Paroxysmal Extreme Pain Disorder (PEPD): clinical and genetic investigation

Objectifs 1) Caractériser une famille avec PEPD aux plans clinique, généalogique et génétique. 2) Identifier la cause génétique de la maladie dans cette famille, et en démontrer la pathogénicité. Introduction Le "Paroxysmal Extreme Pain Disorder " (PEPD) est une maladie génétique de transmission autosomique dominante caractérisée par des douleurs paroxystiques rectales, oculaires, maxillaires ou dans les membres inférieurs, qui peuvent être accompagnées d'un érythème. Les épisodes sont déclenchés par le contact cutané, les traumatismes mineurs et l'exposition au chaud. Leur intensité est telle qu'elle en est invalidante. PEPD est causé par des mutations du gène SCN9A, qui code pour la sous-unité alpha du canal sodique Nav1.7. Ce canal est distribué dans des cellules nerveuses périphériques appelées "nocicepteurs" qui sont impliquées dans la transmission du signal lié à la douleur. Méthode et Résultats Résultats Cliniques La partie clinique s'est déroulée à l'aide d'interviews structurées par visite directe, entretiens téléphoniques ou par correspondance. L'anamnèse, les données généalogiques et l'examen clinique ont été étudiés de façon extensive et tabulée. Résultats Génétiques Suite à l'identification de la mutation, un génotypage a été effectué à l'aide de techniques standards, afin de démontrer la co-ségrégation de la mutation avec la maladie. En outre, un groupe contrôle de 92 sujets suisses sans maladie connue ont été génotypés pour exclure la possibilité d'un polymorphisme rare. Grâce aux techniques de PCR et de séquençage, nous avons pu démontrer la présence d'une nouvelle mutation hétérozygote dans l'exon 27 du gène SCN9A, ce dernier étant impliqué dans plusieurs maladies dont PEPD. Cette mutation est codante, et conduit à un changement d'acide aminé dans le canal sodique Nav1.7 (mutation p.L1612P). Conclusions L'étude démontre la présence d'une nouvelle mutation du gène SCN9A permettant d'expliquer les symptômes décrits dans la famille investiguée. En effet, le groupe contrôle et tous les individus non symptomatiques de la famille n'ont pas la mutation, ce qui soutient fortement sa pathogénicité. En outre, il s'agit d'une mutation codante non-synonyme, localisée à proximité d'autres mutations causales précédemment étudiées au plan électrophysiologique.

Efficacy of the barbecue manoeuvre in benign paroxysmal vertigo of the horizontal canal

Five to ten percent of benign paroxysmal positional vertigo are caused by the horizontal semi-circular variant (h-BPPV). In this study, we reviewed the efficacy of the Barbecue repositioning manoeuvre in h-BPPV, and we assessed the possible effect of different factors on the outcome. Barbecue manoeuvre consists in turning the supine patient around his longitudinal axis toward the unaffected side until 360 degrees are accomplished. After every 90 degrees step the patient is maintained in the new position for 30 s. We reviewed 46 patients with h-BPPV, treated by barbecue rotation from 2003 to 2005. After the first Barbecue manoeuvre, the patients were followed-up at intervals of approximately 1 week and the rotation was repeated if h-BPPV persisted (up to three rotations). Factors assessed were age, gender, duration of symptoms before treatment and type of h-BPPV (canalolithiasis vs. cupulolithiasis). Fisher's exact test was used for the analysis. Results: 85% of patients (39/46) were cured after a maximum of 3 rotations. 74% (34/46) were cured after the first manoeuvre and 80% (37/46) after the second one. None of the evaluated factors did significantly affect the efficacy (P > 0.05). The Barbecue manoeuvre is an efficient treatment of h-BPPV demonstrating 85% cure rate after a maximum of three sessions. 74% of the patients are healed after one manoeuvre. The efficacy is not affected by the evaluated factors.

Comparaison de l'Ambu® aScope 2 versus fibroscope conventionnel pour l'intubation trachéale des patients avec colonne cervicale immobilisée par une minerve

