Function and regulation of the scaffold protein IB1/JIP-1 in the uro-genital tract.

RESUME Ce mémoire de thèse traite de l'étude de la « scaffold »protéine ou protéine «échafaud», « Islet-Brain1/ JNK Interacting Protein 1 » (IB1/JIP-1) dans la vessie et la prostate, deux organes importants de l'appareil uro-genital. Cette protéine, mise en évidence dans notre laboratoire à la fin des année 90, a été reconnue pour réguler la voie de signalisation des « Mitogen-Activated Protein Kinases » (MAPKs), et en particulier de la MAPK appelée c-Jun N-terminal Kinase (JNK). Le réseau de voie de signalisation permet aux cellules de percevoir les changements dans le milieu extracellulaire et de permettre une réponse appropriée à ces différents stimuli. La connaissance des voies de signalisation a permis de mettre en évidence leur rôle crucial tant dans l'homéostase des tissus sains que dans des processus pathologiques comme l'oncogenèse. Parmi une vingtaine de voie de signalisation, la voie de signalisation des «MAPKinases » est une des plus importantes et a été montrée pour participer à diverses fonctions cellulaires telles que la différentiation, la motilité, la division et la mort cellulaire. La voie de signalisation des « MAPKinases » est typiquement constituée d'un module de trois kinases qui s'activent séquentiellement par phosphorylation. On note la présence d'une MAPK, d'un activateur de MAPK et d'un activateur de l'activateur de MAPK. Une fois la MAPK activée, elle permettra la régulation de différentes cibles dont certain facteur de transcription. Chez les mammifères, il existe 3 grands groupes de MAPKs : the extracellular signal-regulated kinase 1 and 2 (ERK 1/2) cascade, qui régule préférentiellement la croissance et la différentiation cellulaire, ainsi que les cascades JNK et p38 qui régulent préférentiellement la réponse à différents stress cellulaires telle que l'inflammation ou l'apoptose. JNK est activé par différents stress cellulaire telle que les cytokines inflammatoires. JNK est également requis au cours du développement embryonnaire et contribue à la mort (apoptose) ou à la prolifération cellulaire. Plusieurs études ont mis en évidence le rôle de JNK durant le processus tumoral, sans que son rôle soit clairement identifié. JNK pourrait avoir des fonctions différentes durant l'initiation puis de la progression tumorale. Chez les mammifères, les voies de signalisation intracellulaires forment un réseau complexe et elles interagissent entre elles, ce qui permet aux cellules une réponse adéquate aux multitudes de stimuli existants dans les organismes pluricellulaires. Parmi plusieurs mécanismes de régulation, les protéines dites « scaffold » ou «échafaud » jouent un rôle crucial dans l'homéostase de la voie de signalisation des «MAPKinase ». L'introduction revoit brièvement ces différents aspects, de la voie de signalisation des «MAPKinase et des connaissance sur IB1/JIP-1. Les premières études effectuées sur IB1/JIP-1 ont montré une expression relativement spécifique de cette protéine dans certains types de neurones ainsi que dans la cellule beta-sécrétrice d'insuline. IB1/JIP-1 régule la voie de signalisation JNK par interaction avec les différents composants du module, modifiant ainsi le spectre de substrats activés par JNK. La fonction précise de IB1/JIP-1 n'était pas encore élucidée, mais plusieurs travaux mettaient en lumière un rôle dans la régulation, et la sous-location cellulaire des composants de la voie de signalisation JNK, ainsi que dans la survie cellulaire à certain stress. Cette expression relativement spécifique est intrigante car elle suggère que sa présence serait nécessaire à une régulation spécifique de la MAPKinase JNK ou à certaines autres fonctions cellulaires également spécifiques de certains tissus. Le premier but de ce travail a consisté à mettre en évidence l'expression de IB1/JIP-1 dans l'appareil uro-génital et plus particulièrement dans la