Social Dynamics in Paper Wasps: The case of nest-drifting in Polistes canadensis

Le passage de la vie solitaire à la vie sociale représente une des principales transitions évolutives. La socialité a évolué au sein de plusieurs taxons du règne animal et notamment chez les insectes sociaux qui ont atteint son niveau le plus élevé : l'eusocialité. Les colonies d'insectes sociaux se composent d'une reine, qui monopolise la reproduction, et d'ouvrières, non-reproductrices ou parfois stériles, qui aident à élever la descendance de la reine. Selon la théorie de la sélection de parentèle, les ouvrières augmentent leur fitness (succès reproducteur) non pas à travers leur propre progéniture, mais en aidant des individus apparentés (leur reine) à produire davantage de descendants. Cette théorie prédit ainsi que les ouvrières ont un intérêt à rester fidèles à leur nid natal. Toutefois, chez la guêpe tropicale Polistes canadensis, de nombreuse ouvrières visitent d'autres nids que leur nid natal : un phénomène appelé « dérive des ouvrières ». Le but de ce doctorat est ainsi de mieux comprendre les mécanismes impliqués dans ce comportement particulier des ouvrières ainsi que ces implications pour la théorie de la sélection de parentèle. Nous avons examiné le comportement de dérive des ouvrières à travers une étude des dynamiques sociales chez la guêpe tropicale P. canadensis. Mes résultats montrent que les populations de P. canadensis se composent en différentes agrégations de nids. Malgré de précédentes suggestions, on n'observe qu'une faible viscosité génétique au sein des populations de P. canadensis étudiées. On retrouve toutefois un degré d'apparentement entre nids d'une même agrégation. Ceci suggère que les ouvrières dériveuses sont susceptibles de bénéficier de fitness indirect en aidant les nids proches géographiquement. De plus, ces échanges d'ouvrières ne semblent pas accidentels puisque l'on constate des variations de taux de dérive et puisque les déplacements observés entre nids persistent sur plusieurs périodes de temps. La charge de travail, qui correspond aux différences d'effort de fourragement entre nid visités et natals, est décrite dans notre étude comme potentiel facteur expliquant le comportement de dérive des ouvrières chez P. canadensis. Nos expériences de retrait d'ouvrières et de couvain ont révélées que les dériveuses ne semblent pas répondre aux changements de besoins en aide des nids visités. Les ouvrières dériveuses biaisent leur effort en aidant leur propre nid, par lequel elles bénéficient le plus en termes de fitness indirect, avant de se consacrer à tout autre nid. Dans l'ensemble, ces résultats sur la dérive des ouvrières chez P. canadensis sont cohérents et suggèrent que ce comportement est une importante stratégie de reproduction alternative chez cette espèce qui contribue à la fitness indirecte de ces ouvrières non-reproductrices. De plus, ce doctorat apporte des informations sur la structure génétique des populations de guêpes Polistes et décrit le rôle des ouvrières inactives. Celles-ci semblent servir de réserve en ouvrières apportant du support à la colonie dans l'éventualité d'une perte d'individus. Plus généralement, ce travail met l'accent sur l'organisation complexe et l'adaptabilité des individus dans les sociétés d'insectes. - One major transition in evolution is the shift from solitary to social life. Sociality has evolved in a few taxa of the animal kingdom, most notably in the social insects which have achieved the highest level of sociality: eusociality. Colonies of social insects are formed by a reproductive queen, and many non-reproductive or sterile workers who help raise their mother queen's offspring. Kin selection theory explains worker behaviour in terms of the indirect fitness they gain from raising non-offspring kin. It therefore predicts that workers should stay faithful to their natal nests, to which they are the more related. However, in the tropical paper wasps Polistes canadensis, high levels of nest-drifting, whereby workers spend time on other neighbouring nests, has been reported. This PhD aimed at understanding the mechanisms involved in this peculiar behaviour as well as its implications for kin selection theory. I examined nest-drifting through the study of the social dynamics of the tropical paper wasp P. canadensis. My results showed that populations of this species of paper wasps are composed of different aggregations of nests. The studied populations showed little limited dispersal (viscosity), despite previous suggestion, but nests within these aggregations were more related to each other than nests outside of aggregations. This suggested that drifters may benefit from indirect fitness when helping on neighbouring nests. Drifting was unlikely to be accidental since we found drifting patterns at various rates and consistently over several time periods during monitoring. Workload (differences in colony-level foraging effort) was also a potential factor explaining nest-drifting in P. canadensis. Worker and brood removal experiments revealed that drifters do not respond to any changes in the need for help in the non-natal nests they visit. Drifters thus bias their help in their natal nests, from which they may benefit the most in terms of indirect fitness, before investing in others. Altogether, these results on nest-drifting in P. canadensis are consistent and suggest that nest-drifting is an important alternative reproductive strategy, contributing to the indirect fitness benefits gained by non-reproductive wasps. Additionally, this PhD provides information on the genetic structure of paper wasps' populations and demonstrates the role of inactive or lazy wasps as a "reserve worker force", which provides resilience to the colony in the event of worker mortality. More generally, this work further highlights the complex organization and adaptability of individuals in insect societies.

Insulated retroviral vectors towards safe and efficient genetic modification of stem cells

In otherwise successful gene therapy trials for the treatment of SCID patients and others, insertional mutagenesis has resulted in leukemia development. Besides the integration of vectors that including strong enhancers, more recently, SIN-vectors have been shown to partially retain oncogenic potential. The identification of genetic elements which would both prevent such activation effects and shield the transgene from silencing, is a main challenge. Previous attempts met with difficulties in producing the vectors and poor efficacy of the insulators (GIE). The improvement of integrating vectors safety has been investigated using new candidate synthetic GIEs. The latter have been introduced in retroviral and lentiviral vectors. Native LTRs, SIN-LTRs, and SIN-insulated constructs have been designed and compared, using two sets of internal promoter, i.e. strong and housekeeping. We could establish that a specific insulator translates at best into functional activity and boundary effect in both vector types. We could also determine that other genetic elements are key determinants in order to achieve accurate expression and viral titre, from these insulated vectors. A dramatic shift in the expression profile is observed in target cells, with a homogenous pattern including data on both cell-lines and primary HSCs from cord blood. The assessment of potential genotoxicity will be presented, based on the comparison of the integration patterns ingenuity in human target cells sampled over a three months period with both reference LTRs and SIN versus test insulated vectors, using high-throughput pyro-sequencing.