La prise en charge des voies aériennes est un aspect majeur de l'anesthésie dont le défaut de gestion reste la première cause de mortalité per-anesthésique. La fibroscopie reste à l'heure actuelle une technique clé pour la gestion des situations d'intubation difficiles, mais les fibroscopes standards réutilisables sont couteux, fragiles et doivent être nettoyés et désinfectés entre chaque utilisation. L'apparition sur le marché de l'Ambu ®aScope?2, vidéoscope souple à usage unique pourrait servir d'alternative si ses capacités d'intubation dans des situations cliniques difficiles étaient démontrées. Plusieurs études existaient démontrant l'efficacité de cet appareil sur des mannequins en situation standard ou difficile simulée, mais aucune n'avait testé son efficacité dans des situations difficiles sur patients réels, l'expérience dans se domaine se limitant à quelques case reports. Le but de cette étude était de comparer l'Ambu ®aScope?2 au fibroscope conventionnel dans des situations d'intubation difficiles sur patients réels. Après leur accord, 100 patients prévus pour une chirurgie élective nécessitant une intubation oro-trachéale ont été répartis de façon aléatoire en deux groupes homogènes de 50. La difficulté d'intubation était induite par la mise en place d'une minerve semi-rigide après anesthésie générale, empêchant ainsi toute mobilisation cervicale et limitant grandement l'ouverture de bouche. Les points de comparaisons étaient : Succès ou échec d'intubation, temps nécessaire pour la procédure, difficulté subjective du geste et qualité de vision des structures anatomiques. Tous les patients ont été intubés avec succès dans les deux groupes dans des délais tout à fait satisfaisant. Cependant, le temps nécessaire à l'obtention d'un positionnement correct du tube dans la trachée était significativement plus long avec l'Ambu ®aScope?2. Par ailleurs, la qualité de vision, tout en restant suffisante pour permettre l'intubation était globalement moins bonne avec l'appareil à usage unique. Quand à la difficulté subjective du geste, elle était plus souvent classée intermédiaire ou difficile dans ce groupe, sans pour autant que la différence soit significative. Les difficultés étaient principalement dues à un manque de mobilité de la partie flexible, l'absence de canal d'aspiration des sécrétions et une lentille de moins bonne qualité, troublant la vision au contacte de la salive. Bien que le taux de succès des intubations soit identique dans les deux groupes, il est probable que la solide expérience de l'anesthésiste en matière de fibroscopie ait permis de contourner les conditions plus difficiles du groupe de l'Ambu ®aScope?2 et ses performances techniques inférieures. Il est donc difficile de le recommander comme alternative équivalentes au fibroscope conventionnel pour les diverses situations d'intubation difficiles que l'on peut rencontre en clinique.

Prescriptions de protection incendie en Suisse : étude de leur domaine d'application et de leur respect par l'investigation d'incendies

Avant - Propos Le feu et la protection incendie Quel que soit l'usage d'un bâtiment, chaque étape de la construction est soumise à l'application de normes. Certaines, utilisées par les architectes et les ingénieurs, concernent le gros oeuvre ; en simplifiant leur rôle, elles assurent la solidité et la stabilité de l'immeuble. Si celui-ci est ouvert au public, des aménagements particuliers concernant la sécurité des personnes sont imposés. D'autres comme les prescriptions sur les installations électriques intérieures, précisent la manière de construire une alimentation, le type de matériel utilisable en fonction du courant et de la tension, les sécurités destinées à éviter toute détérioration des circuits et tout risque d'électrocution, etc. Enfin, les prescriptions en matière de protection incendie jouent évidemment un rôle préventif et, dans le domaine judiciaire, servent de références pour qualifier une éventuelle infraction ; elles évitent qu'une source de chaleur installée dans un bâtiment - tel qu'un appareil de chauffage ou des plaques de cuisson - ou susceptible d'apparaître consécutivement à l'usure d'un matériau ou à son vieillissement - disparition d'un isolant thermique, défaut d'étanchéité d'un conduit transportant les gaz chauds de combustion, par exemple - ne communiquent une partie de l'énergie calorifique dégagée à un combustible et ne l'enflamme. Le concept de protection incendie implique d'exposer et de développer les principales notions relatives à l'inflammation d'un matériau, à sa combustion ainsi qu'au transport de l'énergie calorifique. Fréquemment, le milieu dans lequel le générateur de chaleur est installé joue un rôle dans la phase d'allumage de l'incendie. Il est évident que les prescriptions de protection incendie s'appliquent à chaque élément de construction et, par conséquent, doivent être respectées par toute personne participant à la réalisation d'un ouvrage : le chauffagiste, l'électricien, l'installateur sanitaire, le constructeur de cuisine, mais également le maçon qui construit la cheminée, le peintre et le décorateur qui posent des revêtements ou des garnitures inflammables, le menuisier qui utilise le bois pour dissimuler des conduites de fumée, etc. Dès lors, tout sinistre, hormis celui qui est perpétré délibérément, ne peut s'expliquer que par : - le non-respect ou le défaut d'application d'une prescription de protection incendie; - une lacune de la norme qui ignore une source d'échauffement et/ou un mode de transfert de l'énergie calorifique. Le but premier de ce travail consiste à : - analyser les sinistres survenus durant les années 1999 à 2005 dans plusieurs cantons suisses qui ont fait l'objet d'une investigation de la part d'un service technique de la police ou d'un expert ; - examiner les éléments retenus pour expliquer la cause de l'incendie à la norme afin de répondre à la question : « l'application d'une ou de plusieurs directives lors de l'installation ou de l'utilisation du générateur d'énergie calorifique aurait-elle évité à ce dernier de communiquer une partie de la chaleur dégagée à un combustible et à l'enflammer ? » Le second objectif visé est d'apporter une solution à la question précédente : - si la norme existe, c'est un défaut d'installation ou d'utilisation de la source de chaleur qui est à l'origine de l'incendie. Il importe donc de connaître la raison pour laquelle la prescription a été ignorée ou appliquée de manière erronée ou lacunaire; - si la norme n'existe pas, ce sont les prescriptions en matière de protection incendie qui doivent être complétées. Le chapitre suivant abordera ces thèmes en proposant divers postulats destinés à évaluer l'efficacité actuelle du concept de protection incendie en Suisse.

