Targeted inactivation of hypocretin receptors in dopaminergic and noradrenergic systems alters brain activity in wakefulness

Since the discovery of hypocretins/orexins (Hcrt/Ox) in 1998, several narcoleptic mouse models, such as Hcrt-KO, Hcrtrl-KO, Hcrtr2-KO and double receptors KO mice, and orexin-ataxin transgenic mice were generated. The available Hcrt mouse models do not allow the dissection of the specific role of Hcrt in each target region. Dr. Anne Vassalli generated loxP-flanked alleles for each Hcrt receptor, which are manipulated by Cre recombinase to generate mouse lines with disrupted Hcrtrl or Hcrtr2 (or both) in cell type-specific manner. The role of noradrenaline (NA) and dopamine (OA) in ttie regulation of vigilance states is well documented. The purpose of this thesis is to explore the role of the Hcrt input into these two monoaminergic systems. Chronic loss of Hcrtrl in NA neurons consolidated paradoxical sleep (PS), and altered wakefulness brain activity in baseline, during the sleep deprivation (SD), and when mice were challenged by a novel environment, or exposed to nest-building material. The analysis of alterations in the sleep EEG delta power showed a consistent correlation with the changes in the preceding waking quality in these mice. Targeted inactivation of Hcrt input into DA neurons showed that Hcrtr2 inactivation present the strongest phenotype. The loss of Hcrtr2 in DA neurons caused modified brain activities in spontaneous wakefulness, during SD, and in novel environmental conditions. In addition to alteration of wakefulness quality and quantity, conditional inactivation of Hcrtr2 in DA neurons caused an increased in time spent in PS in baseline and a delayed and less complete PS recovery after SD. In the first 30 min of sleep recovery, single (i.e. for Hcrtrl or Hcrtr2) conditional knockout receptor mice had opposite changes in delta activity, including an increased power density in the fast delta range with specific inactivation of Hcrtr2, but a decreased power density in the same range with specific inactivation of Hcrtrl in DA cells. These studies demonstrate a complex impact of Hcrt receptors signaling in both NA and DA system, not only on quantity and quality of wakefulness, but also on PS amount regulation as well as on SWS delta power expression. -- Depuis la découverte des hypocrétines/orexines (Hcrt/Ox) en 1998, plusieurs modèles de souris, narcoleptiques telles que Hcrt-KO, Hcrtr2-KO et récepteurs doubles KO et les souris transgéniques orexine-ataxine ont été générés. Les modèles de souris Hcrt disponibles ne permettaient pas la dissection du rôle spécifique de l'Hcrt dans chaque noyau neuronal cible. Notre laboratoire a généré des allèles loxP pour chacun des 2 gènes codant pour les récepteurs Hcrtr, qui sont manipulés par recombinase Cre pour générer des lignées de souris avec Hcrtrl inactivé, ou Hcrtr2 inactivé, (ou les deux), spécifiquement dans un type cellulaire particulier. Le rôle de la noradrénaline (NA) et la dopamine (DA) dans la régulation des états de vigilance est bien documentée. Le but de cette thèse est d'étudier le rôle de l'afférence Hcrt dans ces deux systèmes monoaminergiques au niveau de l'activité cérébrale telle qu'elle apparaît dans l'électroencéphalogramme (EEG). Mon travail montre que la perte chronique de Hcrtrl dans les neurones NA consolide le sommeil paradoxal (PS), et l'activité cérébrale de l'éveil est modifiée en condition spontanée, au cours d'une experience de privation de sommeil (SD), et lorsque les souris sont présentées à un nouvel environnement, ou exposées à des matériaux de construction du nid. Ces modifications de l'éveil sont corrélées à des modifications de puissance de l'activité delta du sommeil lent qui le suit. L'inactivation ciblée des Hcrtrs dans les neurones DA a montré que l'inactivation Hcrtr2 conduit au phénotype le plus marqué. La perte de Hcrtr2 dans les neurones DA mène à des modification d'activité cérébrale en éveil spontané, pendant SD, ainsi que dans des conditions environnementales nouvelles. En plus de l'altération de la qualité de l'éveil et de la quantité, l'inactivation conditionnelle de Hcrtr2 dans les neurones DA a provoqué une augmentation du temps passé en sommeil paradoxal (PS) en condition de base, et une reprise retardée et moins complète du PS après SD. Dans les 30 premières minutes de la récupération de sommeil, les modèles inactivés pour un seul des récepteurs (ie pour Hcrtrl ou Hcrtr2 seulement) montrent des changements opposés en activité delta, en particulier une densité de puissance accrue dans le delta rapide avec l'inactivation spécifique de Hcrtr2, mais une densité de puissance diminuée dans cette même gamme chez les souris inactivées spécifiquement en Hcrtrl dans les neurones DA. Ces études démontrent un impact complexe de l'inactivation de la neurotransmission au niveau des récepteurs d'Hcrt dans les deux compartiments NA et DA, non seulement sur la quantité et la qualité de l'éveil, mais aussi sur la régulation de quantité de sommeil paradoxal, ainsi que sur l'expression de la puissance delta pendant le sommeil lent.