vessie et la prostate. Nos résultats ont montré que IB1/JIP-1 est spécifiquement exprimé au niveau de l'urothélium vésical, mais pas dans le muscle lisse. Il en est de même au niveau de la prostate où IB1/JIP-1 est exprimé spécifiquement au niveau de l'épithélium sécrétoire et absent au niveau du stroma fibro-musculaire. La vessie et la prostate sont des organes ou l'activité JNK pourrait être crucial tant dans l' homeostase tissulaire que dans le développement de pathologies bénignes ou malignes. La vessie et la prostate sont le siège fréquent de tumeur. La base pour le développement du cancer est complexe et implique plusieurs anomalies génétiques. Ce processus complexe lié au développement tumoral est encore loin d`être complètement élucidé, raison pour laquelle il est crucial de poursuivre l'étude des différents gènes pouvant être impliqué dans ces processus ou pouvant être utilisé comme outil thérapeutique. Dans l'urothelium de la vessie, la fonction de la MAPK JNK n'a été que très peu étudiée. Il existe quelques études, in vitro, suggérant une implication possible de cette voie de signalisation dans des processus telle que le développement ou la progression tumorale. Le chapitre 1 décrit une étude in vivo dans la vessie un modèle de stress mécanique, connu pour activer les MAPKinase. La dilatation vésicale, due à une obstruction urétrale, a mis en évidence une diminution de l'expression de IB1/JIP-1 ainsi qu'une activation de la MAPKinase JNK. Dans ce modèle, la régulation de IB1/JIP-1, par l'intermédiaire d'un vecteur viral, a permis de démontrer que IB1/JIP-1 régulait l'activité de JNK dans ce tissu. Pour poursuivre l'étude de cette fonction d' IB1/JIP-1 dans l'urothélium, nous avons investigué l'activité JNK dans des souris génétiquement modifiées et porteuse d'une délétion de 1 des 2 allèles du gène codant pour IB1/JIP-1, avec un contenu en IB1/JIP-1 diminué de moitié. L'activation de JNK est également augmentée dans l'urothelium au repos de ces souris, ce qui confirme la fonction régulatrice de JNK par IB1/JIP-1. Ces résultats ont permis de mettre en évidence un rôle critique de celle-ci dans l'homéostase de I`urothelium et suggère une nouvelle cible pour réguler la voie de signalisation dans ce tissu. En outre, la modulation des niveaux d'expression d'IB1/JIP-1 dans la vessie, in vivo, par l'intermédiaire de vecteurs viraux s'est révélée réalisable et indique un moyen élégant pour développer une thérapie génique dans cet organe. Un autre élément de ce travail de thèse, révélée au chapitre 2, a été d'étudier la régulation dans la vessie de rat de la communication intercellulaire de type « GAP ». Les cellules adjacentes partagent des ions, messagers secondaires et des petits métabolites par l'intermédiaire de canaux intercellulaire qui forment les jonctions de type « GAP ». Ce type de communications intercellulaire permet une activité cellulaire coordonnée, une caractéristique importante pour l'homéostase des organismes multicellulaire. Ce type de communication intercellulaire est formé de 2 demi-canaux appelés connexons. Chaque connexon est formé de six protéines appelées connexins (Cx). Il existe environ vingt connexines différentes nommées par leur poids moléculaire respectif. Les jonctions de type canaux "GAP" permettent aux cellules de communiquer avec les cellules voisines au quelles elles sont mécaniquement ou électriquement couplées. La vessie peut être particulièrement dépendante de la communication intercellulaire par les canaux « Gap » qui permettrait de coordonner la réponse de la musculature ainsi que de l'urothélium à l'augmentation de la pression transmurale du à l'accumulation d'urine, situation fréquemment observée dans le cadre de l'hyperplasie bénigne de la prostate. Dans la vessie de rat, la connexine26 est exprimée uniquement dans l'urothelium. La Cx26, a été montrée pour être un possible « tumor suppressor gene » dans le cancer de vessie. Une