Etude de l'activation et de l'inactivation pH-dépendantes des canaux ASICs (Acide-Sensing Ion Channels)

RESUME: Etude de l'activation et de l'inactivation pH-dépendantes des canaux ASICs (Acid-Sensing Ion Channels) Benoîte BARGETON, Département de Pharmacologie et de Toxicologie, Université de Lausanne, rue du Bugnon 27, CH-1005 Lausanne, Suisse Les canaux sodiques ASICs (Acid-Sensing Ion Channels) participent à la signalisation neuronale dans les systèmes nerveux périphérique et central. Ces canaux non voltage dépendants sont impliqués dans l'apprentissage, l'expression de la peur, la neurodégénération consécutive à une attaque cérébrale et la douleur. Les bases moléculaires sous-tendant leur activité ne sont pas encore totalement comprises. Ces canaux sont activés par une acidification du milieu extracellulaire et régulés, entre autres, par des ions tels que le Ca2+, le Zn2+ et le CI". La cristallisation de ASIC inactivé a été publiée. Le canal est un trimére de sous-unités identiques ou homologues. Chaque sous-unité a été décrite en analogie à un avant bras, un poignet et une main constituée d'un pouce, d'un doigt, d'une articulation, une boule β et une paume. Nous avons appliqué une approche bioinformatique systématique pour identifier les pH senseurs putatifs de ASICIa. Le rôle des pH senseurs putatifs a été testé par mutagénèse dirigée et des modifications chimiques combinées à une analyse fonctionnelle afin de comprendre comment les variations de ρ H ouvrent ces canaux. Les pH senseurs sont des acides aspartiques et glutamiques éparpillés sur la boucle extracellulaire suggérant que les changements de pH contrôlent l'activation et l'inactivation de ASIC en (dé)protonant ces résidus en divers endroits de la protéine. Par exemple lors de l'activation, la protonation des résidus à l'interface entre le pouce, la boule β et le doigt d'une même sous-unité induit un mouvement du pouce vers la bouie β et le doigt. De même lors de l'inactivation du canal les paumes des trois sous-unités formant une cavité se rapprochent. D'après notre approche bioinformatique, aucune histidine n'est impliquée dans la détection des variations de pH extracellulaire c'est-à-dire qu'aucune histidine ne serait un pH-senseur. Deux histidines de ASIC2a lient le Zn2+ et modifient l'affinité apparente du canal pour les protons. Une seule des deux est conservée parmi tous les ASICs, hASICIa H163. Elle forme un réseau de liaison hydrogène avec ses voisins conservés. L'étude détaillée de ce domaine, Pinterzone, montre son importance dans l'expression fonctionnelle des canaux. La perturbation de ce réseau par l'introduction d'un résidu hydrophobe (cystéine) par mutagénèse dirigée diminue l'expression du canal à la membrane plasmique. La modification des cystéines introduites par des réactifs spécifiques aux groupements sulfhydryle inhibe les canaux mutés en diminuant leur probabilité d'ouverture. Ces travaux décrivent les effets de l'acidification du milieu extracellulaire sur les canaux ASICs. ABSTRACT: Study of pH-dependent activation and inactivation of ASIC channels Benoîte BARGETON, Department of Pharmacology and Toxicology, University of Lausanne, Rue du Bugnon 27, CH-1G05 Lausanne, Switzerland The ASIC (Acid-Sensing Ion Channels) sodium channels are involved in neuronal signaling in the central and peripheral nervous system. These non-voltage-gated channels are involved in learning, the expression of fear, neurodegeneration after ischemia and pain sensation. The molecular bases underlying their activity are not yet fully understood. ASICs are activated by extracellular acidification and regulated, eg by ions such as Ca2+, the Zn2+ and CI". The crystallization of inactivated ASIC has been published. The channel is a trimer of identical or homologous subunits. Each subunit has been described in analogy to a forearm, wrist and hand consisting of a thumb, a finger, a knuckle, a β-ball and a palm. We applied a systematic computational approach to identify putative pH sensor(s) of ASICIa. The role of putative pH sensors has been tested by site-directed mutagenesis and chemical modification combined with functional analysis in order to understand how changes in pH open these channels. The pH sensors are aspartic and glutamic acids distributed throughout the extracellular loop, suggesting that changes in pH control activation and inactivation of ASIC by protonation / deprotonation of many residues in different parts of the protein. During activation the protonation of various residues at the interface between the finger, the thumb and the β-ball induces the movement of the thumb toward the finger and the β-ball. During inactivation of the channel the palms of the three subunits forming a cavity approach each other. No histidine has been shown to be involved in extracellular pH changes detection, i.e. no histidine is a pH- sensor. Two histidines of ASIC2 bind Zn2+ and alter the apparent affinity of channel for protons. Only one of the two His is conserved among all ASICs, hASICIa H163. This residue is part of a network of hydrogen bonding with its conserved neighbors. The detailed study of this area, the interzone, shows its importance in the functional expression of ASICs. Disturbance of this network by the introduction of hydrophobic residues decreases the cell surface channel expression. Chemical modification of the introduced cysteines by thiol reactive compounds inhibits the mutated channels by a reduction of their open probability. These studies describe the effects of extracellular acidification on ASICs. RESUME GRAND PUBLIC: Etude de l'activation et de l'inactivation pH-dépendantes des canaux ASICs (Acid-Sensing Ion Channels) Benoîte BARGETON, Département de Pharmacologie et de Toxicologie, Université de Lausanne, rue du Bugnon 27, CH-1005 Lausanne, Suisse La transmission synaptique est un processus chimique entre deux neurones impliquant des neurotransmetteurs et leurs récepteurs. Un dysfonctionnement de certains types de synapses est à l'origine de beaucoup de troubles nerveux, tels que certaine forme d'épilepsie et de l'attention. Les récepteurs des neurotransmetteurs sont de très bonnes cibles thérapeutiques dans de nombreuses neuropathologies. Les canaux ASICs sont impliqués dans la neurodégénération consécutive à une attaque cérébrale et les bloquer pourraient permettre aux patients d'avoir moins de séquelles. Les canaux ASICs sont des détecteurs de l'acidité qui apparaît lors de situations pathologiques comme l'ischémie et l'inflammation. Ces canaux sont également impliqués dans des douleurs. Cibler spécifiquement ces canaux permettrait d'avoir de nouveaux outils thérapeutiques car à l'heure actuelle l'inhibiteur de choix, l'amiloride, bloque beaucoup d'autres canaux empêchant son utilisation pour bloquer les ASICs. C'est pourquoi il faut connaître et comprendre les bases moléculaires du fonctionnement de ces récepteurs. Les ASICs formés de trois sous-unités détectent les variations de l'acidité puis s'ouvrent transitoirement pour laisser entrer des ions chargés positivement dans la cellule ce qui active la signalisation neuronale. Afin de comprendre les bases moléculaires de l'activité des ASICs nous avons déterminé les sites de liaison des protons (pH-senseurs), ligands naturels des ASICs et décrit une zone importante pour l'expression fonctionnelle de ces canaux. Grâce à une validation systématique de résultats obtenus en collaboration avec l'Institut Suisse de Bioinformatique, nous avons décrit les pH-senseurs de ASICIa. Ces résultats, combinés à ceux d'autres groupes de recherche, nous ont permis de mieux comprendre comment les ASICs sont ouverts par une acidification du milieu extracellulaire. Une seconde étude souligne le rôle structural crucial d'une région conservée parmi tous les canaux ASICs : y toucher c'est diminuer l'activité de la protéine. Ce domaine permet l'harmonisation des changements dus à l'acidification du milieu extracellulaire au sein d'une même sous-unité c'est-à-dire qu'elle participe à l'induction de l'inactivation due à l'activation du canal Cette étude décrit donc quelle région de la protéine atteindre pour la bloquer efficacement en faisant une cible thérapeutique de choix.