Suicide par sulfure d'hydrogène et délai post mortem long : à propos d'un cas. [Suicide by hydrogen sulfide inhalation and significant post mortem delay: A case report].

L'hydrogène sulfuré (H2S) est un gaz toxique retrouvé à l'état naturel et dans certains milieux industriels, à l'origine d'intoxication accidentelle, mais pouvant être également et facilement synthétisé de manière domestique. Des cas de suicide par hydrogène sulfuré ont ainsi été décrits à partir de produits ménagers dans la littérature depuis 2009, aux États-Unis et au Japon. La plupart présentait des délais post mortem (DPM) courts (moins de 72 heures). En France, les intoxications aiguës à l'H2S demeurent rares et sont le plus souvent liées à des accidents du travail. Nous rapportons ici le cas d'un homme âgé de 37 ans découvert à son domicile, en état de décomposition avancée avec un DPM de deux mois. Compte tenu de la présence d'une importante signalétique avisant du danger potentiel d'exposition à l'H2S, des mesures de précaution ont été mises en oeuvre dès la découverte du corps et poursuivies jusqu'aux opérations d'autopsie. Les analyses toxicologiques ont confirmé la présence d'H2S au niveau des prélèvements de cerveau et de muscle. Le cas présenté constitue le premier cas de suicide avec un délai post mortem long à l'H2S rapporté en France. Dans la littérature, les constatations macroscopiques à l'autopsie ne sont pas spécifiques tandis que les analyses toxicologiques reposent essentiellement sur la recherche et la quantification d'H2S. En raison de leur redistribution post mortem, les résultats de ces analyses doivent être interprétés avec prudence, et encore plus en cas de délai post mortem long et de phénomènes de putréfaction qui peuvent également être une source de génération d'H2S post mortem. Hydrogen sulfide (H2S) which is a poisonous gas found either in the natural state or in industrial environments and potentially linked with accidental intoxication, can also be easily handmade. Several cases of suicide by inhaling H2S produced by mixing household products have been reported in the literature since 2009 in USA and Japan. Most of them involved short post mortem delays up to 72 hours. In France, acute H2S poisoning remains rare and mostly accidental. We report the case of a 37-year-old man found at home, in an advanced stage of decomposition with a 2-month post mortem delay. As numerous warning signs about a high risk of H2S exposure were present, some precautionary measures were taken from the discovery of the cadaver to the autopsy. Toxicological analyses confirmed the presence of H2S in brain and muscle samples. This observation is the first French case with a long post mortem delay. As macroscopic findings in such cases are described to be unspecific in literature, toxicological analysis must focus on the detection and the quantification of H2S. However, due to the phenomena of post mortem drug redistribution and neo-formation, their results should be interpreted with much more caution when the post mortem delay is long. The potential increase in such voluntary-intoxication-related-deaths in France, similar to the recent Japanese and American waves of suicides, requires for forensic scientists, a good knowledge of both thanatological and toxicological pictures, and precautionary measures to adopt in such situations.

