An allele-specific, stochastic gene expression process controls the expression of multiple Ly49 family genes and generates a diverse, MHC-specific NK cell receptor repertoire.

Mouse NK cells express MHC class I-specific inhibitory Ly49 receptors. Since these receptors display distinct ligand specificities and are clonally distributed, their expression generates a diverse NK cell receptor repertoire specific for MHC class I molecules. We have previously found that the Dd (or Dk)-specific Ly49A receptor is usually expressed from a single allele. However, a small fraction of short-term NK cell clones expressed both Ly49A alleles, suggesting that the two Ly49A alleles are independently and randomly expressed. Here we show that the genes for two additional Ly49 receptors (Ly49C and Ly49G2) are also expressed in a (predominantly) mono-allelic fashion. Since single NK cells can co-express multiple Ly49 receptors, we also investigated whether mono-allelic expression from within the tightly linked Ly49 gene cluster is coordinate or independent. Our clonal analysis suggests that the expression of alleles of distinct Ly49 genes is not coordinate. Thus Ly49 alleles are apparently independently and randomly chosen for stable expression, a process that directly restricts the number of Ly49 receptors expressed per single NK cell. We propose that the Ly49 receptor repertoire specific for MHC class I is generated by an allele-specific, stochastic gene expression process that acts on the entire Ly49 gene cluster.

Hypertension et adhérence thérapeutique: un challenge de tous les jours [In Process Citation].

Hypertension is a cardiovascular risk factor frequently encountered in everyday practice. A drug therapy is often necessary to normalize blood pressure. However, despite adequate intensive drug treatment, adequate blood pressure target are not reached. Lack of adherence to treatment is often the cause. This article reviews various techniques for assessing patients' adherence and offers several ways to improve it.

On optimal dividend strategies with deficit or incomplete information

Rapport de synthèse Cette thèse consiste en trois essais sur les stratégies optimales de dividendes. Chaque essai correspond à un chapitre. Les deux premiers essais ont été écrits en collaboration avec les Professeurs Hans Ulrich Gerber et Elias S. W. Shiu et ils ont été publiés; voir Gerber et al. (2006b) ainsi que Gerber et al. (2008). Le troisième essai a été écrit en collaboration avec le Professeur Hans Ulrich Gerber. Le problème des stratégies optimales de dividendes remonte à de Finetti (1957). Il se pose comme suit: considérant le surplus d'une société, déterminer la stratégie optimale de distribution des dividendes. Le critère utilisé consiste à maximiser la somme des dividendes escomptés versés aux actionnaires jusqu'à la ruine2 de la société. Depuis de Finetti (1957), le problème a pris plusieurs formes et a été résolu pour différents modèles. Dans le modèle classique de théorie de la ruine, le problème a été résolu par Gerber (1969) et plus récemment, en utilisant une autre approche, par Azcue and Muler (2005) ou Schmidli (2008). Dans le modèle classique, il y a un flux continu et constant d'entrées d'argent. Quant aux sorties d'argent, elles sont aléatoires. Elles suivent un processus à sauts, à savoir un processus de Poisson composé. Un exemple qui correspond bien à un tel modèle est la valeur du surplus d'une compagnie d'assurance pour lequel les entrées et les sorties sont respectivement les primes et les sinistres. Le premier graphique de la Figure 1 en illustre un exemple. Dans cette thèse, seules les stratégies de barrière sont considérées, c'est-à-dire quand le surplus dépasse le niveau b de la barrière, l'excédent est distribué aux actionnaires comme dividendes. Le deuxième graphique de la Figure 1 montre le même exemple du surplus quand une barrière de niveau b est introduite, et le troisième graphique de cette figure montre, quand à lui, les dividendes cumulés. Chapitre l: "Maximizing dividends without bankruptcy" Dans ce premier essai, les barrières optimales sont calculées pour différentes distributions du montant des sinistres selon deux critères: I) La barrière optimale est calculée en utilisant le critère usuel qui consiste à maximiser l'espérance des dividendes escomptés jusqu'à la ruine. II) La barrière optimale est calculée en utilisant le second critère qui consiste, quant à lui, à maximiser l'espérance de la différence entre les dividendes escomptés jusqu'à la ruine et le déficit au moment de la ruine. Cet essai est inspiré par Dickson and Waters (2004), dont l'idée est de faire supporter aux actionnaires le déficit au moment de la ruine. Ceci est d'autant plus vrai dans le cas d'une compagnie d'assurance dont la ruine doit être évitée. Dans l'exemple de la Figure 1, le déficit au moment de la ruine est noté R. Des exemples numériques nous permettent de comparer le niveau des barrières optimales dans les situations I et II. Cette idée, d'ajouter une pénalité au moment de la ruine, a été généralisée dans Gerber et al. (2006a). Chapitre 2: "Methods for estimating the optimal dividend barrier and the probability of ruin" Dans ce second essai, du fait qu'en pratique on n'a jamais toute l'information nécessaire sur la distribution du montant des sinistres, on suppose que seuls les premiers moments de cette fonction sont connus. Cet essai développe et examine des méthodes qui permettent d'approximer, dans cette situation, le niveau de la barrière optimale, selon le critère usuel (cas I ci-dessus). Les approximations "de Vylder" et "diffusion" sont expliquées et examinées: Certaines de ces approximations utilisent deux, trois ou quatre des premiers moments. Des exemples numériques nous permettent de comparer les approximations du niveau de la barrière optimale, non seulement avec les valeurs exactes mais également entre elles. Chapitre 3: "Optimal dividends with incomplete information" Dans ce troisième et dernier essai, on s'intéresse à nouveau aux méthodes d'approximation du niveau de la barrière optimale quand seuls les premiers moments de la distribution du montant des sauts sont connus. Cette fois, on considère le modèle dual. Comme pour le modèle classique, dans un sens il y a un flux continu et dans l'autre un processus à sauts. A l'inverse du modèle classique, les gains suivent un processus de Poisson composé et les pertes sont constantes et continues; voir la Figure 2. Un tel modèle conviendrait pour une caisse de pension ou une société qui se spécialise dans les découvertes ou inventions. Ainsi, tant les approximations "de Vylder" et "diffusion" que les nouvelles approximations "gamma" et "gamma process" sont expliquées et analysées. Ces nouvelles approximations semblent donner de meilleurs résultats dans certains cas.