augmentation de la Cx26 ainsi que du couplage des cellules urothéliales a été démontré dans notre modèle de stress mécanique sur la vessie de rat et est dépendante de 2 éléments de réponses connues pour interagir avec AP-1. La régulation de IB1/JIP-1 a permis de montrer que celle-ci régulait l'activité JNK, ainsi que l'activité du facteur de transcription AP-1, composé de c-Jun lui-même cible de JNK. Cette réduction de l'activité de AP-1 est associée à une diminution de l'expression du transcipt de la Cx26. En résumé, la Cx26 pourrait être régulée par le complexe AP-1 lui-même dépendant du contenu en IB1/JIP-1. Dans le chapitre 3, l'étude de IB1/J1P-1 s'est portée sur la prostate. Cet organe, siège fréquent de pathologie telle que le cancer ou l'hyperplasie bénigne de la prostate, exprime IB1/JIP-1 au niveau de son épithélium sécrétoire. Cette expression est maintenue dans une lignée cellulaire humaine largement étudiée est reconnue comme un modèle adéquat de cellules tumorales de type androgène-sensible. IB1/JIP-1 a été investigué dans un modèle in vitro d'apoptose en réponse à un agent appelé N-(4-hydroxyphenyl)retinamide (4-HPR) qui induit une activation de la MAPK JNK ainsi que également un diminution du contenu en IB1/JIP-1. La surexpression de IB1/JIP-1 en utilisant à nouveau des virus comme vecteur a démontré que IB1/JIP-1 était capable de réguler l'activité de JNK ainsi que les taux d'apoptose. Dans le cancer de la prostate, certains travaux ont montré que la différentiation neuroendocrine des cellules tumorales est associée à la progression tumorale et à la perte de sensibilité aux androgènes. Ce travail a permis de dévoiler l'augmentation d'expression de IB1/JIP-1 dans un modèle de neurodifferentiation des cellules d'une lignée prostatique humaine (LNCaP). Les mécanismes qui permettent une expression spécifique de IB1/JIP-1 ont été partiellement investiguée dans notre laboratoire. Son promoteur humain contient un « Neuron Restricive Silencer Element » (NRSE) connu pour se lier a répresseur transcriptionel appelé « RE-1 Silencer Transcription Factor » ou « Neuron Restrictive Silencer Factor » (REST/NRSF). NRSF/REST est capable de réprimer l'expression de gènes neuronaux en dehors du système neuronal. Il prend part à la différentiation terminale des gènes neuronaux. Dans le chapitre 3, on observe que l'activité de REST/NRSF est diminuée dans les cellules LNCaP qui se transdifferencient de manière neuroendocrine, et que REST/NRSF est capable de moduler l'expression de ces gènes cibles dans ce type cellulaire. Ces travaux laissent suggérer que NRSF/REST participe à l'acquisition du phénotype neuroendocrinien et pourrait être une cible pour réguler ce phénomène. En conclusion, ce travail de thèse présente l'expression de IB1/JIP-1 dans 2 organes de l'appareil uro-génital ; la vessie et la prostate. La fonction de IB1/JIP-1 a été étudiée in vivo dans la vessie de rat, ce qui a mis en évidence sa fonction régulatrice de l'activité de la MAPKinase JNK, et de l'activité du facteur de transcription AP-1 ; ainsi que sa possible implication régulatrice de gène cible tel que la Connexin 26 (Cx26). AP-1 et la Cx26 pourraient jouer un rôle dans le processus oncologique, tant dans le control de l'invasion cellulaire ou le control de la croissance cellulaire. Dans la prostate, IB1/JIP-1 régule également l'activité JNK; crucial dans la transmission de certains stimulis pro-apoptotiques. Dans un modèle de transdifférenciation neuroendocrinienne, phénotype possiblement lié au caractère agressif du cancer de la prostate, l'expression de IB1/JIP-1 est augmenté, suggérant soit un rôle possible dans le développement du phénotype neuronal ou une implication dans une fonction anti-apoptotique. Ce travail a donc permis d'élargir nos connaissances sur la régulation et le control de la voie de signalisation des MAPKinases par IB1/JIP-1, qui pourrait avoir encore d'autres fonctions dans ces tissus.

