The L-Type Ca2+ and KATP channels may contribute to pacing-induced protection against anoxia-reoxygenation in the embryonic heart model

Rapport de synthèse : Implication des canaux Ca2+ de type L et des canaux KATP dans la protection induite par pacing dans un modèle de coeur embryonnaire soumis à l'anoxieréoxygénation. Contexte et but : le canal Ca2+ de type L, les canaux K+ du sarcolemme (sarcKatp) et de la mitochondrie (mitoKatp) interviennent dans le préconditionnement ischémique ou pharmacologique du myocarde. La présente étude cherche à déterminer dans quelle mesure ces canaux peuvent aussi jouer un rôle dans la cardioprotection induite par pacing. Méthodes :des coeurs d'embryons de poulet âgés de 4 jours ont été soumis in ovo à un pacing durant 12 heures, en pratiquant une stimulation électrique ventriculaire asynchrone intermittente à 110% de la fréquence cardiaque intrinsèque. Les coeurs contrôles (sham) et les coeurs stimulés ont ensuite été soumis in vitro à une période d'anoxie de 30 minutes, suivie d'une réoxygénation de 60 minutes. Les coeurs ont été exposés à l'agoniste du canal Ca2+ de type L (Bay-K-8644, BAY-K) ou à son bloqueur (vérapamil, VERAP), à l'antagoniste non sélectif des canaux KATP (glibenclamide, GLIB), ainsi qu'à l'agoniste du canal mitoKATP (diazoxide, DIAZO), ou à son antagoniste (5-hydroxydécanoate, 5-HD). L'électrocardiogramme, le délai électro-mécanique (DEM) reflétant le couplage excitation-contraction, ainsi que la contractilité myocardique ont été systématiquement déterminés pendant l'anoxieréoxygénation. Résultats : en normoxie, la fréquence cardiaque, l'intervalle QT, la conduction atrioventriculaire, le DEM et le raccourcissement ventriculaires étaient identiques dans les coeurs sham et les coeurs stimulés. Par contre, au cours de la réoxygénation post-anoxique, les arythmies cessaient plus précocément et le DEM ventriculaire retrouvait plus rapidement son niveau initial dans les coeurs stimulés, comparés aux sham. Dans les coeurs sham, BAY-K (mais pas le VERAP), DIAZO (mais pas le 5HD) ou GLIB accéléraient la récupération du DEM ventriculaire, reproduisant ainsi la protection induite par le pacing. En revanche, aucun de ces agents n'affectait la récupération des cceurs stimulés. Conclusion : un pacing ventriculaire chronique et intermittent délivré à une fréquence quasi physiologique améliore la tolérance myocardique à une anoxie-réoxygénation ultérieure. L'approche pharmacologique amontré qu'une activation discrète du canal Ca2+ de type L, une inhibition du canal sarcKATP et/ou une ouverture du canal mitoKATP peuvent contribuer à la cardioprotection induite par le pacing.

La Suisse et l'Afrique du Sud, 1945-1990 : commerce, finance et achats d'or durant l'apartheid