Analyse économique et comportements à risque

Introduction Le cadre conceptuel de l'analyse économique considère que l'individu prend des décisions en mettant en balance les avantages et les inconvénients que ces décisions présentent pour lui. En s'appuyant sur ses préférences et en intégrant ses contraintes (matérielles, physiques, externes, etc.), il choisit d'effectuer ou non une action, d'adopter ou pas un comportement, de façon à ce que les conséquences de ses choix maximisent sa satisfaction. Le fait qu'un individu adopte un certain comportement révèle donc le caractère positif pour lui des conséquences de ce comportement. C'est le postulat méthodologique de rationalité du consommateur, fondement de toute analyse économique. L'adoption par un individu d'un comportement qui implique un risque pour son bien-être physique ou mental suit le même schéma d'analyse. Il résulte d'un arbitrage inter temporel entre la satisfaction que procure ce comportement et le coût du risque associé. Ce risque se définit par la combinaison de la probabilité d'occurrence de l'événement redouté avec la gravité de ses conséquences. En adoptant un comportement à risque, l'individu révèle donc que ce comportement a pour lui un impact net positif. Certains comportements à risque, comme la consommation de tabac et, plus largement, de psychotropes, engendrent une dépendance à même de brider le libre-arbitre du consommateur. Un individu peut être amené à consommer un produit alors même que sa raison lui dicte de ne pas le faire. Ces comportements ont longtemps été considérés par les économistes comme extérieurs au champ d'analyse de leur discipline, la dépendance paraissant antinomique avec le concept de rationalité du consommateur. Par son modèle de dépendance rationnelle, Gary Stanley Becker prend le contre-pied de cette approche en montrant qu'un comportement de dépendance pouvait parfaitement s'expliquer par la maximisation de la fonction de satisfaction d'un individu rationnel et informé. Il postule que les consommateurs de stupéfiants sont conscients des conséquences futures de leurs décisions présentes, tant du point de vue de leur santé que de celui de la dépendance. Dans ce modèle, la dépendance implique deux effets le renforcement et la tolérance. Le renforcement signifie que plus un bien a été consommé dans le passé, plus l'augmentation de sa consommation courante est valorisée. En d'autres termes, l'utilité marginale de la consommation courante augmente avec la consommation antérieure. La tolérance traduit le fait qu'un individu habitué à la consommation d'un bien tirera d'une consommation donnée une satisfaction inférieure par rapport à un individu qui a peu consommé par le passé. Dans l'exemple du tabagisme, l'effet de renforcement implique qu'un grand fumeur ressent une forte envie de fumer, mais que plus il a fumé dans le passé, plus le plaisir qu'il ressent en fumant une quantité donnée de cigarettes diminue. Le premier effet explique le phénomène de manque et le second explique pourquoi la satisfaction qu'un fumeur retire de sa consommation de cigarettes tend à diminuer avec le temps. Selon Becker, l'individu choisit de devenir dépendant : il sait que sa consommation présente de cigarettes contraint ses choix futurs et il détermine au départ sa consommation sur l'ensemble de sa vie. Cependant, ce modèle n'est pas compatible avec les regrets exprimés par de nombreux fumeurs et les tentatives infructueuses de sevrage souvent concomitantes. Un fumeur qui anticiperait parfaitement le phénomène de dépendance arrêterait de fumer à la date voulue, à sa première tentative. Partant de ce constat, Athanasios Orphanides a construit un modèle dans lequel les fumeurs peuvent se retrouver prisonniers de leur consommation par des anticipations imparfaites du pouvoir addictif du tabac. Leur théorie suppose que les individus ne sont pas tous sujets de la même manière à la dépendance, que chacun a une perception subjective de son risque de dépendance et que cette perception évolue constamment durant la période de consommation du bien addictif. Dans ce contexte, un individu qui maximise des préférences stables, mais qui sous-estime le potentiel addictif d'un produit peut devenir dépendant par accident et regretter ensuite cette dépendance. Le modèle de Becker ou celui d'Orphanides ont des conséquences très différentes sur l'action régulatrice que doit ou non jouer l'État sur le marché d'un bien addictif. Si, comme Becker, on considère que les consommateurs sont rationnels et parfaitement informés des conséquences de leurs actes, l'action du régulateur devrait se limiter à l'internalisation du coût externe que les fumeurs font peser sur la société. Si le fumeur est conscient du risque qu'il prend et que pour lui le plaisir qu'il retire de cette consommation dépasse le déplaisir engendré par ses conséquences, une intervention du régulateur reposerait sur une base paternaliste, l'État posant alors un jugement de valeur sur les préférences des individus. En revanche, si on considère, comme dans la modélisation d'Orphanides, que les fumeurs sous-estiment le phénomène de dépendance lorsqu'ils décident de se mettre à fumer, un marché non régulé conduit à une consommation supérieure à celle qui