"Enfreindre le pacte". Jacques Réda dans le périurbain

Empruntant aux géographes leur définition des espaces suburbain et périurbain, on se propose de mesurer, chez Réda, la part du géographique et d'interroger son amplitude paysagère. Si l'on peut, à bon droit, le considérer comme l'héritier de ceux, parmi les grands auteurs du XIXe siècle, qui ont fait entrer le paysage urbain en littérature, et s'il ne fait aucun doute que ce paysage urbain est encore agissant dans les relations d'escapades en ville ou dans sa banlieue proche, il semble bien que l'héritage soit exposé à ses limites quand on fait face à des gares qui ont éclos "en pleins champs" et à "des pavillons en matière rose de décor d'opérette" qui sont baptisées "Résidences de la Ferme - où le mot flatteusement vide abolit le sens de ce qu'il désignait".

Je t'aide moi non plus: biologique, comportemental ou psychologique, l'altruisme dans tous ses états

« Je t'aime moi non plus », le titre de la fameuse chanson de Gainsbourg reflète de manière exquise ce que la vie a de beau et d'amer à la fois. A défaut de traiter d'amour, cet ouvrage analyse les méandres de l'aide à sens unique. L'altruisme, ce comportement de don sans attente de retour de service, est abordé ici de manière scientifique et philosophique plutôt que poétique et littéraire. Un objectif est d'en traquer les mécanismes sous-jacents, ceux qui échappent à tout romantisme et se traduisent souvent en calculs de coûts et bénéfices. Il s'agit également d'approfondir les diverses manières de comprendre et de pratiquer l'altruisme. Souvent considéré comme une des plus grandes vertus humaines, l'objet de nombreux écrits philosophiques et psychologiques, l'altruisme peut-il se trouver chez les abeilles et les marmottes ? Posez la question à un biologiste de l'évolution et il vous répondra « Mais oui, évidemment ! ». A première vue, une telle réponse est consternante mais nous verrons qu'à y regarder de plus près, les philosophes et les biologistes ne parlent pas exactement de la même chose en utilisant le même terme. L'hétérogénéité des disciplines intéressées à l'altruisme et des contextes théoriques dans lesquels il est utilisé en ont fait une notion extrêmement complexe et difficile à saisir. Au sein des différentes sciences sociales et du vivant, l'altruisme est un élément pivot dans trois débats dont cet ouvrage prend le temps de retracer les contours. Tantôt, l'altruisme se profile en danger (apparent) pour la théorie de l'évolution darwinienne (chap. 1), tantôt, il sert de cheval de bataille dans la croisade contre l'idéal de l'homo economicus si souvent prôné en économie (chap. 2 et 3), tantôt il est une énigme à découvrir dans les méandres de nos motivations intimes (chap. 3). Dans le cadre de ces différents débats, la notion d'altruisme prend des significations sensiblement différentes. Pour en rendre compte, l'ensemble de l'ouvrage s'articule autour d'une triple distinction fondamentale : l'altruisme peut être compris au sens biologique, comportemental ou psychologique. Chacune de ces notions est utilisée dans un contexte spécifique au sein de sciences qui ont leurs propres traditions et leurs propres débats internes. La structure de l'ouvrage est organisée en fonction de cette triple distinction. Le premier chapitre est consacré à l'altruisme biologique, définit en termes de valeur de survie et de reproduction (fitness) : un comportement est altruiste s'il a pour effet d'augmenter la fitness d'autrui aux dépens de sa propre fitness. L'observation de comportements altruistes au sein du monde animal a posé un des plus grands défis à la théorie de l'évolution depuis la publication de l'Origine des espèces. Des générations de biologistes se sont attelés à la tâche d'expliquer comment un comportement qui augmente la fitness biologique d'autres organismes aux dépends de la fitness de l'agent a pu être sélectionnée au fil de l'évolution. Nous verrons que c'est grâce aux travaux de William Hamilton et d'autres que cette difficulté a pu être résolue. Le deuxième chapitre retrace les attaques d'une frange d'économistes (supportés dans leur effort critique par des théoriciens des jeux et anthropologues évolutionnistes), contre le modèle classique de l'homo economicus. Leur objectif est de montrer que des personnes ordinaires ne se comportement souvent pas en maximisateurs rationnels de leurs gains propres, comme le prédirait la théorie économique néo-classique. Dans le cadre de ce débat, c'est du comportement social spécifiquement humain et plus particulièrement de l'altruisme humain dont il est question. Le terme d'altruisme est alors utilisé dans un sens plus lâche que ne le font les biologistes ; ce que l'on appellera l'altruisme comportemental comprend les actions coûteuses pour l'agent et avantageuses pour autrui. La particularité humaine fournira également l'occasion de traiter la délicate question des rapports entre l'évolution génétique et la culture. Nous verrons que l'étude du comportement animal fournit les premiers éléments d'explication de l'altruisme humain, mais ce dernier ne peut être pleinement compris qu'au terme d'une analyse qui tient compte des capacités qui nous sont propres. Cette analyse nous permettra de saisir pourquoi les êtes humains sont à la fois plus sociaux et plus opportunistes (la contradiction n'est qu'apparente) que les autres espèces animales. Malgré leurs différences, les versions biologique et comportementale de l'altruisme sont très proches au sens où elles traitent des conséquences de comportements. Ces notions ne reflètent qu'imparfaitement la conception ordinaire que nous nous faisons de l'altruisme. L'altruisme tel qu'il est utilisé dans le langage courant correspond davantage à l'image que s'en font les philosophes et les psychologues. Pour déceler les actions altruistes, ces derniers se demandent généralement si elles ont été causées par un motif dirigé vers le bien d'autrui. En ce sens, on parle d'altruisme psychologique qui réfère aux causes plutôt qu'aux effets des actions d'aide. Le troisième chapitre est consacré aux débats qui font rage autour de la question de savoir si les êtres humains sont capables d'agir de manière altruiste psychologique, c'est-à-dire en fonction de motifs exclusivement dirigés vers le bien-être d'autrui. Nous verrons à quel point cette tâche est ardue à moins d'accepter de reformuler la question en termes de motivation primaire à l'action. Au terme de l'analyse, il apparaitra que les trois notions d'altruisme se croisent sans se recouper dans un enchevêtrement de liens plus ou moins complexes. Nous verrons par exemple que l'altruisme biologique (voire comportemental) pourrait bien être une condition nécessaire à l'évolution de l'altruisme psychologique ; des liens tangibles peut ainsi être tissés entre ces différentes notions. Les diverses approches du phénomène de l'altruisme retracées dans cet ouvrage fournissent également des clefs de compréhension des méandres du comportement social animal et plus particulièrement humain. De manière générale, sans apporter de solutions toutes faites, cet écrit peut servir de guide sémantique et initie le lecteur à une littérature interdisciplinaire émergeante, foisonnante, passionnante quoique encore souvent parsemée de confusions et de contradictions.

Prise en charge d'adolescents souffrant d'anorexie mentale: le rôle des parents, une approche basée sur l'évidence [Adolescents with an eating disorder: an evidence-based approach on the role of parents].