Ce travail se concentre sur le rôle des échanges commerciaux, des mouvements de capitaux et du négoce de l'or dans les relations entre la Suisse et l'Afrique du Sud de 1945 à 1990, sans faire l'impasse sur les dimensions politiques et sociales et sur le contexte international, dont l'influence sur les liens économiques bilatéraux est significative. Ce constat est d'autant plus pertinent en ce qui concerne les rapports avec un Etat engagé dans une politique basée sur la discrimination et l'oppression raciales, politique qui sera l'objet, dès la fin des années 1940 de critiques reposant sur les droits de l'homme et l'anticolonialisme. D'abord cantonnées au sein de l'Assemblée générale de l'ONU, ces attaques contre la politique de l'apartheid seront relayées, dès le début des années 1960, par des associations antiracistes dans le monde entier, et évolueront, tardivement, vers une politique étatique de sanctions économiques internationales, prises à grande échelle dès le milieu des années 1980. Dans ce contexte, il apparaît que les facteurs principalement d'ordre économique mais également fondés sur une proximité idéologique ayant conduit à l'établissement, dès la fin des années 1940, d'un «climat de confiance »réciproque entre les milieux industriels et bancaires helvétiques et l'establishment blanc sud-africain, aient été suffisamment solides pour perdurer jusqu'à la fin de l'apartheid. De plus, le développement des liens d'affaires entre les deux pays a été favorisé par la politique du gouvernement helvétique vis-à-vis du régime de Pretoria. En effet, si la Suisse officielle «condamne moralement» l'apartheid, elle se montrera inflexible dans son refus d'appliquer des mesures économiques contraignantes. Ce travail vise en premier lieu à améliorer la compréhension du rôle des grandes banques suisses dans la commercialisation de l'or sud-africain et, plus largement, dans l'évolution du marché international du métal jaune. L'intérêt scientifique de creuser ce domaine peut être résumé en trois points. Premièrement, ce champ a été peu approfondi dans l'historiographie sur les rapports économiques entre la Suisse et l'Afrique du Sud, bien que le négoce de l'or représente un élément crucial dans le renforcement des liens d'affaires entre les deux pays et qu'il ait été grandement facilité par la politique des autorités helvétiques en matière d'or. De plus, la volonté des grandes banques suisses d'obtenir un arrangement privilégié pour la commercialisation de l'or sud-africain constitue également un élément explicatif de l'intérêt accru de la place financière helvétique à investir en Afrique du Sud dès la fin du Second Conflit mondial. En fait, exportations de capitaux et négoce de l'or sont intrinsèquement liés. Si la place financière helvétique s'est profilée dès la fin de la Première Guerre mondiale comme un centre de premier ordre, il semble - et cela constitue le deuxième intérêt d'approfondir la thématique du négoce de l'or - que les établissements bancaires suisses estimaient que leur compétitivité en tant que place financière internationale serait consolidée grâce au contrôle de la commercialisation du métal jaune du premier producteur mondial. Et, selon l'hypothèse développée dans ce travail, le commerce de l'or a effectivement joué un rôle significatif dans le développement spectaculaire de la place financière suisse durant les soixante dernières années. Troisièmement, la bataille qui se joue autour du contrôle du commerce de l'or sud-africain dès les années 1950 donne un éclairage original à l'analyse historique de la rivalité entre les places financières londonienne et suisse, un aspect encore largement inexploré dans les relations économiques entre la Grande-Bretagne et la Suisse.

Chasses aux sorcières et démonologie. Entre discours et pratiques (XVe-XVIIe siècles)

Résumé:le présent volume, qui réunit les contributions issues du colloque international tenu à l'Université de Lausanne en octobre 2008, s'articule autour de trois axes principaux. Une première série d'études montre combien les chasses aux sorcières sont au coeur des rapports de pouvoirs, qu'ils soient centraux ou locaux; la répression s'inscrit nettement dans le champ politique, auquel elle confère une dimension supplémentaire. Un deuxième axe explore les liens entre les chasses aux sorcières et les mouvements de réformes de l'Eglise, avant et après la Réforme; une grande attention est prêtée aux relations entre l'hérésie et la sorcellerie, ainsi qu'à leurs définitions respectives au cours des XIVe-XVe siècles. Le troisième volet de ce volume ouvre la question de la sorcellerie à celle de la magie et de la démonologie, afin de saisir les interactions entre ces trois notions; le phénomène de la chasse aux sorcières est replacé dans le champ culturel et intellectuel de la démonologie chrétienne, foisonnante dès la fin du Moyen Age. L'articulation entre des questions liées à la sorcellerie et celles relevant des champs politique, religieux et intellectuel offre ainsi des perspectives nouvelles dans l'historiographie de la sorcellerie.

Plasminogen activator inhibitor-1 activity and 4G/5G polymorphism in hemodialysis

Introduction: Chronic insufficiency alters homeostasis, in part due to endothelial inflammation. Plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) is increased in renal disease, contributing to vascular damage. We assessed PAI-1 activity and PAI-1 4G/5G polymorphism in hemodialysis (HD) subjects and any association between thrombotic vascular access (VA) events and PAI-1 polymorphism. Methods: Prospective, observational study in 36 HD patients: mean age: 66.6 +/- 12.5 yr, males n=26 (72%), time on HD: 28.71 +/- 22.45 months. Vascular accesses: 10 polytetrafluoroethylene grafts (PTFEG), 22 arteriovenous fistulae (AVF), four dual lumen catheters (CAT). Control group (CG): 40 subjects; mean age: 60.0 +/- 15 yrs, males n=30 (75%). Group A (GA): thrombotic events (n=12), and group B (GB): No events (n=24). Groups were no different according to age (69.2 +/- 9.12 vs. 65.3 +/- 14.5 yrs), gender (males: 7; 58.3% vs. 18; 81.8%), time on HD (26.1 +/- 14.7 vs. 30.1 +/- 38.7 months), causes of renal failure. Time to follow-up, for access thrombosis: 12 months. Results: PAI-1 levels in HD: 7.21 +/- 2.13 vs. CG: 0.42 +/- 0.27 U/ml (p < 0.000 1). PAI-1 4G/5G polymorphic variant distribution in HD: 5G/5G: 6 (17%),4G/5G: 23 (64%); 4G/4G: 7 (19%) and in CG: 5G/5G: 14 (35%); 4G/5G: 18 (45%); 4G/4G: 8 (20%). C-reactive protein (CRP) in HD: 24.5 +/- 15.2 mg/L vs. in CG 2.3 +/- 0.2 mg/L (p < 0.0001). PAI-1 4G/5G variants: GA: 5G/5G: 3; 4G/5G: 8; 4G/4G: 1; GB: 5G/5G: 3; 4G/5G: 15; 4G/4G: 6. Thrombosis occurred in 8/10 patients (80%) with PTFEG, 3/22 (9%) in AVF, and 1/4 (25%) in CAT. Among the eight PTFEG patients with thrombosis, seven were PAI 4G/5G. Conclusions: PAI-1 levels were elevated in HD patients, independent of their polymorphic variants, 4G/5G being the most prevalent variant. Our data suggest that in patients with PTFEG the 4G/5G variant might be associated with an increased thrombosis risk.