La prise en compte des valeurs dans la validation scientifique des méthodes thérapeutiques

L'article met en évidence la nécessité de prendre en compte le registre des valeurs, engagées dans nos croyances, lorsque nous cherchons à évaluer les méthodes psychothérapeutiques et à les valider scientifiquement. Après avoir montré l'apport de l'anthropologie clinique pour une telle démarche et précisé le lien réunissant science et croyance, il propose une double clarification qui apparaît indispensable à opérer en vue de valider une méthode psychothérapeutique, à savoir une clarification d'ordre épistémologique et scientifique.

On Strong Citizens: A Sociological View on Cognitions and Contentious Participation

The present thesis is about cognitions of left-wing activists and the role they play to better understand contentious participation. It compares activists of three post-industrial social movement organizations in Switzerland, i.e. Solidarity across Borders defending migrant's rights, the Society of Threatened People promoting collective human rights and Greenpeace protecting the environment. It makes use of an innovative mixed methods design combining survey and interview data. The main theoretical contribution is to conceptualize an analytical tool enabling to grasp the cognitive map of these activists by putting forward the concept of strong citizen, summing up their relation to society and politics. The relation to society consists of an extensive relation to others and an interconnected vision of society. Consequently, their primary concerns include the handing of common goods and the equal treatment of individuals with regard to common goods. The relation to politics incorporates a critical and vigilant citizen. They are critical towards political authorities and they appreciate political action by organized groups of the civil society. The thesis states that only by having such worldviews activists are able to construct an injustice, agency and identity frame for the claims of their organizations. Thus, the present work delivers a parsimonious answer to the question of where an injustice, agency and identity frame comes from. It does so by a systematic analysis of four specific arguments. First, it empirically demonstrates that these activists have - at the aggregate level - specific cognitive resources compared to the general population. Second, it describes the content of this specific cognitive outlook by evaluating the appropriateness of the strong citizen concept. Third, it looks at variations between activist's communities and shows that activists of more challenging protest issues are stronger citizens than activists of more mainstream protests. Finally, cognitions are not the only part of the story if one looks at contentious participation. Other factors, i.e. social networks and biographical availability, matter too. Therefore, I test if cognitions are able to contribute in explaining differences between activists' communities if one controls for other factors. In sum, this thesis is thus a first step to demonstrate why one should be concerned about activists' cognitions. - Cette thèse s'intéresse aux cognitions des activistes de gauche et à leur rôle dans le phénomène de la participation contestataire. Des activistes de trois organisations post- industrielles en Suisse sont comparé, à savoir Solidarité sans Frontières qui défend les droits des migrants, la Société des Peuples menacés qui promeut les droits des collectivités minoritaires et Greenpeace qui oeuvre pour la protection de l'environnement. Cette recherche utilise un « mixed methods design » en combinant de manière innovant des données de sondage et d'entretiens. Ma principale contribution théorique réside dans la conceptualisation d'un outil analytique qui permet de saisir la « carte cognitive » des activistes, à travers le concept de « strong citizen » qui se réfère à la relation spécifique qu'entretiennent certains individus avec la société et la politique. Ces individus sont caractérisés par une vision inclusive et interconnectée de la société, ainsi que par une conception politique du citoyen comme critique et vigilant. Mon argument principal est celui selon lequel seuls les individus possédant ce type particulier de cognitions sont capable de construire un cadre d'injustice, d'« agency » et d'identité. Cette thèse apporte donc quelques éléments de réponse à la question de l'origine de ces cadres cognitifs qui sont cruciales pour la participation. Pour ce faire, quatre aspects spécifiques sont analysés de manière systématique. Premièrement, je démontre empiriquement, au niveau agrégé, que ces activistes possèdent effectivement des ressources cognitives spécifiques - en comparaison avec la population générale. Deuxièmement, j'analyse le contenu de ces cognitions, ce qui me permet notamment d'évaluer la pertinence et l'adéquation du concept de « strong citizen ». Troisièmement, en m'intéressant cette fois aux variations entre communautés d'activistes, je démontre que ceux réunis autour d'enjeux protestataires très revendicatifs sont, d'un point de vue cognitif, plus proches de la figure du « strong citizen » que ceux mobilisés sur des enjeux plus consensuels. Finalement, d'autres facteurs, à savoir les réseaux sociaux et la disponibilité biographique, sont intégrés à l'analyse afin de mesurer le réel pouvoir explicatif des cognitions dans l'explication des différences observées entre communautés d'activistes. A travers ces analyses, cette thèse met en avant l'importance du rôle des cognitions dans l'étude de la participation contestataire.

Excision of the Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec) and its crucial role in the horizontal transfer of methicillin resistance in staphylococci.