prévaudrait en information parfaite. Certains fumeurs peuvent ainsi se retrouver accrochés à leur consommation de tabac, sans que cela ait été leur but. Dans cette perspective, l'État est légitimé à intervenir par des politiques de lutte contre le tabagisme, afin de compenser les erreurs d'anticipation des individus. Cette thèse propose d'appliquer les outils de l'analyse économique à des problématiques de santé publique dans le domaine des comportements à risque et en particulier du tabagisme. Elle a pour finalité d'apporter de nouveaux éléments de connaissance permettant d'éclairer certains choix de régulation dans ce domaine. Le premier chapitre est une analyse coût-efficacité des thérapies médicamenteuses de soutien à la désaccoutumance tabagique. Comme nous l'avons vu plus haut, certains fumeurs se trouvent piégés dans leur consommation par le phénomène de dépendance et ont des difficultés à arrêter de fumer. Ces dernières années, plusieurs médicaments de soutien au fumeur en phase de sevrage ont fait leur apparition. Parmi eux, on compte des substituts nicotiniques sous forme de gomme, patch, spray ou inhalateur, mais aussi un antidépresseur ne contenant pas de nicotine. Ces traitements présentent des efficacités et des coûts différents. L'évaluation économique en santé permet de calculer un indicateur unique d'efficience qui synthétise l'efficacité d'un traitement et son coût. Cette méthode permet de comparer différents types de prises en charge médicales d'une même pathologie, mais aussi de comparer des interventions thérapeutiques dans des domaines différents. Nous développons un modèle de Markov pour estimer le gain en année de vie d'une stratégie de prévention du tabagisme. Ce modèle permet de simuler le devenir d'une cohorte de fumeurs en fonction du type de soutien à la désaccoutumance qui leur est proposé. Sur cette base, nous calculons le coût par année de vie gagnée de chaque type d'intervention. Les résultats permettent de classer les cinq types de prise en charge selon leur efficience, mais aussi de les comparer à d'autres interventions de prévention dans des domaines différents. Le deuxième chapitre traite des corrélations entre le niveau de formation des individus et leur consommation de tabac. Sur un plan épidémiologique, on constate que les personnes qui atteignent un niveau de formation plus élevé ont une propension à fumer plus faible que les autres. Peut-on en conclure qu'il existe une relation causale inverse entre formation et tabagisme ? Sous l'angle de la théorie économique, il existe deux principales hypothèses à même d'expliquer cette corrélation. La première hypothèse repose sur le modèle de capital santé développé par Michael Grossman au début des années 1970. Dans ce modèle, l'individu dispose d'un stock de santé qui se déprécie avec le temps. Ce stock peut être augmenté grâce à des dépenses en soins médicaux ou à des investissements en temps consacré à l'amélioration de sa santé. La formation a pour effet d'augmenter l'efficacité des investissements en santé. Dans le cas du tabac, Grossman considère que des individus mieux formés auront une meilleurs information sur les méfaits du tabac sur la santé, ce qui tendra à diminuer leur consommation de tabac. La seconde hypothèse ne considère pas un lien causal entre la formation et la santé, mais repose sur l'existence d'une tierce variable qui influencerait parallèlement, et dans un sens opposé, le niveau de formation et la propension à fumer. Cette tierce variable est le taux de préférence pour le présent. Pour un individu fortement tourné vers le présent, l'investissement en temps de formation a un coût relativement élevé dans la mesure où il doit sacrifier du revenu aujourd'hui pour obtenir un revenu plus élevé demain. Parallèlement, il pondère moins fortement la santé future et a donc une plus forte propension à fumer. Nous développons une méthode économétrique qui permet de séparer l'effet de causalité de l'effet de sélection. Le troisième chapitre traite du rôle des interactions sociales dans les comportements à risque des adolescents. La théorie économique considère que chaque individu définit seul ses choix de consommation en maximisant sa fonction d'utilité. Cela ne signifie pas pour autant qu'il soit insensible aux influences extérieures, notamment au comportement de son entourage. Dans certaines situations et pour certains produits, l'utilité que procure la consommation d'un bien est corrélée avec le nombre de personnes qui consomment ce même bien dans l'entourage. En d'autres termes, la consommation des autres, augmente la valeur que l'on attribue à un bien. Ce mécanisme est souvent appliqué à l'analyse des comportements à risque des adolescents et du rôle que peut y jouer le groupe des pairs. Si cet impact est bien connu du point de vue théorique, il est beaucoup plus difficile de le quantifier sur un plan empirique. Pour identifier cet effet, nous développons une méthodologie économétrique, originale dans ce contexte, qui permet de séparer l'effet individuel de l'effet d'influence des pairs dans l'adoption d'un comportement à risque. Nous appliquons cette méthode aux trois comportements à risque que sont la consommation de tabac, d'alcool et de cannabis chez les adolescents.