Haemodialysis acutely reduces the plasma levels of ADMA without reversing impaired NO-dependent vasodilation.

End-stage renal disease patients have endothelial dysfunction and high plasma levels of ADMA (asymmetric omega-NG,NG-dimethylarginine), an endogenous inhibitor of NOS (NO synthase). The actual link between these abnormalities is controversial. Therefore, in the present study, we investigated whether HD (haemodialysis) has an acute impact on NO-dependent vasodilation and plasma ADMA in these patients. A total of 24 patients undergoing maintenance HD (HD group) and 24 age- and gender-matched healthy controls (Control group) were enrolled. The increase in forearm SkBF (skin blood flow) caused by local heating to 41 degrees C (SkBF41), known to depend on endothelial NO production, was determined with laser Doppler imaging. SkBF41 was expressed as a percentage of the vasodilatory reserve obtained from the maximal SkBF induced by local heating to 43 degrees C (independent of NO). In HD patients, SkBF41 was assessed on two successive HD sessions, once immediately before and once immediately after HD. Plasma ADMA was assayed simultaneously with MS/MS (tandem MS). In the Control group, SkBF41 was determined twice, on two different days, and plasma ADMA was assayed once. In HD patients, SkBF41 was identical before (82.2+/-13.1%) and after (82.7+/-12.4%) HD, but was lower than in controls (day 1, 89.6+/-6.1; day 2, 89.2+/-6.9%; P<0.01 compared with the HD group). In contrast, plasma ADMA was higher before (0.98+/-0.17 micromol/l) than after (0.58+/-0.10 micromol/l; P<0.01) HD. ADMA levels after HD did not differ from those obtained in controls (0.56+/-0.11 micromol/l). These findings show that HD patients have impaired NO-dependent vasodilation in forearm skin, an abnormality not acutely reversed by HD and not explained by ADMA accumulation.

Allele-specific silencing of mutant huntingtin in rodent brain and human stem cells.

Huntington's disease (HD) is an autosomal dominant neurodegenerative disorder resulting from polyglutamine expansion in the huntingtin (HTT) protein and for which there is no cure. Although suppression of both wild type and mutant HTT expression by RNA interference is a promising therapeutic strategy, a selective silencing of mutant HTT represents the safest approach preserving WT HTT expression and functions. We developed small hairpin RNAs (shRNAs) targeting single nucleotide polymorphisms (SNP) present in the HTT gene to selectively target the disease HTT isoform. Most of these shRNAs silenced, efficiently and selectively, mutant HTT in vitro. Lentiviral-mediated infection with the shRNAs led to selective degradation of mutant HTT mRNA and prevented the apparition of neuropathology in HD rat's striatum expressing mutant HTT containing the various SNPs. In transgenic BACHD mice, the mutant HTT allele was also silenced by this approach, further demonstrating the potential for allele-specific silencing. Finally, the allele-specific silencing of mutant HTT in human embryonic stem cells was accompanied by functional recovery of the vesicular transport of BDNF along microtubules. These findings provide evidence of the therapeutic potential of allele-specific RNA interference for HD.

Long-term follow-up of high-dose chemotherapy with autologous stem-cell transplantation and response-adapted whole-brain radiotherapy for newly diagnosed primary CNS lymphoma: results of the multicenter Ostdeutsche Studiengruppe Hamatologie und Onkologie OSHO-53 phase II study.