L'adolescence est une période de grands changements et de ce fait potentiellement de grande vulnérabilité. Ainsi, les bouleversements physiques et psychiques induits par les processus pubertaires sont un terrain propice à l'émergence d'un trouble des conduites alimentaires (TCA). La thérapie familiale selon Maudsley, ou family based treatment (FBT), a émergé en parallèle aux avancées neurobiologiques, qui confirment une origine multifactorielle des troubles du comportement alimentaire. Cette thérapie replace les parents au centre de la prise en charge des adolescents souffrant d'un TCA avec comme grand atout, une approche basée sur l'évidence scientifique. Adolescence is a time of great change and therefore, potentially of great vulnerability. Thus, physical and psychological changes induced by pubertal processes are fertile ground for the emergence of an eating disorder (ED). Family therapy according to Maudsley or "family based treatment" (FBT) has emerged in parallel with neurobiological advances confirming a multifactorial origin of eating disorders. This therapy places parents at the centre of care for adolescents with EDs. Its great asset is the evidence-based approach underpinning the therapy.

Interactions between feather-degrading bacteria and an avian host : zebra finches (Taeniopygia guttata)

Abstract: Birds harbor a variety of bacteria on their plumage, some of which can degrade feathers in vitro. Whether these keratinolytic bacteria are active on live birds and can effect feather degradation on birds is debatable. The effect of such bacteria on the body condition and behavior of birds, is unknown. Using a community of feather-degrading bacteria (EB), we investigate the interaction between the activity and load of such bacteria, on the morphology, body condition, and behavior of zebra finches (Taeniopygia guttata). In Chapter 2, we find that the elevated loads of such microbes lead to a reduction in the expression of morphological traits, such as male bill color (a sexually selected trait) and uropygial gland volume, without reducing body mass, or evoking a cellular immune response. We also suggest the presence of a carotenoid based defense response in hosts, to such elevated loads of microbes and document a sex-based difference in the source of carotenoids used for such a response. In Chapter 3, we investigated the effect of EB loads on male mate choice of zebra finches, wherein male choice of females with elevated and un-altered bacterial loads, varied with male size. We found that larger males preferred females with higher bacterial load and smaller males preferred females with lower bacterial load. Chapter 4 demonstrates that the presence of melanin in feathers reduces the growth and activity of the community of feather-degrading bacteria (EB) and that the EB community can effect feather degradation in humid conditions, without broth. Additional results also demonstrate that the EB community consists of bacteria that can attach themselves to feathers on live birds and those that can live freely on avian plumage. Finally, chapter 5 demonstrates that the self-maintenance, social and sexual behaviors of birds are implicated in the infection and horizontal transmission of bacteria. It also suggests a linked oral - faecal - genital mode of transmission of pathogens in birds. These results demonstrate that differential loads of normal flora of vertebrate hosts can effect changes in their morphology and behavior. They also shed light on the role of feather-degrading bacteria in the evolution of melanin polymorphism in birds and suggest that bacteria can be active on live birds. This thesis also highlights the importance of social and, sexual behaviors of birds, in epidemiology. Résumé: Les Oiseaux ont dans leur plumage diverses bactéries dont certaines dégradent les plumes in vitro, néanmoins. Il n'est pas clair, au vu de précédentes études, si ces bactéries kératinolytiques sont actives sur des oiseaux vivants, et si celles-ci dégradent effectivement le plumage de leur hôte, L'effet de ces bactéries sur la condition corporelle ainsi que le comportement des oiseaux n'est pas connu. A l'aide d'une communauté de bactéries dégradant les plumes (EB), non pathogènes, nous examinons les interactions entre l'activité et la charge bactérienne sur la morphologie, la condition corporelle et le comportement du diamant mandarins (Taeniopygia guttata). Dans le chapitre 2, nous montrons qu'une charge élevée de ces microbes mène à une réduction de l'expression de certains traits morphologiques, tels que la couleur du bec chez le mâle (un trait soumis à sélection sexuelle), ainsi que le volume de la glande uropygienne, sans qu'il y ait une réduction de la masse corporelle, ni déclenchement d'une réponse immune cellulaire. Nos données suggèrent la présence d'une défense chez l'hôte à des charges élevées de bactéries basée sur la présence de caroténoïdes. Nous montrons, de plus une différence liée au sexe dans la source des caroténoïdes utilisé pour cette réponse. Dans le chapitre 3 nous examinons l'influence de la charge bactérienne EB sur le choix des mâles chez le diamant mandarins. Des femelles avec une charge bactérienne normale et augmentée sont choisies par les mâles et ce choix varie avec la taille des mâles. Nous avons mis en évidence que les grands mâles préfèrent les femelles avec une charge bactérienne plus élevée. Les petits mâles préfèrent les femelles avec une charge bactérienne réduite. Le chapitre 4 démontre que la présence de mélanine dans les plumes réduit la croissance et l'activité de la communauté de bactéries dégradant le plumage (EB), et que cette communauté EB peut dégrader les plumes dans des conditions humides, sans milieu de culture liquide. De plus nous montrons que cette communauté consiste en des bactéries qui peuvent s'attacher sur les plumes d'oiseaux vivants ainsi que des bactéries libres. Pour finir nous montrons dans le chapitre 5 que la maintenance corporelle, l'interaction sociale et le comportement sexuel de ces oiseaux sont impliqués dans l'infection et la transmission horizontale de ces bactéries. Nos données suggèrent une transmission orale-fécale-génitale des pathogènes chez les oiseaux. Ces résultats montrent que des charges différentes de la flore bactérienne habituelle et non pathogène de vertébrés peuvent affecter leur morphologie et leur comportement. Ils éclaircissent également le rôle des bactéries dégradant les plumes dans l'évolution du polymorphisme mélanique chez les oiseaux et suggèrent que ces bactéries peuvent être actives sur des oiseaux vivants. Cette thèse souligne également l'importance du comportement social et sexuel des oiseaux dans l'épidémiologie.