Staphylococcus aureus est un pathogène humain majeur ayant développé des résistances contre la quasi totalité des antibiotiques disponibles, incluant la très importante famille des β- lactamines. La résistance à cette classe d'antibiotiques est conférée par la « Staphylococcal Cassette Chromosome mec » (SCCmec), qui est un élément génétique mobile capable de s'insérer dans le chromosome bactérien et capable d'être transféré horizontalement chez d'autres staphylocoques. Le mécanisme moléculaire impliqué dans ce transfert horizontal demeure largement inconnu. L'une des premières étapes du transfert est l'excision du SCC mec du chromosome bactérien. Cette excision est promue par des enzymes codées par l'élément SCCmec lui- même et appelées de ce fait « Cassette Chromosome Recombinases » (Ccr). L'un des buts de ce travail de thèse a été de comprendre la régulation de l'expression des gènes codant pour les Ccr recombinases. En utilisant des outils moléculaires originaux, nous avons été en mesure de démontrer en premier lieu que les Ccr recombinases étaient exprimées de façon « bistable », c'est à dire qu'uniquement quelques pourcents de cellules dans une population exprimaient ces gènes à un temps donné. Dans un deuxième temps, nous avons également démontré que l'expression de ces gènes était régulée par des facteurs étrangers au SCC mec. L'expression bistable des recombinases est un concept important. Effectivement, cela permet à la majorité des cellules d'une population de conserver l'élément SCC mec, alors que seulement une petite fraction le perd afin de le rendre disponible pour un transfert. Ainsi, alors que l'élément SCC mec continue de se propager avec la multiplication des bactéries Staphylococcus aureus résistant à la méticilline (SARM), il peut être simultanément transmis à des souches susceptibles (Staphylococcus aureus susceptible à la méticilline, SASM), entraînant l'apparition de nouveaux SARM. De façon très intéressante, le fait que cette bistabilité est contrôlée par les bactéries, et non le SCCmec lui-même, montre que la décision de transférer ou non la cassette SCC mec appartient à la bactérie. En conséquence, il doit exister dans la nature des souches qui sont plus ou moins aptes à effectuer ce transfert. En nous appuyant sur ces observations, nous avons montré que l'excision du SCC mec était effectivement régulée de façon très étroite au cours de la division cellulaire, et ne se passait que pendant un temps limité au début de la croissance. Ce résultat est compatible avec une régulation génétique commandée par la densité cellulaire, qui pourrait être dépendante de la production de signaux extracellulaires, du type que l'on rencontre dans le quorum sensing. Les signaux hypothétiques entraînant l'excision du SCC mec restent inconnus à l'heure actuelle. La connaissance de ces signaux pourrait se révéler très importante afin de développer des stratégies pour interférer avec la dissémination de la résistance au β-lactamines. Deux sujets additionnels ont été logiquement investigués au vu de ces premiers résultats. Premièrement, si certaines souches de SARM sont plus ou moins aptes à déclencher l'excision du SCC mec, de même certaines souches de SASM devraient être plus ou moins aptes à acquérir cet élément. Deuxièmement, afin d'étudier ces mécanismes de transfert au niveau épidémiologique, il nous a été nécessaire de développer des outils nous permettant d'explorer le phénomène à une plus large échelle. Concernant le premier point, il a été postulé que certains SASM seraient réfractaires à l'intégration génomique d'un SCC mec en raison de polymorphismes particuliers à proximité du site d'insertion chromosomique (attB). En étudiant plus de 40 isolais de S. aureus, provenant de porteurs sains, nous avons confirmé ce polymorphisme dans l'environnement à'attB. De plus, nous avons pu montrer que ces régions polymorphiques ont évolué parallèlement à des groupes phylogénétiques bien connus. Ainsi, si des telles régions réfractaires à l'intégration de SCC mec existent, celles-ci devraient ségréger dans des complexes clonaux bien définis qui devraient être facilement identifiables au niveau épidémiologique. Concernant le second point, nous avons été capables de construire un système rapporteur de l'excision du SCCmec, en utilisant un plasmide à faible copie. Ce système consistait en un promoteur fort et un gène codant pour une protéine verte fluorescente (GFP) sous le contrôle d'un promoteur fort séparés à l'aide d'un élément SCC artificiel portant trois terminateurs de transcription. Ainsi, la fluorescence ne s'exprime que si l'élément SCC est excisé du plasmide. Ce système a été testé avec succès dans plusieurs types de staphylocoques, et est actuellement évalué dans d'autres souches et conditions stimulant ou inhibant l'excision. De manière générale, cette dissertation représente parcours scientifique à travers plusieurs aspects d'un problème de santé publique majeur en rapport avec la résistance bactérienne aux antibiotiques. Ce travail s'attaque à des problèmes fondamentaux concernant le transfert horizontal de l'élément SCC mec. De plus, il s'intéresse à des aspects plus généraux de cet élément génétique mobile qui pourraient se révéler très importants en terme de mouvement de gènes au sein des staphylocoques, voir d'autres bactéries gram-positives. Finalement ce travail de thèse met en place le fondamentaux requis pour des recherches futures visant à interférer avec le transfert horizontal de la résistance aux β-lactamines. - Staphylococcus aureus is a major human pathogen. Moreover, S. aureus have developed resistance to almost all available antibiotics, including the important family of β-lactam molecules. Intrinsic resistance to β-lactams is conferred by the Staphylococcal Cassette Chromosome mec (SCCmec), which is a mobile genomic island that inserts into the staphylococcal chromosome and can be horizontally transferred into other staphylococci. However, little is known about the molecular mechanisms involved in this horizontal transfer into naïve strains. One of the first steps in SCC mec horizontal transfer is its excision from the chromosome. Excision is mediated by recombinase enzymes that are encoded by SCC mec itself, and named accordingly Ccr recombinases - for Cassette Chromosome recombinases. One goal of this thesis was to understand the regulation these recombinase genes. By using original molecular tools we could demonstrate first that the Ccr recombinases were expressed in a "bistable" manner, i.e. in only few percentages of the bacterial cells at a given time, and second that they were regulated by determinants that were not encoded on the SCC mec element, but elsewhere on the staphylococcal genome. "Bistable" expression Ccr recombinases is an important concept. It allows SCC mec to be excised and thus available for horizontal transfer, while ensuring that only some cells, but not the whole population, loose their valuable SCC mec genes. Thus, while the SCC mec element expands with the multiplication of the MRSA colony, it can simultaneously be transmitted into methicillin-susceptible S. aureus (MSSA), which convert into new MRSA. Most interestingly, the fact that bistability was regulated by the cells, rather than by SCC mec, indicates that it was the choice of the bacteria to trigger or not SCC mec transfer. As a consequence, there must be, in nature, staphylococcal strains that are more or less prone to sustain SCC mec transfer. Following these seminal observations we found that excision was indeed tightly regulated during bacterial division, and occurred only during a limited period of time at the beginning of bacterial growth. This is compatible with cell-density mediated gene regulation, and may depend on the production of extracellular signal molecules that transmit appropriate orders to neighboring cells, such as in quorum sensing. The potential signal triggering SCCmec excision is as yet unknown. However, it could be critical in promoting the horizontal transfer of methicillin resistance, or for the possible development of means to interfere with it. Two additional hypothesis were logically investigated in the view of these first results. First, if some strains of MRSA might be more prone than others to promote SCC mec excision, then some strains of MS SA might be more or less prone to acquire the element as well. Second, to investigate these multiple mechanisms at an epidemiological level, one would need to develop tools amenable to explore S. aureus strains at a larger scale. Regarding the first issue, it was postulated by others that some MSSA might be refractory to SCC mec integration because they had peculiar DNA polymorphisms in the vicinity of the site-specific chromosomal entry point {attB) of SCC mec. By studying >40 S. aureus isolates from healthy carriers, we confirmed the polymorphism of the attB environment. Moreover, we could show that these polymorphic regions co-evolved with well-known phylogenic clonal clusters. Therefore, if SCCwec-refractory attB environments exist, then they would segregate in well- defined S. aureus clonal clusters that would be easy to identify at the epidemiological level. Regarding the second issue, we were able to construct a new excision reporter system in a low copy number S. aureus plasmid. The reporter system consists in a strong promoter driving a green fluorescent protein {gfp) gene, separated by an artificial SCC-like element carrying three transcriptional terminators. Thus, fluorescence is not expressed unless the SCC-like element is excised. The system has been successfully tested in several aureus and non- aureus staphylococci, and is now being applied to more strains and various excision- triggering or inhibiting conditions. Altogether the dissertation is a scientific journey through various aspects of a salient medical problem with regard to antibiotic resistance and public health threat. The research work tackles fundamental issues about the mechanisms of horizontal transfer of the SCC mec element. Moreover, it also addresses more general features of this mobile element, which could be of larger importance with regard to gene trafficking in staphylococci, and maybe other gram-positive bacteria. Finally, the dissertation sets the fundamentals for future work and possible new ways to interfere with the horizontal transfer of methicillin resistance.