Les artistes visuels au Yémen, du soutien à la contestation de l'ordre politique

Cette thèse appréhende les rapports au politique des artistes visuels yéménites dans un contexte de domination, recouvrant trois États (les deux républiques qui précédent l'unification du Yémen et la république actuelle créée en 1990, jusqu'en 2015). En étudiant la domination en acte à travers une démarche ethnographique, ce travail interroge les conditions de production et d'action des artistes en soutien ou en contestation au régime, comme au cours du moment révolutionnaire de 2011. On observe ainsi le processus de politisation des mondes de l'art au Yémen contemporain, processus compris en tant qu'acquisition d'une signification politique par la pratique artistique et par les réseaux de relations entretenus par les artistes visuels. Ces requalifications de leur travail ou de leurs actions se font dans un contexte traversé par des luttes concurrentielles pour la répartition du pouvoir, aussi bien internes et propres à leurs mondes d'activité, qu'externes et en relation à l'espace politique institutionnel. La politisation des mondes de l'art apparaît dès lors moins comme un instrument d'accès à cet espace qu'une voie pour accéder à plus de visibilité, à la reconnaissance, et à un meilleur positionnement dans les rapports agonistiques qui configurent ces mondes. -- This thesis focuses on the study of Yemeni visual artists' relation to politics in a context of domination, covering three States (the two republics that precede Yemen's unification and the current republic established in 1990, until 2015). Studying domination in action througli an ethnographic approach, this work questions artists' conditions of production and of action in support to or in contestation of the regime- as in the case of the revolutionary period of 2011. It observes the politicization of art worlds in contemporary Yemen, a process understood as the acquisition of a political significance as observed in the artistic practice and in the dynamic networks that artists maintain. The requalification and reclassification of their work and their actions that results from the politicization of art worlds, takes place in a context of competitive struggles over distribution and access to sites of power. Such conflict over power occurs within their own worlds of activity as well as outside them and in relation to the domain of institutional politics. This thesis contends that the politicization of art worlds is more of a means to access visibility and recognition than a resource to participate in the political field. Through the politicization of art, artists are able to better position themselves within the agonistic relations that exist within art worlds.

Sleep in vitro : Erk pathway regulates sleep duration and sleep related genes

To date, for most biological and physiological phenomena, the scientific community has reach a consensus on their related function, except for sleep, which has an undetermined, albeit mystery, function. To further our understanding of sleep function(s), we first focused on the level of complexity at which sleep-like phenomenon can be observed. This lead to the development of an in vitro model. The second approach was to understand the molecular and cellular pathways regulating sleep and wakefulness, using both our in vitro and in vivo models. The third approach (ongoing) is to look across evolution when sleep or wakefulness appears. (1) To address the question as to whether sleep is a cellular property and how this is linked to the entire brain functioning, we developed a model of sleep in vitro by using dissociated primary cortical cultures. We aimed at simulating the major characteristics of sleep and wakefulness in vitro. We have shown that mature cortical cultures display a spontaneous electrical activity similar to sleep. When these cultures are stimulated by waking neurotransmitters, they show a tonic firing activity, similar to wakefulness, but return spontaneously to the "sleep-like" state 24h after stimulation. We have also shown that transcriptional, electrophysiological, and metabolic correlates of sleep and wakefulness can be reliably detected in dissociated cortical cultures. (2) To further understand at which molecular and cellular levels changes between sleep and wakefulness occur, we have used a pharmacological and systematic gene transcription approach in vitro and discovered a major role played by the Erk pathway. Indeed, pharmacological inhibition of this pathway in living animals decreased sleep by 2 hours per day and consolidated both sleep and wakefulness by reducing their fragmentation. (3) Finally, we tried to evaluate the presence of sleep in one of the most primitive species with a neural network. We set up Hydra as a model organism. We hypothesized that sleep as a cellular (neuronal) property may occur with the appearance of the most primitive nervous system. We were able to show that Hydra have periodic rest phases amounting to up to 5 hours per day. In conclusion, our work established an in vitro model to study sleep, discovered one of the major signaling pathways regulating vigilance states, and strongly suggests that sleep is a cellular property highly conserved at the molecular level during evolution. -- Jusqu'à ce jour, la communauté scientifique s'est mise d'accord sur la fonction d'une majorité des processus physiologiques, excepté pour le sommeil. En effet, la fonction du sommeil reste un mystère, et aucun consensus n'est atteint le concernant. Pour mieux comprendre la ou les fonctions du sommeil, (1) nous nous sommes d'abord concentré sur le niveau de complexité auquel un état ressemblant au sommeil peut être observé. Nous avons ainsi développé un modèle du sommeil in vitro, (2) nous avons disséqué les mécanismes moléculaires et cellulaires qui pourraient réguler le sommeil, (3) nous avons cherché à savoir si un état de sommeil peut être trouvé dans l'hydre, l'animal le plus primitif avec un système nerveux. (1) Pour répondre à la question de savoir à quel niveau de complexité apparaît un état de sommeil ou d'éveil, nous avons développé un modèle du sommeil, en utilisant des cellules dissociées de cortex. Nous avons essayé de reproduire les corrélats du sommeil et de l'éveil in vitro. Pour ce faire, nous avons développé des cultures qui montrent les signes électrophysiologiques du sommeil, puis quand stimulées chimiquement passent à un état proche de l'éveil et retournent dans un état de sommeil 24 heures après la stimulation. Notre modèle n'est pas parfait, mais nous avons montré que nous pouvions obtenir les corrélats électrophysiologiques, transcriptionnels et métaboliques du sommeil dans des cellules corticales dissociées. (2) Pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire et cellulaire durant les différents états de vigilance, nous avons utilisé ce modèle in vitro pour disséquer les différentes voies de signalisation moléculaire. Nous avons donc bloqué pharmacologiquement les voies majeures. Nous avons mis en évidence la voie Erkl/2 qui joue un rôle majeur dans la régulation du sommeil et dans la transcription des gènes qui corrèlent avec le cycle veille-sommeil. En effet, l'inhibition pharmacologique de cette voie chez la souris diminue de 2 heures la quantité du sommeil journalier et consolide l'éveil et le sommeil en diminuant leur fragmentation. (3) Finalement, nous avons cherché la présence du sommeil chez l'Hydre. Pour cela, nous avons étudié le comportement de l'Hydre pendant 24-48h et montrons que des périodes d'inactivité, semblable au sommeil, sont présentes dans cette espèce primitive. L'ensemble de ces travaux indique que le sommeil est une propriété cellulaire, présent chez tout animal avec un système nerveux et régulé par une voie de signalisation phylogénétiquement conservée.