External beam radiotherapy ± chemotherapy in the treatment of anal canal cancer: a single-institute long-term experience on 100 patients.

One-hundred patients treated with curative radiotherapy (RT) ± chemotherapy (CT) for an anal canal carcinoma (T1-4N0-3M0) were retrospectively analyzed. Five- and 10-year local control (LC) rates were 73% and 67%, respectively. Acute and late G3-G4 toxicity rates were 32% and 12%, respectively. Two patients underwent a colostomy for a G4 anal toxicity. This study confirms the outcomes of RT ± CT in the treatment of anal canal cancer. Concomitant CT and LC statistically influenced Overall Survival and Colostomy-Free Survival. CT also statistically reduced the risk of nodal relapse. High rates of acute skin toxicity impose tailored volumes and techniques of irradiation.

Faire dire, pour décrire. Caractérisation langagière des personnages et poétique du récit dans la littérature comique et satirique (XVIIe et XVIIIe siècle)

Phénomène reconnu de longue date, dont les rhéteurs et les écrivains ont même souvent vanté l'efficacité pour réaliser un portrait moral convaincant, la caractérisation langagière des personnages n'a été que peu observée selon une perspective générale, comme si son étude ne pouvait s'envisager en dehors du projet esthétique d'un auteur particulier. Cependant, on peut envisager la caractérisation langagière comme procédant d'une poétique du récit, c'est-à-dire comme un mécanisme du texte narratif, dont certaines constantes peuvent être décrites. L'objectif du présent travail est ainsi de mettre au jour les conditions, tant textuelles que contextuelles, devant être réunies pour que certains aspects des discours rapportés fassent sens en tant qu'éléments de caractérisation. La nature indirecte de ce phénomène demande en effet de porter une attention particulière à ce qui relève des conditions de production et d'interprétation du texte, autrement dit des éléments contextuels que le texte convoque (liés à la langue, aux genres, au « texte » de la culture, etc.) afin de (re)construire par inférence ce qui est dit « sans être dit ». Ainsi la caractérisation langagière reposet- elle sur la reconnaissance d'un rôle thématique endossé par le personnage, rôle défini en partie par certains « habitus » discursifs. Mais il importe également de considérer la caractérisation langagière comme un effet de la textualité. Cela concerne d'abord des unités manipulées par les auteurs (mots, structures syntaxiques, phonologie...). Néanmoins, rien ne se joue sur un unique élément ; au contraire, d'une part, il faut qu'une série de traits s'organisent en un réseau isotope, et cela de la réplique isolée au texte entier ; d'autre part, la caractérisation dérive encore des relations que le discours d'un personnage entretient avec des discours avoisinants, en premier lieu celui du narrateur. Se concentrant sur des oeuvres comiques ou satiriques des XVIIe et XVIIIe siècles, l'approche proposée ici veut également tenir compte d'une tradition rhétorique et poétique qui associe portrait moral et parole représentée, tradition encore très présente dans un tel corpus, qui a par ailleurs l'avantage de laisser entrer dans le monde de la fiction des personnages de toutes conditions, dotés de leurs langages spécifiques.