Le contact Gondwana - péri-Gondwana dans le Zanskar oriental (Ladakh-Himalaya)

A l'Est du fleuve Zanskar (Ladakh), la zone de suture de l'Indus sépare les nappes de la bordure nord-indienne du Gondwana (Haut-Himalaya, nappes du Zanskar, cristallin de Tso Morari) des éléments péri·gondwaniens du Trans-himalaya. Des recherches géologiques entreprises entre l'Indus el la Tsarap ont montré que: - la molasse autochlone du Ladakh est surmontée par un édifice de flysch et molasses tertiaires, rétrocharrié vers le NordEst et coiffé par les conglomérats post· éocène moyen du Stok Kangri et une formation eontinentale de molasse rouge; - - la zone de suture comprend deux unités. principales : a) au Nord et au Nord-Ouest, l'unité volcano-sédimentaire de Dras-Nindam avec des conglomérats et flysch crétacés, des brèches massives à radiolarHes et roches vertes; cette unité est accompagnée d'un mélange coloré à roches ultra-basiques, blocs exoti(Iues divers et une méga lentille de brèche carbonatée polygénique à grands Foraminifères (Nummulites ?) ; b) au Sud, l'unité de la Markha, un flysch à lentilles de calcaires plus ou moins marmoréens datée de la base du Jurassique moyen et que nons corrélons avec le Oysch de Lamayuru ; - l'unité complexe de Nimaling représente la terminaison occidentale du crist allin de Rupshn (Tso MOI'ari) ; il comprend un socle gneissique, des roches vert.es et une couverture de schistes quartzitiques, quartzites el dolomies. Cet ensemble est intrudé pal' un granite porphyrique et il est surmonté, en contact tectonique, par une épaisse série métamorphique de calcschistes, shales et grès de faciès schistes lustrés, d'âge inconnu; dans ce tte série, on note au moins trois phases de fortes déformaljons superposées (linéations replissées) ; le long de la vallée de la Markha, le style st.ructural évoque, avec des plis isoclinaux de 2" phase à axes verticaux, une « zone de racine" et pourrait également témoigner de mouvements horizontaux importants; - l'édifice des napp es du Zanskar a été subdivisé en trois unités; il surmonte vers le Nord-Est les schistes lustrés du groupe de Langtang et vient buter vers le Sud-Ouest, le long d'un aceident chevauchant, contre la nappe de Zangla (Haut Himalaya). Les séries sédimentaires (Trias - Crétacé supérieur) sont d'affinité téthysienne. De nouvelles datations sont apportées et nous mettons en évidence, directement à l'Est du fleuve Zanskar, la présence de Crétacé sous faciès calcaires multicolores à microfaune planctique ; transgressif sur les grès de Giumal, ce faciès calcaire déhut.e déjà dans l'Alhien supérieur, c'est-à-dire nellement plus tôt que dans les régions plus orientales de l 'Himalaya; - les nappes du Haut Himalaya comprennent du Nord-Est vers le Sud-Ouest la nappe de Zangla qui chevauche par l'intermédiaire d'une semelle de « Panjal Traps » des témoins écaillés de Paléozoïque inférieur, puis la nappe de cristallin. La nappe de Zangla correspond à l'unité qui, à l 'Ouest du Zanskar supporte la klippe ophiolitique de Spongtang.