Le projet RDoC : la classification psychiatrique de demain ?

Nous présentons dans cet article l'histoire, les grands principes méthodologiques ainsi que la réception scientifique et médiatique du projet Research domain criteria (RDoC) lancé en 2009 aux États-Unis par le National institute of mental health (NIMH). Le projet RDoC, dévolu à la recherche, s'oppose au Manuel diagnostique et statistique des troubles mentaux (DSM) en mettant l'accent sur les dimensions du fonctionnement normal du cerveau, au croisement des recherches génétiques, des neurosciences cognitives et des sciences comportementales. Ce projet représente un pari sur le futur et son succès est tributaire de l'adhésion des chercheurs américains au nouveau cadre de référence qu'il propose, cadre qui reste encore largement à construire.

Etre médecin africain en Europe

Plusieurs milliers de médecins à diplômes africains, originaires du Maghreb, de l'Égypte et de l'Afrique au sud du Sahara exercent aujourd'hui en Europe. Si les pays d'Afrique du Nord et d'Égypte viennent largement en tête avec 75 % des effectifs, l'Afrique subsaharienne représente avec Madagascar et Maurice les 25 % restants. L'ouvrage d'Angèle Mendy se concentre sur les cas de la France, de la Grande-Bretagne et de la Suisse, trois pays aux contextes d'accueil bien différents. Ces docteurs du continent africain sont venus faire carrière dans les pays du Nord, principalement à l'appel de services hospitaliers ou d'agences de recrutement internationales, mais aussi comme praticiens libéraux. Ce sont des migrants qualifiés qui connaissent rarement des problèmes d'emploi dans leur pays d'origine, mais qui tentent leur chance dans des pays riches confrontés à des pénuries de personnel. À l'heure de la mondialisation, ces médecins ne sont pas différents des ingénieurs indiens ou chinois qui travaillent en Europe ou aux États- Unis ou des ingénieurs européens qui s'exportent en Chine ou au Qatar. Angèle Mendy nous offre une série d'analyses sur cette migration spécifique. Jouent d'abord les anciennes relations de l'Europe et de l'Afrique de l'époque coloniale, prolongées cinquante ans après les indépendances par de nombreux échanges : la médecine occidentale représente pour les médecins du Continent une valorisation professionnelle et de nouvelles compétences. Pour comprendre le phénomène, il y a aussi et tout autant les conditions difficiles de l'exercice de la médecine dans les pays d'origine (insécurité ou guerre civile, réseaux pro- fessionnels atteints par la corruption, revenus médiocres, équipements hospitaliers déficients, voire absents...). Comme tous les migrants, les médecins africains rêvent, eux aussi, de trouver un avenir meilleur. L'ouvrage nous livre de nombreuses informations sur les législations et les pratiques médicales des trois pays européens étudiés. S'appuyant sur les témoignages des médecins eux-mêmes, Angèle Mendy ne manque pas de souligner aussi les difficultés de cette immigration toute particulière.

Montrer « l'exorcisme » de Sarah Palin sur le web : enquête(s) sur la portée politique d'images religieuses

En septembre 2008, une vidéo est diffusée sur internet montrant Sarah Palin, alors candidate à la vice-présidence des États-Unis, en train de recevoir « une protection contre la sorcellerie » lors d'une célébration religieuse. La séquence est aussitôt reprise par les médias du monde entier qui s'interrogent et enquêtent sur les rapports entre ces images et l'engagement politique de la républicaine. Cet article suit la circulation de la vidéo au travers de différentes scènes de visibilité, allant des médias généralistes au site internet de l'Église où elle a été tournée, en passant par un blog qui a attiré l'attention publique sur ces images. L'enquête met au jour comment ce film a été compris dans ces différents contextes, et montre les effets de ce travail d'interprétation en 2011, suite à l'avènement du Tea Party et à l'horizon de la prochaine échéance présidentielle. La vidéo qui, en 2008, apparaissait dans les médias généralistes comme une illustration de la « bigoterie » de Palin a contribué à figurer, en 2011, une menace « théocratique » pour la démocratie américaine.