Les règles n'ont plus la cote: une question de contraception ou de choix [To bleed or not--a new dogma or a real choice in contraception?]

On en parle ! Il est question de la suppression des règles par l'administration de contraceptifs oestro-progestatifs (pilule, patch ou anneau vaginal) en cycles longs (cycles prolongés ; cycles étendus ; extended cycles) entraînant des périodes d'aménorrhée, rythmées par des intervalles libres de sept jours sans administration hormonale. L'indication à ce mode de prescription est presque unanimement reconnue pour le traitement des pathologies bénéficiant de la suppression des règles et des fluctuations hormonales inhérentes à l'activité ovarienne. Ce traitement suscite cependant également de l'intérêt pour une indication du type mode de vie. Les modalités thérapeutiques, les avantages et inconvénients sont examinés à la lumière de l'attente des femmes et de leur droit au choix éclairé et libre. Let's talk about it ! Suppression of menstruation, by extending the duration of contraceptives containing estro-progestins (oral contraception, patch or vaginal ring) to long cycles, is a new approach in the field of contraception. These extended cycles aim at obtaining prolonged amenorrhea, interrupted periodically by a free interval of 7 days without hormone intake and thus causing breakthrough bleeding. Pathologies, which are supposed to get some benefit from the suppression of menstruation and of hormone level variations related to ovarian activity, are widely recognized as an indication. Some interest is also coming up for so called life style indications. Treatment issues, advantages and disadvantages are examined in the light of women's expectations and right to access to informed consent and independent choice.

Evaluation pré-post d'une intervention de prévention du VIH auprès des hommes qui ont des rapports sexuels avec des hommes, Suisse 2012

Contexte: L'intervention "Break The Chains" 2012 de l'OFSP a l'intention des gays visait à informer sur la primo-infection et a inciter a un test de dépistage VIH. Design: L'évaluation a recouru a un design Pre-Post avec 2 dispositifs: A) enquête par questionnaire Internet avec une vague avant la campagne et une après (transversal repete); B) 1) relevé centré sur le canton de Zurich du nombre de test effectues par des gays durant le premier semestre 2012 utilisant des données récoltées par Sentinella, par les centres de test utilisant l'application BerDa et auprès des praticiens de HIV-Prakt; et 2) recueil d'information par le questionnaire internet post-intervention des intentions d'effectuer un test VIH. Résultats: 366 HSH ont répondu au questionnaire de la phase pré-, et 964 à la phase post-intervention. 69.8% ont entendu parler de la campagne. Parmi les répondants ayant identifie le message, 48.6% se sont sentis concernes. Avant la campagne, 34.2% des répondants identifiaient les 4 symptômes de la primo-infection, 46.4% se sentaient bien informes et 79.2% connaissaient le délai minimum pour qu'un test informe sur une absence d'infection; après la campagne, ces proportions étaient 39.6%, 62.0% et 85.2%. 17.1% des répondants ont déclaré avoir fait/avoir l'intention de faire, un test VIH suite à la campagne. Le nombre de tests effectues par les répondants Internet montre effectivement un pic dans le 2e trimestre 2012; les données BerDa montrent une stabilité du nombre total de tests. Les données épidémiologiques montrent une augmentation de la proportion et du nombre d'infections récentes détectées durant ce 2e trimestre, mais une diminution des infections anciennes. Conclusions: L'intervention BTC a amélioré légèrement les connaissances relatives à la phase de primo-infection du VIH et a la nécessité d'effectuer un test VIH. Elle semble avoir incite le public cible à effectuer un test VIH qui n'aurait pas été réalisé autrement et a peut-être ainsi contribuer a la détection d'infections récentes.

Regulation of Nav1.7 and Nav1.8 voltage-gated sodium channels by Nedd4-2 and β-subunits and its implication in neuropathic pain