Characterization of novel hypertrophic signaling pathways activated by the AKAP-Lbc signaling complex in cardiomyocytes

RÉSUMÉL'hypertrophie cardiaque représente un mécanisme d'adaptation du myocarde en réponse à différents stress. Sur le long terme, l'hypertrophie cardiaque peut évoluer vers l'insuffisance cardiaque, l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés, pour cette raison, la communauté scientifique est très intéressée à élucider les voies de signalisation qui régulent ce phénomène pathologique dans le coeur.Notre laboratoire a montré que AKAP-Lbc, une protéine d'ancrage de la protéine kinase A (AKAPs), est principalement exprimée dans le coeur et peut réguler des processus importants tels que l'hypertrophie des cardiomyocytes.AKAP-Lbc fonctionne comme un facteur d'échange de nucléotides guanine (GEF) pour la petite Rho-GTPase RhoA. Cette fonction est activée par différents récepteurs qui activent son domaine Rho-GEF. Des études récentes ont démontré que AKAP-Lbc est impliquée dans la réponse hypertrophique des cardiomyocytes suite à l'activation des récepteurs α1-adrénergiques. Le but général de ce travail de thèse est la caractérisation de la voie de signalisation hypertrophique activée par AKAP-Lbc dans les cardiomyocytes.Mes travaux montrent que AKAP-Lbc organise un complexe macromoléculaire, comprenant les protéines kinases PKN, MLTK, MKK3 et p38 et active la protéine kinase p38 en réponse à l'activation des récepteurs α1-adrénergiques.Nos résultats indiquent que cette voie de signalisation au cours de la réponse hypertrophique active le facteur de transcription GATA4 et la protéine Hsp27.GATA4 est un important facteur de transcription qui régule la transcription de plusieurs gènes au cours de la réponse hypertrophique, alors que Hsp27 est une protéine chaperonne qui interagit avec le cytosquelette des cardiomyocytes et les protége contre le stress hypertrophique.Pris ensembles, ces études contribuent à comprendre comment le complexe de signalisation formé par AKAP-Lbc régule l'hypertrophie dans les cardiomyocytes. Au-delà de leur intérêt au niveau biochimique, ces travaux pourraient aussi contribuer à la compréhension du phénomène de l'hypertrophie dans le coeur.

Nouveautés dans la reconstruction cutanée: cultures de cellules et substituts dermiques et revue de la littérature.

La prise en charge de patients souffrant de brûlures profondes et étendues reste un défi important pour les chirurgiens reconstructeurs. Ceci est d'autant plus vrai que les grands progrès réalisés dans la réanimation assurent actuellement la survie de patients brûlés sur plus de 90% de leur surface corporelle. De ce fait la reconstruction moderne a dû innover et est devenue une chirurgie complexe nécessitant un plan stratégique impliquant des matériaux et des méthodes chirurgicales multiples adaptées à chaque situation clinique. Ce type de prise en charge nécessite aussi la collaboration étroite et coordonnée de plusieurs équipes hautement spécialisées. Le taux de survie ainsi que de la qualité de vie de ces patients sont alors nettement améliorés. De même nous observons clairement que le nombre de complications secondaires telles que les rétractions et les instabilités cicatricielles ont également diminué de façon significative.Mots-clés: brûlure, greffe, culture, substitut dermique, reconstruction.

Particularités de la prise en charge des infections chez le patient neutropénique [Special feature in the handling of infectious in neutropenic patients]

Les progrès continus des connaissances réalisés dans le domaine de l'oncohématologie depuis quelques décennies ont permis une amélioration considérable du pronostic de la plupart des formes de cancer. Toutefois, la morbidité et la mortalité attribuables aux infections apparaissent actuellement comme les principaux facteurs limitant l'agressivité des traitements de la maladie cancéreuse, et un meilleur contrôle de ces dernières est devenu l'un des éléments essentiels de la prise en charge de ce type de patients. Une recherche clinique intense a permis d'en identifier les grands principes qui sont exposés dans cet article. Un algorithme thérapeutique susceptible de guider le clinicien face au développement d'un état fébrile, toujours suspect d'infection chez le patient cancéreux neutropénique, est ensuite proposé.

Les élites omeyyades en Palmyrène : contribution à l'étude des aspects fonctionnels et économiques des établissements aristocratiques omeyyades du Bilād al-Shām