L'exposition de la télévision dans l'entre-deux-guerres: entre appropriations nationales et échanges transnationaux

Situé au croisement de l'histoire de la télévision et de celles des expositions, cet article vise à étudier la construction politique et symbolique de la télévision dans l'entre-deux-guerres en Allemagne, en Grande-Bretagne et aux États-Unis. À travers l'étude des présentations organisées en lien avec l'ouverture des services publics à Berlin en 1935, à Londres en 1936 et à New York en 1939, il examine comment exposer la télévision participe à la définition nationale du média dans un contexte de compétitions et d'échanges transnationaux.

Caractérisation des patients lausannois formeurs de calculs rénaux

La lithiase rénale est une pathologie connue depuis très longtemps. Elle est très intéressante d'un point de vue épidémiologique car elle est présente dans le monde entier et reflète les habitudes alimentaires, les conditions sanitaires et le niveau de vie des populations. En effet, sa localisation, sa nature et son âge d'apparition sont associés au niveau économique d'une population donnée. Dans les pays ayant un niveau socioéconomique bas, les enfants jusqu'à 10 ans sont plus touchés que les adultes, avec un rapport garçons/filles très élevé, atteignant plus de 10. La localisation des calculs rénaux est surtout vésicale et ils sont composés majoritairement de phosphate ou d'acide urique. Par contre, dans les populations avec un niveau socioéconomique plus élevé comme c'est le cas actuellement en Europe, les adultes entre 30 et 50 ans sont majoritairement touchés avec un rapport hommes/femmes situé entre 1.5 et 2.5. La lithiase est essentiellement rénale et composée d'oxalate de calcium. Actuellement, dans la plupart des pays du monde, le calcul a une localisation rénale et est de nature oxalo-calcique, reflétant une amélioration des conditions de vie et un meilleur niveau de médicalisation. Peu de pays possèdent les moyens d'effectuer de larges études pour estimer la prévalence de la lithiase rénale. Cependant, toutes les études effectuées confirment que les calculs rénaux sont en progression dans le monde entier. Une forte augmentation de la prévalence de la lithiase rénale a notamment été observée depuis la fin de la deuxième guerre mondiale avec une mise sur le marché plus importante ainsi qu'une consommation croissante de boissons sucrées, de protéines animales et de chocolat riche en oxalate avec en parallèle une diminution de la consommation de produits laitiers et une sédentarisation de la population. La lithiase rénale comprend en effet des facteurs de risques environnementaux et sa progression est donc en grande partie due aux changements des habitudes de vie. Au cours des dernières décennies, les changements de mode de vie ont également favorisé l'augmentation de l'hypertension artérielle, de l'obésité ainsi que du diabète dans la population générale, eux-mêmes associés à la lithiase rénale. Différentes études illustrent la prévalence croissante des calculs rénaux. Des études scandinaves datant de 1970-1980 démontrent que 19% des hommes de plus de 60 ans avaient des antécédents de lithiase urinaire. Aux États-Unis, l'étude de Stamatelou et al. (1) a démontré une progression de la lithiase rénale de 3.2% entre 1976 et 1980 et de 5.2% entre 1988 et 1994. En Allemagne, la prévalence de la lithiase rénale a augmenté de 17% entre 1980 et 2000. En 2001 en Espagne, 10% des sujets de plus de 60 ans avaient une lithiase rénale. L'étude française SU.VI.MAX a notamment révélé une prévalence de calculs rénaux de 9.5% chez les personnes de plus de 45 ans avec une prédominance masculine, 13.6% chez les hommes et 7.6% chez les femmes. Le rapport hommes/femmes était de 2.35 avec une tendance à la baisse. L'âge du premier calcul était en moyenne à 35 ans chez les hommes et à 30 ans chez les femmes. Plus de la moitié des patients lithiasiques de l'étude SU.VI.MAX récidivent au cours de leur vie, 54% des hommes et 52% des femmes. Le nombre d'épisodes dans la vie d'une personne ayant eu une fois un calcul rénal était en moyenne de 3, avec un intervalle moyen de 3.5 ans entre deux récidives.