La spéciation écologique racontée au travers de l'étude de l'évolution des poissons-clowns et de quelques autres

Ecological speciation and its hallmark, adaptive radiation is a process from which most of the current biodiversity derives. As ecological opportunity allows species to colonise unoccupied niches, natural selection drives adaptive phenotypical change. In this thesis, I begin by describing how this evolutionary process acted on the evolution of the clownfishes. During its infancy, this iconic group of coral reef fishes developed a mutualism with sea anemone species. I show how this event triggered the evolutionary radiation of the group, generating species that now inhabit diverse habitats of the coral reefs. Following the appearance of the mutualism, the diversification of the clownfish was catalysed by hybridisation events which shuffled genes, allowing hybrids to reach new fitness optima. While the clownfishes appeared in the region of the coral triangle, a lineage colonised the eastern shores of Africa. I reconstructed the geographic history of the group and showed that this event lead to the rapid appearance of new species, replicating the evolutionary patterns of the original radiation. To better grasp the mechanisms of ecological speciation, I conducted analyses at the population level and identified similar evolutionary patterns than found at the clade level. I discuss how such result suggests a continuity bridging micro- and macroevolution, which so far only been theorised. In parallel to this study case, I question whether biotic and abiotic interactions can promote or restrain ecological speciation. Indeed, I show how the ecological setting of species can drastically impact on their diversification dynamics. Moreover, tradeoffs can occur between specialisation made on different ecological axes allowing species cohabitation. Overall, I show in this work that regardless of the few simple rules that explain the mechanism of ecological speciation, the unavoidable interactions with the ever changing ecological context lead diversification events to give always a different outcome. It is thus primordial to account for the ecological settings of species when discussing their evolutionary dynamics. LA SPÉCIATION ÉCOLOGIQUE RACONTÉE AU TRAVERS DE L'ÉTUDE DE L'ÉVOLUTION DES POISSONS-CLOWNS ET DE QUELQUES AUTRES Le phénomène de spéciation écologique est à l'origine de la majeure partie de la biodiversité que l'on rencontre aujourd'hui. Au fil des opportunités qu'elles rencontrent, les espèces colonisent l'espace écologique laissant la sélection naturelle forger leur phénotype moyen. Malgré l'omniprésence de ce phénomène dans la nature, beaucoup de questions qui lui sont relatives restent à élucider. C'est afin de mieux comprendre ce mécanisme que j'étudie les poissons-clowns, célèbres habitants des récifs coralliens. Dans ce travail, je démontré que le développement du comportement mutualiste liant les poissons-clowns aux anémones de mer fut l'événement qui déclencha leur diversification. Suite à ce premier événement, j'illustre comment l'hybridation entre lignées primordiales a remodelé la diversité génétique du groupe et catalysé leur radiation évolutive. Je poursuis en reconstruisant l'expansion géographique des poissons-clowns au cours du temps depuis le triangle de corail, leur lieu d'origine, jusqu'aux côtes d'Afrique de l'Ouest. Afin d'affiner ces analyses générales sur le groupe, je continue en étudiant plus finement des populations d'une seule espèce de poisson-clown. Cette fine résolution me permet de comprendre plus précisément quels sont les facteurs écologiques qui permettent aux poissons-clowns de se différencier. Les résultats de ces analyses suggèrent qu'il est important de comprendre les liens entre le contexte écologique et la diversification des espèces. J'étudie cette question dans la seconde partie de ce travail en montrant que l'hétérogénéité du paysage ou les liens entretenus avec un partenaire mutualiste influencent fortement la dynamique évolutive des espèces. Finalement, j'illustre les compromis que chaque espèce réalise en se spécialisant ou non dans ses interactions avec l'environnent. Plus généralement, je souligne dans ce travail l'influence du contexte écologique sur le résultat de la spéciation écologique. Ce sont ces interactions entre les organismes et leur environnent qui sont à l'origine de l'incroyable diversité de la vie. Il est donc primordial de les prendre en compte lors de l'étude de l'évolution des espèces.