Non-remboursement de la fécondation in vitro : il est temps de changer d'avis

La fécondation in vitro (FIV) n'est pas remboursée. Le Tribunal fédéral le répète inlassablement depuis bientôt 30 ans. Néanmoins, les assurées ne baissent pas les bras et périodiquement resoumettent la question, espérant que de nouvelles données scientifiques sauront infléchir la Haute Cour. En vain. Le tribunal l'a redit en octobre 2012:1 cette prestation n'est pas à charge des caisses.2 L'ordonnance sur les prestations de l'assurance-maladie (OPAS3) le prévoit explicitement, et il n'y a simplement pas lieu d'examiner une disposition d'une ordonnance du Département fédéral de l'intérieur (DFI). Le raisonnement est toutefois un peu court. Premièrement, le refus du Tribunal fédéral d'examiner si l'ordonnance respecte le cadre de la délégation législative ne convainc pas. Deuxièmement, la FIV remplit les critères imposés à la prise en charge tels que décidés par le législateur dans la loi sur l'assurance-maladie (LAMal4). Enfin, les assurés qui décident de recourir contre un refus de remboursement sont privés des garanties minimales de procédure que leur garantit pourtant la Convention européenne des droits de l'homme. La présente contribution commence par une brève description de la FIV. Elle expose ensuite la législation applicable (partie 2) et la jurisprudence fédérale qui en découle (partie 3). La partie suivante critique la position du Tribunal fédéral au regard des principes énoncés dans la législation. Une comparaison avec l'insémination intra-utérine (IIU), pour laquelle le Tribunal fédéral a admis le remboursement, met en lumière les incohérences de la jurisprudence. La compatibilité de la jurisprudence fédérale avec l'art. 6 de la Convention européenne sur les droits de l'homme est évaluée. La conclusion plaide pour une réforme partielle du système procédural gouvernant la prise en charge des prestations de soins, mais aussi des techniques médicales alternatives.

Interpretation and use of FRAX in clinical practice.

The introduction of the WHO FRAX® algorithms has facilitated the assessment of fracture risk on the basis of fracture probability. Its use in fracture risk prediction has strengths, but also limitations of which the clinician should be aware and are the focus of this review INTRODUCTION: The International Osteoporosis Foundation (IOF) and the International Society for Clinical Densitometry (ISCD) appointed a joint Task Force to develop resource documents in order to make recommendations on how to improve FRAX and better inform clinicians who use FRAX. The Task Force met in November 2010 for 3 days to discuss these topics which form the focus of this review. METHODS: This study reviews the resource documents and joint position statements of ISCD and IOF. RESULTS: Details on the clinical risk factors currently used in FRAX are provided, and the reasons for the exclusion of others are provided. Recommendations are made for the development of surrogate models where country-specific FRAX models are not available. CONCLUSIONS: The wish list of clinicians for the modulation of FRAX is large, but in many instances, these wishes cannot presently be fulfilled; however, an explanation and understanding of the reasons may be helpful in translating the information provided by FRAX into clinical practice.

Relation between atherogenic dyslipidemia and the Adult Treatment Program-III definition of metabolic syndrome (Genetic Epidemiology of Metabolic Syndrome Project).