Background We previously reported the results of a phase II study for patients with newly diagnosed primary central nervous system lymphoma treated with autologous peripheral blood stem-cell transplantation (aPBSCT) and response-adapted whole-brain radiotherapy (WBRT). Now, we update the initial results. Patients and methods From 1999 to 2004, 23 patients received high-dose methotrexate. In case of at least partial remission, high-dose busulfan/thiotepa (HD-BuTT) followed by aPBSCT was carried out. Patients refractory to induction or without complete remission after HD-BuTT received WBRT. Eight patients still alive in 2011 were contacted and Mini-Mental State Examination (MMSE) and the European Organisation for Research and Treatment of Cancer quality-of-life questionnaire (QLQ)-C30 were carried out. Results Of eight patients still alive, median follow-up is 116.9 months. Only one of nine irradiated patients is still alive with a severe neurologic deficit. In seven of eight patients treated with HD-BuTT, health condition and quality of life are excellent. MMSE and QLQ-C30 showed remarkably good results in patients who did not receive WBRT. All of them have a Karnofsky score of 90%-100%. Conclusions Follow-up shows an overall survival of 35%. In six of seven patients where WBRT could be avoided, no long-term neurotoxicity has been observed and all patients have an excellent quality of life.

Hemodialysis for cefepime intoxication: A case report

Introduction: We report a case of cefepime intoxication with acute severe neurologic symptoms, which was treated by temporary hemodialysis. Patients (or Materials) and Methods: Cefepime 2 g BID for endovascular prosthesis infection was prescribed to a frail, chronically ill 88-year-old woman with a serum creatinine of 199 μmol/L and an estimated creatinine clearance of 13 mL/min (Cockroft formula). Two days later, she was transferred to a neurocritical care unit because of acute aphasia, myoclonic jerks, and delirium with a Glasgow coma scale score of 12/15. The following day, in the absence of other causes, cefepime intoxication was hypothesized, and cefepime was withdrawn after a total of 7 doses = 14 g. Over the next 24 hours, two 3-hour hemodialysis (HD) sessions were performed under cefepime concentration monitoring. Results: Cefepime plasma levels were measured by liquid chromatography/ mass spectrometry. There is no validated reference range, but a study (Chapuis T et al, Critical Care, 2010) found a 50% risk of neurotoxicity with residual levels > 15 mg/L. In our patient, levels were 83.3 mg/L 10 hours after last dose, 24.1 mg/L immediately after the first HD session, 13.4 mg/L immediately before the second HD session, and 2.5 mg/L immediately after the second HD session. The patient made a full clinical recovery over the next 48 hours. The 70% to 80% fall in plasmatic levels observed during each HD session is in accordance with literature data (Schmaldienst S et al, Eur J Clin Pharmacol, 2000, and Manyor LM et al, Pharmacotherapy, 2008). According to kinetic simulation, cefepime dropped at a concentration < 15 mg/L 15 hours earlier with HD than it would have without. Conclusion: Neuropsychiatric adverse effects of beta-lactam antibiotics can be easily overlooked by clinicians. One should be especially cautious with their use in very old and frail patients in whom plasma creatinine poorly estimates renal function and cognitive impairment is highly prevalent. Temporary hemodialysis effectively clears cefepime, but its role in hastening clinical recovery may be limited.

Streptozotocin induces a shift towards T regulatory cell responses in vivo

Objectives: Streptozotocin (STZ) induced diabetes is currently the most commonly used animalmodel for islet transplantation.However, STZtreatment and the ensuing hyperglycemia were both shown to affect the immune response, including an apparent induction of lymphopenia. The aim of this study was to evaluate the respective effect of STZ and hyperglycemia on the immune system in STZ induced diabetic C57BL/6 mice. Methods: Phenotypes and levels of T and B cells were analyzed by flow cytometry in blood and spleen over time. The effect of hyperglycemia was further characterized by insulin replacement, islet transplantation and by using Rip (rat insulin promoter) DTR (dipheteria tocin receptor) transgenic mice. Results: STZ but not hyperglycemia was toxic for splenocytes in vitro, whereas hyperglycemia correlated with diabetes associated blood and spleen lymphopenia in vivo. Moreover, independently of hyperglycemia, STZ lead to a relative increase of T regulatory cells which retained their suppressive capacity in vitro. Conclusion: These data suggest thatSTZand the ensuing acute hyperglycemia have major direct and indirect effects on immune homeostasis. Thus, high caution needs to be exercised in the interpretation of the results of tolerance induction and/or immunosuppressive protocols in STZ-induced diabetes and islet transplantation models.