Yeast vacuoles fragment in an asymmetrical two-phase process with distinct protein requirements.

Yeast vacuoles fragment and fuse in response to environmental conditions, such as changes in osmotic conditions or nutrient availability. Here we analyze osmotically induced vacuole fragmentation by time-lapse microscopy. Small fragmentation products originate directly from the large central vacuole. This happens by asymmetrical scission rather than by consecutive equal divisions. Fragmentation occurs in two distinct phases. Initially, vacuoles shrink and generate deep invaginations that leave behind tubular structures in their vicinity. Already this invagination requires the dynamin-like GTPase Vps1p and the vacuolar proton gradient. Invaginations are stabilized by phosphatidylinositol 3-phosphate (PI(3)P) produced by the phosphoinositide 3-kinase complex II. Subsequently, vesicles pinch off from the tips of the tubular structures in a polarized manner, directly generating fragmentation products of the final size. This phase depends on the production of phosphatidylinositol-3,5-bisphosphate and the Fab1 complex. It is accelerated by the PI(3)P- and phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate-binding protein Atg18p. Thus vacuoles fragment in two steps with distinct protein and lipid requirements.

A New Look at Emotional Intelligence: A Dual-Process Framework

In this article, the author provides a framework to guide¦research in emotional intelligence. Studies conducted up¦to the present bear on a conception of emotional intelligence¦as pertaining to the domain of consciousness and¦investigate the construct with a correlational approach.¦As an alternative, the author explores processes underlying¦emotional intelligence, introducing the distinction¦between conscious and automatic processing as a potential¦source of variability in emotionally intelligent¦behavior. Empirical literature is reviewed to support the¦central hypothesis that individual differences in emotional¦intelligence may be best understood by considering¦the way individuals automatically process emotional¦stimuli. Providing directions for research, the author¦encourages the integration of experimental investigation¦of processes underlying emotional intelligence with¦correlational analysis of individual differences and¦fosters the exploration of the automaticity component¦of emotional intelligence.

Points to consider for prioritizing clinical genetic testing services: a European consensus process oriented at accountability for reasonableness.

Given the cost constraints of the European health-care systems, criteria are needed to decide which genetic services to fund from the public budgets, if not all can be covered. To ensure that high-priority services are available equitably within and across the European countries, a shared set of prioritization criteria would be desirable. A decision process following the accountability for reasonableness framework was undertaken, including a multidisciplinary EuroGentest/PPPC-ESHG workshop to develop shared prioritization criteria. Resources are currently too limited to fund all the beneficial genetic testing services available in the next decade. Ethically and economically reflected prioritization criteria are needed. Prioritization should be based on considerations of medical benefit, health need and costs. Medical benefit includes evidence of benefit in terms of clinical benefit, benefit of information for important life decisions, benefit for other people apart from the person tested and the patient-specific likelihood of being affected by the condition tested for. It may be subject to a finite time window. Health need includes the severity of the condition tested for and its progression at the time of testing. Further discussion and better evidence is needed before clearly defined recommendations can be made or a prioritization algorithm proposed. To our knowledge, this is the first time a clinical society has initiated a decision process about health-care prioritization on a European level, following the principles of accountability for reasonableness. We provide points to consider to stimulate this debate across the EU and to serve as a reference for improving patient management.