Genetic Epidemiology of Metabolic Syndrome is a multinational, family-based study to explore the genetic basis of the metabolic syndrome. Atherogenic dyslipidemia (defined as low plasma high-density lipoprotein cholesterol with elevated triglycerides (<25th and >75th percentile for age, gender, and country, respectively) identified affected subjects for the metabolic syndrome. This report examines the frequency at which atherogenic dyslipidemia predicts the metabolic syndrome of the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III (ATP-III). One thousand four hundred thirty-six (854 men/582 women) affected patients by our criteria were compared with 1,672 (737 men/935 women) unaffected persons. Affected patients had more hypertension, obesity, and hyperglycemia, and they met a higher number of ATP-III criteria (3.2 +/- 1.1 SD vs 1.3 +/- 1.1 SD, p <0.001). Overall, 76% of affected persons also qualified for the ATP-III definition (Cohen's kappa 0.61, 95% confidence interval 0.59 to 0.64), similar to a separate group of 464 sporadic, unrelated cases (75%). Concordance increased from 41% to 82% and 88% for ages < or =35, 36 to 55, and > or =55 years, respectively. Affected status was also independently associated with waist circumference (p <0.001) and fasting glucose (p <0.001) but not systolic blood pressure (p = 0.43). Thus, the lipid-based criteria used to define affection status in this study substantially parallels the ATP-III definition of metabolic syndrome in subjects aged >35 years. In subjects aged <35 years, atherogenic dyslipidemia frequently occurs in the absence of other metabolic syndrome risk factors.

Delay for admission of unstable hospitalized patients to intensive care unit: a need for a medical emergency team?

INTRODUCTION. Patients admitted in Intensive Care Unit (ICU) from general wards are more severe and have a higher mortality than those admitted from emergency department as reported [1]. The majority of them develop signs of instability (e.g. tachypnea, tachycardia, hypotension, decreased oxygen saturation and change in conscious state) several hours before ICU admission. Considering this fact and that in-hospital cardiac arrests and unexpected deaths are usually preceded by warning signs, immediate on site intervention by specialists may be effective. This gave an impulse to medical emergency team (MET) implementation, which has been shown to decrease cardiac arrest, morbidity and mortality in several hospitals. OBJECTIVES AND METHODS. In order to verify if the same was true in our hospital and to determine if there was a need for MET, we prospectively collected all non elective ICU admissions of already hospitalized patients (general wards) and of patients remaining more than 3 h in emergency department (considered hospitalized). Instability criteria leading to MET call correspond to those described in the literature. The delay between the development of one criterion and ICU admission was registered. RESULTS. During an observation period of 12 months, 321 patients with our MET criteria were admitted to ICU. 88 patients came from the emergency department, 115 from the surgical and 113 from the medical ward. 65% were male. The median age was 65 years (range 17-89). The delay fromMETcriteria development to ICU admission was higher than 8 h in 155 patients, with a median delay of 32 h and a range of 8.4 h to 10 days. For the remaining 166 patients, an early MET criterion was present up to 8 h (median delay 3 h) before ICU admission. These results are quite concordant with the data reported in the literature (ref 1-8). 122 patients presented signs of sepsis or septic shock, 70 patients a respiratory failure, 58 patients a cardiac emergency. Cardiac arrest represent 5% of our collective of patients. CONCLUSIONS.Similar to others observations, the majority of hospitalized patients admitted on emergency basis in our ICU have warning signs lasting for several hours. More than half of them were unstable for more than 8 h. This shows there is plenty of time for early acute management by dedicated and specialized team such as MET. However, further studies are required to determine if MET implementation can reduce in-hospital cardiac arrests and influence the morbidity, the length of stay and the mortality.

Antibiotic lock technique combined with systemic antimicrobial therapy for management of port-related bloodstream infections in onco-haematological patients without catheter removal

Background : Port-related bloodstream infection (PRBSI) is a common complication associated with long-term use of ports systems. Systemic antimicrobial therapy (ST) and removal of the device is the standard management of PRBSI. However, a conservative management combining ST with antibiotic lock therapy (ALT) without port removal has been suggested as an alternative management option for infections due to gram-positive skin colonizers with low virulence.¦Objectives : i) to assess the frequency of management of PRBSI in onco-hematological patients by combining the ALT with ST, without catheter removal and ii) to analyze the efficacy of such an approach.¦Methods : Retrospective observational study over a 6-year period between 2005 and 2010, including patients who where diagnosed with PRBSI and who were treated with ST and ALT. PRBSI diagnosis consisted in clinical signs of bacteremia with blood cultures positive for gram-positive skin colonizers. The primary endpoint was failure to cure the PRBSI.¦Results : 61 port infections were analysed, of which 23 PRBSI met the inclusion criteria. All the patients were suffering from haematological conditions and 75% were neutropenic at the time of PRBSI diagnosis. S. epidermidis was responsible for 91% of PRBSI (21/23). The median duration of ST was 14 days (range 7-35) and the median duration of ALT was 15 days (range 8-41). Failure to cure the PRBSI requiring port removal was observed in 4 patients, but was not associated with severe infectious complications. Kaplan-Meier analysis showed a success rate in port salvage at day 180 (6 months) of 78% (95%CI 59-97%).¦Conclusion : The success rate observed in the present study suggests that combining ST and ALT is an effective option to conservatively treat PRBSI caused by pathogens of low virulence such as S. epidermidis.

Fine-scale genetic structure and marginal processes in an expanding population of Biscutella laevigata L. (Brassicaceae).

