'indiquer que NFI-C agit comme un répresseur sur l'expression des gènes dont l'activité transcriptionnelle est activée par TGF-ß. De plus nous avons identifié un groupe de gènes qui controlent le développement et l'inflammation du tissue conjonctif. En relation avec ce résultat, l'absence de NFI-C dans la peau induit une cicatrisation plus rapide pendant la phase inflammatoire. Durant cette période, nous avons montré que les expressions de PDGFA et PDGFRa seraient plus élevées en absence de NFI-C. En conséquence, l'activation de la voie de PDGF induit une infiltration plus importante des macrophages et fibroblastes dans le tissue granuleux des souris mutantes. De plus, en corrélation avec le rôle de TGF-ßl dans la différenciation des myofibroblasts, nous avons observé une différenciation plus importante de ces cellules chez les animaux knock-out, ce qui peut expliquer une contraction plus rapide de la plaie. De plus, nous avons découvert que NFI-C est impliqué dans l'initiation du cycle folliculaire. La caractérisation de ce nouveau phénotype a montré un ralentissement de la transition telogène-anagène des souris NFI-C-/-. Or, un événement clé de cette transition est la modulation de plusieurs signaux moléculaires aboutissant à' l'activation des cellules souches. En corrélation avec le decalage du cycle, l'activation de ces signaux est également décalée dans les souris NFI-C-/-. Ainsi, au commencement de l'anagène, la prolifération des keratinocytes,NFI-C-/- est retardée et corrèle avec une diminution de l'expression de CD34, une protéine responsable de la détermination du migration des cellules multipotentes. Ainsi, NFI-C semble être impliqué dans la mobilisation des cellules souches qui sont nécessaires au renouvellement folliculaire. En résumé, NFI-C est impliqué dans la régulation des signaux moléculaires nécessaires à la réparation tissulaire et son inhibition pourrait constituer un traitement de la cicatrisation. L'analyse de son rôle dans l'activation des cellules souches permettrait de mieux comprendre le renouvellement tissulaire et, à long terme, d'améliorer les techniques de greffe des cellules souches épithéliales ou consituter une cible pour le traitement de l'alopecie.

Les proches des personnes souffrant d'une démence [Caring for the caregiver]

Les syndromes démentiels évoluent sur plusieurs années et touchent la personne dans sa globalité, altérant ses fonctions cognitives, son comportement et ses capacités relationnelles. Le patient perd peu à peu son indépendance. Les proches vont alors jouer un rôle essentiel auprès de lui et devront s'adapter à l'évolution de ses besoins, assumant progressivement surveillance, guidance et aide concrète. L'inestimable contribution des familles et les difficultés liées à l'exercice de ce rôle sont encore trop peu reconnues. De nombreuses études décrivent les conséquences négatives de l'aide naturelle. Toutefois les données sont moins riches quant aux déterminants de ces conséquences. Les proches ont souvent besoin d'information, de conseil et de soutien psychologique. Les programmes psychoéducatifs sont une des possibilités d'aide auprès de l'entourage de patients déments. Dementing disorders usually evolve over several years and alter cognitive performances, behavior and social abilities. Progressively, the patients lose their independence. Families will play a key role for the demented patient and have to adapt to the evolution of his or her needs. They will have to watch over, guide and help the demented proxy. The families' invaluable contribution and the numerous difficulties they encounter while they care for their demented proxy are insufficiently recognized. The deleterious consequences on the carers are currently better known than the determinants of these consequences. Families often need information, counselling and psychological support. Psycho-educational programs represent one of the possible strategies to help families and carers of patients with dementia

"Des heures sans valeur" : le travail des serveuses en horaire de jour

À partir d'une recherche empirique menée auprès de serveuses et de serveurs de restaurant, cet article montre comment, même dans un emploi à temps complet, les horaires de travail sont un puissant facteur de différenciation et de hiérarchisation des situations professionnelles selon le sexe. Dans la restauration, ce sont systématiquement des femmes qui sont affectées à l'horaire continu de la journée, une modalité horaire peu attractive du point de vue de la nature du travail et de sa valeur. L'analyse des mécanismes en jeu dans l'attribution des horaires de travail selon le sexe montre que l'horaire de jour implique des tâches qui rappellent, par leur contenu, leur rythme, et les rapports sociaux dans lesquels elles s'inscrivent, le travail que les femmes effectuent gratuitement dans la sphère familiale.