Cette thèse se présente en deux parties de nature et de propos différents. La première consiste en une présentation synthétique de l'ensemble des travaux archéologiques et études qui ont été menés par l'auteur entre 2002 et 2009 sur la Palmyrène à l'époque omeyyade (41-60 H/661-750 AD): à Palmyre même, à al-Bakhrā' (un établissement de transition entre Antiquité tardive et Islam), à Qaṣr al-Ḥayr al-Sharqī (une ville neuve) et sur plusieurs autres établissements aristocratiques ruraux. La seconde partie regroupe trois essais traitant des aspects formels et fonctionnels des établissements aristocratiques omeyyades du Bilād al-Shām, les fameux «châteaux du désert». Le premier s'attache à définir les différentes composantes des établissements et à proposer une forme de typologie. Leur rôle économique est analysé dans le second. Après une exploitation la plus exhaustive possible des données archéologiques, il est démontré que plus de la moitié d'entre eux avaient une composante dévolue à l'agriculture et que cette dernière était souvent importante. Une majorité des établissements aristocratiques omeyyades a donc eu un rôle économique et, en tant que propriétés foncières, ceux-ci ont été un moyen d'investissement et une source de revenu alternative pour les nouvelles élites islamiques. Ce rôle économique n'était toutefois pas toujours présent et ne permet pas d'expliquer l'émergence d'établissements aristocratiques un peu partout dans les zones steppiques du Bilād al-Shām. Le troisième essai fait donc le point de manière plus générale sur leurs fonctions multiples et montre que ce furent d'abord les lieux de résidence et de vie des nouvelles élites islamiques. Il met enfin l'accent sur leur fonction la plus importante, qui était politique et diplomatique et relevait d'une conception du pouvoir reposant sur la régionalisation et une forme de mobilité, ainsi que sur le poids pris par les grands groupes tribaux arabes.

Mainmise sur l'état social : mobilisation patronale et caisse de compensation en Suisse (1908-1960)

Qui sait qu'en Suisse, les associations patronales mettent en oeuvre l'Etat social ? Qui sait que associations organisent la majorité des caisses de compensation, dont la fonction principale est de collecter les cotisations et de payer les rentes de l'Assurance-vieillesse et survivants ? Qui connaît ces caisses par lesquelles transitent les milliards de l'Etat social ? L'objectif de cette thèse consiste à comprendre les raisons qui ont poussé le patronat helvétique à mettre en oeuvre les politiques de protection sociale, dont il a pourtant toujours essayé de limiter le développement. Résoudre ce paradoxe implique de se pencher sur près d'un siècle d'histoire mêlée du patronat et des politiques sociales. Ce travail retrace, sur la base d'archives privées et publiques souvent inédites, les raisons qui ont poussé les patrons à créer les premières caisses de compensation dans l'entre-deux-guerres, puis à imposer cette forme d'organisation pour l'aide aux soldats mobilisés (autour de 1940) et l'Assurance- vieillesse et survivants (autour de 1948). Il étudie également comment les associations patronales sont parvenues à défendre leurs caisses jusqu'à aujourd'hui, contre ceux qui dénonçaient l'irrationalité de l'existence d'une centaine de caisses de compensation publiques et privées concurrentes pour mettre en oeuvre un seul système d'assurances sociales. Cette recherche amène deux grands résultats. D'une part, elle propose une histoire originale des politiques sociales en Suisse. Le prisme des caisses de compensation patronales contribue en effet à interroger notre compréhension de l'histoire des politiques de protection sociale, dans laquelle on sous-estime parfois l'importance des conflits pour fixer les frontières entre formes de protection publique et privée. D'autre part, ce travail présente une histoire inédite de l'action collective des patrons dans les régulations du travail au sens large. A travers les caisses de compensation, c'est en effet à réaliser une histoire de l'Union centrale des associations patronales suisses que je me suis aussi attelé. Faute de parvenir à empêcher tout développement des politiques sociales, les patrons ont fait en sorte d'acquérir sur ces politiques une forme de mainmise. Entre histoire des politiques sociales et histoire du patronat, ce travail tente d'expliquer comment les caisses de compensation y ont contribué. Who knows that, in Switzerland, employers' associations implement the best known policies constituting the welfare state? Who knows that the equalization funds, (Caisses de compensation / Ausgleichskassen), organized by employers' associations or by the Swiss Cantons, are responsible for pooling payroll deductions and for paying benefits of the Swiss public pay-as-you-go, old-age insurance and many other branches of the welfare policies? Who knows these caisses de compensation that channel the monies dedicated to the financing of the Welfare state ? The main objective of this research is to understand the reasons why Swiss employers do implement such welfare policies that they usually reject for political reasons. In order to solve this puzzle, this research investigates half of a century of the connected histories of welfare policies and employers' collective action. It also investigates, based on public and private archive records, how employers founded the first caisses in the Interwar period, and imposed them to organize the main developments of the Welfare state during the Second World War. The research also underlines how employers defended their caisses de compensation against those questioning the rationality of this fragmented system aiming to implement one single set of public welfare through one hundred competing private and public caisses de compensation. This research highlights two main results. On the one hand, it helps to improve our understanding of the history of the welfare policies in Switzerland. Underlining the role of the caisses de compensation helps to highlight the importance of the interplay of public and private actors regarding social polices. On the other hand, this research charts a pioneering history of Swiss' employers' collective action regarding labor issues. Because they could not prevent all public welfare policy, employers achieved a form of stranglehold (mainmise) on the welfare State. Halfway between social policy and employers' associations' history, this research try to reveal how their caisses de compensation helped them in this objective.