Evolutionary processes acting at the expanding margins of a species' range are still poorly understood. Genetic drift is considered prevalent in marginal populations, and the maintenance of genetic diversity during recolonization might seem puzzling. To investigate such processes, a fine-scale investigation of 219 individuals was performed within a population of Biscutella laevigata (Brassicaceae), located at the leading edge of its range. The survey used amplified fragment length polymorphisms (AFLPs). As commonly reported across the whole species distribution range, individual density and genetic diversity decreased along the local axis of recolonization of this expanding population, highlighting the enduring effect of the historical colonization on present-day diversity. The self-incompatibility system of the plant may have prevented local inbreeding in newly found patches and sustained genetic diversity by ensuring gene flow from established populations. Within the more continuously populated region, spatial analysis of genetic structure revealed restricted gene flow among individuals. The distribution of genotypes formed a mosaic of relatively homogenous patches within the continuous population. This pattern could be explained by a history of expansion by long-distance dispersal followed by fine-scale diffusion (that is, a stratified dispersal combination). The secondary contact among expanding patches apparently led to admixture among differentiated genotypes where they met (that is, a reshuffling effect). This type of dynamics could explain the maintenance of genetic diversity during recolonization.

Les élites omeyyades en Palmyrène : contribution à l'étude des aspects fonctionnels et économiques des établissements aristocratiques omeyyades du Bilād al-Shām

Cette thèse se présente en deux parties de nature et de propos différents. La première consiste en une présentation synthétique de l'ensemble des travaux archéologiques et études qui ont été menés par l'auteur entre 2002 et 2009 sur la Palmyrène à l'époque omeyyade (41-60 H/661-750 AD): à Palmyre même, à al-Bakhrā' (un établissement de transition entre Antiquité tardive et Islam), à Qaṣr al-Ḥayr al-Sharqī (une ville neuve) et sur plusieurs autres établissements aristocratiques ruraux. La seconde partie regroupe trois essais traitant des aspects formels et fonctionnels des établissements aristocratiques omeyyades du Bilād al-Shām, les fameux «châteaux du désert». Le premier s'attache à définir les différentes composantes des établissements et à proposer une forme de typologie. Leur rôle économique est analysé dans le second. Après une exploitation la plus exhaustive possible des données archéologiques, il est démontré que plus de la moitié d'entre eux avaient une composante dévolue à l'agriculture et que cette dernière était souvent importante. Une majorité des établissements aristocratiques omeyyades a donc eu un rôle économique et, en tant que propriétés foncières, ceux-ci ont été un moyen d'investissement et une source de revenu alternative pour les nouvelles élites islamiques. Ce rôle économique n'était toutefois pas toujours présent et ne permet pas d'expliquer l'émergence d'établissements aristocratiques un peu partout dans les zones steppiques du Bilād al-Shām. Le troisième essai fait donc le point de manière plus générale sur leurs fonctions multiples et montre que ce furent d'abord les lieux de résidence et de vie des nouvelles élites islamiques. Il met enfin l'accent sur leur fonction la plus importante, qui était politique et diplomatique et relevait d'une conception du pouvoir reposant sur la régionalisation et une forme de mobilité, ainsi que sur le poids pris par les grands groupes tribaux arabes.

The role of Toll-like Receptor (TLR) 9 in the development of a T-helper (Th)1/Th2 response in the murine model of infection with " Leishmania major "