Regulation of the Gac/Rsm pathway in "Pseudomonas fluorescens" CHA0

SUMMARY : Two-component systems are key mediators implicated in the response of numerous bacteria to a wide range of signals and stimuli. The two-component system comprised of the sensor kinase GacS and the response regulator GacA is broadly distributed among γ-proteobacteria bacteria and fulfils diverse functions such as regulation of carbon storage and expression of virulence. In Pseudomonas fluorescens, a soil bacterium which protects plants from root-pathogenic fungi and nematodes, the GacS/GacA two-component system has been shown to be essential for the production of secondary metabolites and exoenzymes required for the biocontrol activity of the bacterium. The regulatory cascade initiated by GacS/GacA consists of two translational repressor proteins, RsmA and RsmE, as well as three GacAcontrolled small regulatory RNAs RsmX, RsmY and RsmZ, which titrate RsmA and RsmE to allow the expression of biocontrol factors. Genetic analysis revealed that two additional sensor kinases termed RetS and Lads were involved as negative and positive control elements, respectively, in the Gac/Rsm pathway in P. fluoresens CHAO. Furthermore, it could be proposed that RetS and Lads interact with GacS, thereby modulating the expression of antibiotic compounds and hydrogen cyanide, as well as the rpoS gene encoding the stress and stationary phase sigma factor σ. Temperature was found to be an important environmental cue that influences the Gac/Rsm network. Indeed, the production of antibiotic compounds and hydrogen cyanide was reduced at 35°C, by comparison with the production at 30°C. RetS was identified to be involved in this temperature control. The small RNA RsmY was confirmed to be positively regulated by GacA and RsmA/RsmE. Two essential regions were identified in the rsmY promoter by mutational analysis, the upstream activating sequence (UAS) and the linker sequence. Although direct experimental evidence is still missing, several observations suggest that GacA may bind to the UAS, whereas the linker region would be recognized by intermediate RsmA/RsmEdependent repressors and/or activators. In conclusion, this work has revealed new elements contributing to the function of the signal transduction mechanisms in the Gac/Rsm pathway. RESUME : Les systèmes ä deux composants sont des mécanismes d'une importance notoire que beaucoup de bactéries utilisent pour faire face et répondre aux stimuli environnementaux. Le système à deux composants comprenant le senseur GacS et le régulateur de réponse GacA est très répandu chez les γ-protéobactéries et remplit des fonctions aussi diverses que la régulation du stockage de carbone ou l'expression de la virulence. Chez Pseudomonas fluorescens CHAO, une bactérie du sol qui protège les racines des plantes contre des attaques de champignons et nématodes pathogènes, le système à deux composants GacS/GacA est essentiel à la production de métabolites secondaires et d'exoenzymes requis pour l'activité de biocontrôle de la bactérie. La cascade régulatrice initiée pas GacS/GacA fait intervenir deux protéines répresseur de traduction, RsmA et RsmE, ainsi que trois petits ARNs RsmX, RsmY et RsmZ, dont la production est contrôlée par GacA. Ces petits ARNs ont pour rôle de contrecarrer l'action des protéines répressseur de la traduction, ce qui permet l'expression de facteurs de biocontrôle. Des analyses génétiques ont révélé la présence de deux senseurs supplémentaires, appelés Rets et Lads, qui interviennent dans la cascade Gac/Rsm de P. fluorescens. L'impact de ces senseurs est, respectivement, négatif et positif. Ces interactions ont apparenunent lieu au niveau de GacS et permettent une modulation de l'expression des antibiotiques et de l'acide cyanhydrique, ainsi que du gène rpoS codant pour le facteur sigma du stress. La température s'est révélée être un facteur environnemental important qui influence la cascade Gac/Rsm. Il s'avère en effet que la production d'antibiotiques ainsi que d'acide cyanhydrique est moins importante à 35°C qu'à 30°C. L'implication du senseur Rets dans ce contrôle par la température a pu être démontrée. La régulation positive du petit ARN RsmY par GacA et RsmA/RsmE a pu être confirmée; par le biais d'une analyse mutationelle, deux régions essentielles ont pu être mises en évidence dans la région promotrice de rsmY. Malgré le manque de preuves expérimentales directes, certains indices suggèrent que GacA puisse directement se fixer sur une des deux régions (appelée UAS), tandis que la deuxième région (appelée linker) serait plutôt reconnue par des facteurs intermédiaires (activateurs ou répresseurs) dépendant de RsmA/RsmE. En conclusion, ce travail a dévoilé de nouveaux éléments permettant d'éclairer les mécanismes de transduction des signaux dans la cascade Gac/Rsm.

Blood glucose level on postoperative day 1 is predictive of adverse outcomes after cardiovascular surgery

AIM: Hyperglycaemia is now a recognized predictive factor of morbidity and mortality after coronary artery bypass grafting (CABG). For this reason, we aimed to evaluate the postoperative management of glucose control in patients undergoing cardiovascular surgery, and to assess the impact of glucose levels on in-hospital mortality and morbidity. METHODS: This was a retrospective study investigating the association between postoperative blood glucose and outcomes, including death, post-surgical complications, and length of stay in the intensive care unit (ICU) and in hospital. RESULTS: A total of 642 consecutive patients were enrolled into the study after cardiovascular surgery (CABG, carotid endarterectomy and bypass in the lower limbs). Patients' mean age was 68+/-10 years, and 74% were male. In-hospital mortality was 5% in diabetic patients vs 2% in non-diabetic patients (OR: 1.66, P=0.076). Having blood glucose levels in the upper quartile range (> or =8.8 mmol/L) on postoperative day 1 was independently associated with death (OR: 10.16, P=0.0002), infectious complications (OR: 1.76, P=0.04) and prolonged ICU stay (OR: 3.10, P<0.0001). Patients presenting with three or more hypoglycaemic episodes (<4.1 mmol/L) had increased rates of mortality (OR: 9.08, P<0.0001) and complications (OR: 8.57, P<0.0001). CONCLUSION: Glucose levels greater than 8.8 mmol/L on postoperative day 1 and having three or more hypoglycaemic episodes in the postoperative period were predictive of mortality and morbidity among patients undergoing cardiovascular surgery. This suggests that a multidisciplinary approach may be able to achieve better postoperative blood glucose control. Conclusion: Objectif: L'hyperglycémie a été reconnue comme facteur prédictif de morbidité et mortalité après un pontage aortocoronaire. Notre étude avait pour objectif d'évaluer la prise en charge postopératoire des glycémies chez les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire et d'évaluer l'impact de ces glycémies sur la mortalité et la morbidité intrahospitalières. Méthodes: Étude rétrospective recherchant une association entre la glycémie postopératoire et les complications postchirurgicales, la mortalité et la durée du séjour aux soins intensifs et à l'hôpital. Résultats: L'étude a été réalisée sur 642 patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire (ex. pontage aortocoronaire, endartérectomie de la carotide, pontage artériel des membres inférieurs). L'âge moyen est de 68 ± 10 ans et 74 % des patients étaient de sexe masculin. La mortalité intrahospitalière a été de 5 % parmi les patients diabétiques et 2 % chez les non-diabétiques (OR 1,66, p = 0,076). Les taux de glycémies situés dans le quartile supérieur (≥ 8,8 mmol/l) à j1 postopératoire sont associés de manière indépendante avec la mortalité (OR 10,16, 95 % CI 3,20-39,00, p = 0,0002), les complications infectieuses (OR 1,76, 95 % CI 1,02-3,00, p = 0,04) et la durée du séjour aux soins intensifs (OR 3,10, 95 % CI 1,83-5,38, p < 0,0001). Les patients qui avaient présenté trois hypoglycémies ou plus (< 4,1 mmol/l) ont présenté un taux augmenté de mortalité (OR 9,08, p ≤ 0,0001) et de complications (OR 8,57, p < 0,0001). Conclusion : Des glycémies supérieures à 8,8 mmol/l à j1 postopératoire et la présence de trois hypoglycémies ou plus en période postopératoire sont des facteurs prédictifs de mauvais pronostic chez les patients qui avaient subi une intervention chirurgicale cardiovasculaire. Ainsi, une approche multidisciplinaire devrait être proposée afin d'obtenir un meilleur contrôle postopératoire des glycémies.