1.1 SUMMARY The role of the non-specific innate immune system is as important as the elaboration of the adaptive immune system in the initiation of an immune response to pathogens. The role of the Toll-like receptors (TLRs) in the innate immune response to virus and bacterial pathogens is widely recognised, however, little is known about the role of TLRs in host defence against eukaryotic pathogens. Immunologic investigations on the marine model of infection with Leishmania major (L. major) have correlated the outcome of the disease with expansion of different subsets of CD4+ cells, designated Th1 and Th2. The resistance of C57BL/6, CBA and C3H/He mice is linked with an IL-12 driven Th1 response. In BALB/c mice the susceptibility correlates with an IL-4 driven Th2 response. The initial event promoting the development of a Th1 or Th2 response still remains elusive. Recently, the contribution of the TLR signalling pathway in the innate and acquired immune response to infection with the intracellular protozoan parasite L. major has been demonstrated. Thus, the purpose of this study is to determine whether TLRs may play a role in influencing the outcome of the infection by directing the development of a Th1 or a Th2 response during infection with L, major parasites, in resistant C57BL/6 and susceptible BALB/c mice, respectively. We demonstrated that MyD88, the major TLR adaptor molecule is necessary for C57BL/6 to develop a resistant Th1 response following L. major infection. Our data show the essential role of MyD88 in the establishment of a protective Th1 response. We subsequently aimed to determine which TLRs may be involved in the protective response. Since TLR2 and TLR4 have shown to have a potential role for Leishmania recognition, we analysed the course of infection in TLR2 and TLR4 deficient mice on a C57BL/6 resistant background following L. major infection. Our results clearly demonstrate that TLR2 or TLR4 aze dispensable to control the outcome of the disease as the TLR2 and TLR4 knockout mice developed a protective Th1 response. With the aim of determining a potential TLR candidate important in the initiation of the Thl response, we assessed the mRNA expression of different TLRs (TLR1 to TLR9) using quantitative real-time RT-PCR at different time points during the first week of infection. The results clearly showed an upregulation of TLR7 and TLR9 mRNA expression during the early phase of infection in resistant C57BL/6 mice but not in susceptible BALB/c mice. To provide in vivo evidence for the role for, these TLRs in the outcome of cutaneous leishmaniasis, studies using TLR7 and TLR9 deficient mice on a resistant C57BL/6 background were performed. The TLR7 deficient mice developed a resistance phenotype that was comparable with C57BL/6 wild type mice. Thus, the presence of TLR7 is not indispensable for the development of a Th1 response and resistance to infection. On the contrary, TLR9 deficient mice on the C57BL/6 resistant background showed high variability in the outcome of the disease. Although some mice behave as resistant C57BL/6 mice, half of them developed high lesion following infection and showed a decrease in IFN-γ production and an increase in IL-4 as compared to wild type mice. These results suggest that TLR9 may be involved in the control of infection. To test the hypothesis that regulatory T cells (Treg) are playing a role in the high variability in the disease outcome in TLR9 deficient mice, depletion of CD4+CD25+ T cells with a specific antibody three days before infection with L. major were performed Interestingly, these treated mice developed large lesions, low IL-4 and decreased IFN-γ producion when compared to untreated mice. A better understanding of the mechanism by which Treg cells influence the outcome of the disease in TLR9 deficient mice following L. major infection is currently under investigation. Altogether, this study demonstrates the importance of TLR9 in the induction of a protective T'h1 response, a process that is involved in the resolution of the lesion induced by L. major infection. 1.2 RÉSUMÉ Le rôle de la réponse immunitaire innée a longtemps été négligé quant à l'impact qu'elle pourrait avoir dans l'initiation d'une réponse immune adaptative efficace dirigée contre un pathogène. Si l'importance des récepteurs Toll-like (TLR) du système inné dans la reconnaissance des virus et bactéries a été démontrée, son rôle dans la défense contre les pathogènes eucaryotes reste encore très élusif. Récemment, il a été montré que les voies de signalisation provenant de l'activation des TLRs pouvaient initier la réponse immunitaire innée et adaptative après une infection avec le parasite protozoaire Leishmania major (L. major). Dans un modèle marin d'infection avec L. major alors que la plupart des souches de souris telles que C57BL/6 sont résistantes à l'infection et développent une réponse immunitaire de type T helper 1 (Th1) induite par IL-12, peu de souches dont les BALB/c sont sensibles et développent une réponse Th2 induite par IL-4. La différentiation Th1/Th2 est un événement qui prend place de manière définitive lors de la première semaine après infection. Les événements précoces promouvant le développement d'une réponse Th1 ou Th2 n'étant pas connus, l'objectif de ce travail a été de démontrer un rôle des TLRs dans l'initiation d'une réponse immune innée et adaptative suite à l'infection par L. major. Nous avons démontré que MyD88, une molécule importante dans le processus de signalisation des TLRs, est nécessaire pour que les souris résistantes C57BL/6 développent une réponse Th1 protectrice. L'importance du rôle de TLR2 et TLR4 dans la reconnaissance du parasite Leishmania ayant été démontrée, nous avons privilégié l'analyse de la réponse immunitaire suite à une infection in vivo de souris déficiente en TLR2 ou TLR4 sur un fond génétique résistant. Les résultats obtenus montrent que la présence de ces récepteurs n'est pas indispensable pour le contrôle de l'infection et la polarisation d'une réponse Th1 caractéristique de la résistance à L. major. Cependant d'autres TLRs peuvent aussi activer la voie de signalisation MyD88 dépendante. L'expression de l'ARNm des différents TLRs dans les ganglions drainant de souris sensibles et résistantes pendant la première semaine d'infection a été déterminée par PCR quantitative en temps réel. Les résultats obtenus montrent que l'ARNm de TLR7 et TLR9 était régulé positivement suite à l'infection par L. major chez les souris résistantes C57BL/6 alors qu'aucune modulation n'était détectable chez les souris sensibles BALB/c. Le rôle des récepteurs TLR7 et TLR9 a donc été évalué par l'infection par L. major des souris déficientes en TLR7 et TLR9 sur fond génétique C57BL/6. Nos résultats ont clairement démontré que les souris déficientes en TLR7 montrent une réponse immunitaire identique à celle des souris résistantes C57BL/6, signifiant que TLR7 n'est pas indispensable au développement d'une Th1 ainsi qu'au contrôle de la parasitémie. Paz contre, les souris déficientes en TLR9 sur un fond génétique résistant ont montré une grande variabilité dans la réponse à l'infection. En effet, la moitié des souris deviennent sensibles à l'infection, ceci étant associé à une diminution dans la production d'IFN-γ et à une augmentation de la production d'IL-4. Ces résultats suggèrent que TLR9 est impliqué dans le contrôle de la lésion et de la réponse immunitaire suite à l'infection avec L. major. Cependant les résultats avec les souris déficientes en TLR9 montrant une grande hétérogénéité et une balance Th1/Th2 instable, nous avons émis l'hypothèse que les cellules T régulatrices pouvaient être impliquées dans ce phénomène. Nous avons effectivement constaté qu'après déplétion des cellules CD4+CD25+, les souris déficientes en TLR9 développent des lésions aussi grandes que les souris BALB/c après infection par L. major. Cependant le nombre de parasites reste le même que chez les souris C57BL/6. De plus la production d'IL-4 ainsi que celle d'IFN-γ reste extrêment bas. Les mécanismes régulateurs impliqués dans ce processus sont en cours d'analyse. Ce travail met en évidence l'importance du TLR9 dans le développement d'une réponse Th1 lors d'une infection avec L. major, un processus nécessaire pour la résistance à l'infection. 1.3 RESUME POUR UN LARGE PUBLIC La leishmaniose est une maladie parasitaire répandue dans le monde entier et touchant plus de 88 pays. L'incidence mondiale de la leishmaniose cutanée et de 1 à 1,5 million de nouveaux cas par année. Plus de 12 millions de personnes sont affectées par la maladie et 350 millions de personnes sont une population à risque. Un modèle marin d'infection avec Leishmania major (L. major) a été établi qui reproduit plusieurs tableaux cliniques observés dans le cas de la leishmaniose cutanée chez l'homme. L'analyse de la réponse immunitaire dans les souris infectées par L. major a permis de distinguer deux groupes : les souris de la plupart des souches telles que C57BL/6 sont résistantes à l'infection et développent une réponse immunitaire de type T helper 1 (Th1), alors que quelques souches dont les BALB/c sont sensibles et développent une réponse de type Th2. La réponse immune adaptative dans le modèle d'infection avec L. major à été largement étudiée. Cependant, les événements précoces déterminants pour le développement d'une réponse Th1 ou Th2 restent encore très flous. Récemment, plusieurs publications ont montré que les récepteurs Toll-like (TLR) peuvent contribuer à l'initiation de la réponse immunitaire lors d'une infection avec le parasite intracellulaire L. major. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié le rôle de MyD88, une molécule importante dans le processus de signalisation des TLRs, dans la réponse immune suite à une infection avec L. major. En l'absence de MyD88, les souris normalement résistantes à l'infection avec L. major deviennent sensibles et développent des lésions importantes. Ces souris ne sont plus capables de développer une réponse Thl, normalement caractéristique de leur phénotype résistant. Nous avons ensuite tenté de comprendre quels TLRs, plus précisément, pouvait être impliqué dans ce processus. Malgré quelques évidences démontrant que TLR2 et TLR4 pouvaient avoir un rôle important dans l'initiation d'une réponse immunitaire adaptative à Leishmania, nous avons montré que, in vivo après infection avec L. major, la déficience d'un de ces récepteurs n'était pas suffisante à faire basculer la réponse immunitaire. Les souris C57BL/6 déficient en TLR2 ou TLR4 peuvent parfaitement contrôler l'évolution de la maladie. De plus, ces souris, malgré l'absence de TLR2 ou TLR4, sont capables de monter une parfaite réponse Thl. Etant donné que TLR2 et TLR4 n'étaient pas essentiels pour la résistance à la maladie, nous avons analysé les TLRs, parmi les 12 décrits qui pouvaient être indispensables au développement d'une réponse de type Th1 associée à la résistance à l'infection par Leishmania. Nos expériences ont montré que l'expression de l'ARN messager (ARNm) de TLR7 et TLR9 était modulée suite à l'infection par L. major chez la souris résistante C57BL/6 alors qu'aucune modulation n'était visible chez les souris sensible BALB/c. Pensant que ces TLRs pourraient jouer un rôle dans la réponse immunitaire au parasite, nous avons étudié l'évolution de l'infection dans les souris déficientes en TLR7 et TLR9. Nos résultats ont clairement démontré que TLR7 n'était pas indispensable à la résistance au parasite alors que l'absence de TLR9 avait des conséquences radicales sur le contrôle de la lésion et de la réponse immunitaire suite à l'infection avec L. major. Ce travail révèle ainsi l'importance du TLR9 dans le développement d'une réponse Th1 lors d'une infection avec L. major, un processus nécessaire pour la résistance à l'infection. Il est a noté que nos résultats sont en accord avec le fait que les motifs CpG, qui sont des immunostimulateurs interagissant avec le TLR9, ont une activité adjuvante importante dans la préparation de vaccins contre la leishmaniose. Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliquant le TLR9 dans la reconnaissance du parasite est alors indispensable pour le développement de vaccins thérapeutiques efficaces.

Noces : un dispositif complexe et une réception plurivoque

Noces est un film réalisé par Philippe Béziat. Issu d'une coproduction franco-suisse, il est sorti en France le 8 février 2012 et en Suisse romande le 26 septembre de la même année. Il met en scène, dans le Lavaux, une production contemporaine de l'oeuvre Les Noces, des répétitions à la présentation de la pièce dans son intégralité. La particularité de cette représentation, qui constitue l'aboutissement du film, réside dans le fait qu'elle n'est pas jouée devant un public, et était d'emblée prévue pour être exclusivement filmée1. Cette «cantate-ballet» a été composée par Igor Stravinsky lors de son séjour à Morges et le livret a été adapté en français par Charles-Ferdinand Ramuz à partir de contes et chansons populaires russes. La création du spectacle est encadrée par les Souvenirs sur Igor Strawinsky2, ouvrage dans lequel le poète vaudois évoque sa collaboration avec le compositeur et dépeint le lieu où ce projet a été développé. Constatant la diversité des discours critiques portés sur le film lors de sa sortie, le présent article cherche à identifier les logiques de réception ainsi que les aspects du film qui, parce que susceptibles de produire des lectures plurivoques, peuvent conduire à élaborer des avis opposés. 1Philippe Béziat revendique cette particularité de Noces dans l'interview qui figure dans le dossier de presse du film : « Mais le dispositif de représentation est absolument unique et ne peut être que cinématographique. On ne peut pas imaginer donner ces Noces comme ça dans une salle de concert ou dans une salle d'opéra. On n'entendrait pas ce que le spectateur du film entend, avec un son direct, spatialisé, et toujours du point de vue de la caméra. Un point de vue idéal parce qu'au centre de tout. ». 2Charles-Ferdinand Ramuz, Souvenirs sur Igor Strawinsky, Lausanne, Editions de l'Aire, 1978 [1929].

CD44 attenuates activation of the hippo signaling pathway and is a prime therapeutic target for glioblastoma.

Glioblastoma multiforme (GBM) is the most aggressive brain tumor that, by virtue of its resistance to chemotherapy and radiotherapy, is currently incurable. Identification of molecules whose targeting may eliminate GBM cells and/or sensitize glioblastoma cells to cytotoxic drugs is therefore urgently needed. CD44 is a major cell surface hyaluronan receptor and cancer stem cell marker that has been implicated in the progression of a variety of cancer types. However, the major downstream signaling pathways that mediate its protumor effects and the role of CD44 in the progression and chemoresponse of GBM have not been established. Here we show that CD44 is upregulated in GBM and that its depletion blocks GBM growth and sensitizes GBM cells to cytotoxic drugs in vivo. Consistent with this observation, CD44 antagonists potently inhibit glioma growth in preclinical mouse models. We provide the first evidence that CD44 functions upstream of the mammalian Hippo signaling pathway and that CD44 promotes tumor cell resistance to reactive oxygen species-induced and cytotoxic agent-induced stress by attenuating activation of the Hippo signaling pathway. Together, our results identify CD44 as a prime therapeutic target for GBM, establish potent antiglioma efficacy of CD44 antagonists, uncover a novel CD44 signaling pathway, and provide a first mechanistic explanation as to how upregulation of CD44 may constitute a key event in leading to cancer cell resistance to stresses of different origins. Finally, our results provide a rational explanation for the observation that functional inhibition of CD44 augments the efficacy of chemotherapy and radiation therapy.