In mammals, the presence of excitable cells in muscles, heart and nervous system is crucial and allows fast conduction of numerous biological information over long distances through the generation of action potentials (AP). Voltage-gated sodium channels (Navs) are key players in the generation and propagation of AP as they are responsible for the rising phase of the AP. Navs are heteromeric proteins composed of a large pore-forming a-subunit (Nav) and smaller ß-auxiliary subunits. There are ten genes encoding for Navl.l to Nav1.9 and NaX channels, each possessing its own specific biophysical properties. The excitable cells express differential combinations of Navs isoforms, generating a distinct electrophysiological signature. Noteworthy, only when anchored at the membrane are Navs functional and are participating in sodium conductance. In addition to the intrinsic properties of Navs, numerous regulatory proteins influence the sodium current. Some proteins will enhance stabilization of membrane Navs while others will favour internalization. Maintaining equilibrium between the two is of crucial importance for controlling cellular excitability. The E3 ubiquitin ligase Nedd4-2 is a well-characterized enzyme that negatively regulates the turnover of many membrane proteins including Navs. On the other hand, ß-subunits are known since long to stabilize Navs membrane anchoring. Peripheral neuropathic pain is a disabling condition resulting from nerve injury. It is characterized by the dysregulation of Navs expressed in dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons as highlighted in different animal models of neuropathic pain. Among Navs, Nav1.7 and Nav1.8 are abundantly and specifically expressed in DRG sensory neurons and have been recurrently incriminated in nociception and neuropathic pain development. Using the spared nerve injury (SNI) experimental model of neuropathic pain in mice, I observed a specific reduction of Nedd4-2 in DRG sensory neurons. This decrease subsequently led to an upregulation of Nav1.7 and Nav1.8 protein and current, in the axon and the DRG neurons, respectively, and was sufficient to generate neuropathic pain-associated hyperexcitability. Knocking out Nedd4-2 specifically in nociceptive neurons led to the same increase of Nav1.7 and Nav1.8 concomitantly with an increased thermal sensitivity in mice. Conversely, rescuing Nedd4-2 downregulation using viral vector transfer attenuated neuropathic pain mechanical hypersensitivity. This study demonstrates the significant role of Nedd4-2 in regulating cellular excitability in vivo and its involvement in neuropathic pain development. The role of ß-subunits in neuropathic pain was already demonstrated in our research group. Because of their stabilization role, the increase of ßl, ß2 and ß3 subunits in DRGs after SNI led to increased Navs anchored at the membrane. Here, I report a novel mechanism of regulation of a-subunits by ß- subunits in vitro; ßl and ß3-subunits modulate the glycosylation pattern of Nav1.7, which might account for stabilization of its membrane expression. This opens new perspectives for investigation Navs state of glycosylation in ß-subunits dependent diseases, such as in neuropathic pain. - Chez les mammifères, la présence de cellules excitables dans les muscles, le coeur et le système nerveux est cruciale; elle permet la conduction rapide de nombreuses informations sur de longues distances grâce à la génération de potentiels d'action (PA). Les canaux sodiques voltage-dépendants (Navs) sont des participants importants dans la génération et la propagation des PA car ils sont responsables de la phase initiale de dépolarisation du PA. Les Navs sont des protéines hétéromériques composées d'une grande sous-unité a (formant le pore du canal) et de petites sous-unités ß accompagnatrices. Il existe dix gènes qui codent pour les canaux sodiques, du Nav 1.1 au Nav 1.9 ainsi que NaX, chacun possédant des propriétés biophysiques spécifiques. Les cellules excitables expriment différentes combinaisons des différents isoformes de Navs, qui engendrent une signature électrophysiologique distincte. Les Navs ne sont fonctionnels et ne participent à la conductibilité du Na+, que s'ils sont ancrés à la membrane plasmique. En plus des propriétés intrinsèques des Navs, de nombreuses protéines régulatrices influencent également le courant sodique. Certaines protéines vont favoriser l'ancrage et la stabilisation des Navs exprimés à la membrane, alors que d'autres vont plutôt favoriser leur internalisation. Maintenir l'équilibre des deux processus est crucial pour contrôler l'excitabilité cellulaire. Dans ce contexte, Nedd4-2, de la famille des E3 ubiquitin ligase, est une enzyme bien caractérisée qui régule l'internalisation de nombreuses protéines, notamment celle des Navs. Inversement, les sous-unités ß sont connues depuis longtemps pour stabiliser l'ancrage des Navs à la membrane. La douleur neuropathique périphérique est une condition débilitante résultant d'une atteinte à un nerf. Elle est caractérisée par la dérégulation des Navs exprimés dans les neurones sensoriels du ganglion spinal (DRG). Ceci a été démontré à de multiples occasions dans divers modèles animaux de douleur neuropathique. Parmi les Navs, Nav1.7 et Nav1.8 sont abondamment et spécifiquement exprimés dans les neurones sensoriels des DRG et ont été impliqués de façon récurrente dans le développement de la douleur neuropathique. En utilisant le modèle animal de douleur neuropathique d'épargne du nerf sural (spared nerve injury, SNI) chez la souris, j'ai observé une réduction spécifique des Nedd4-2 dans les neurones sensoriels du DRG. Cette diminution avait pour conséquence l'augmentation de l'expression des protéines et des courants de Nav 1.7 et Nav 1.8, respectivement dans l'axone et les neurones du DRG, et était donc suffisante pour créer l'hyperexcitabilité associée à la douleur neuropathique. L'invalidation pour le gène codant pour Nedd4-2 dans une lignée de souris génétiquement modifiées a conduit à de similaires augmentations de Nav1.7 et Nav1.8, parallèlement à une augmentation à la sensibilité thermique. A l'opposé, rétablir une expression normale de Nedd4-2 en utilisant un vecteur viral a eu pour effet de contrecarrer le développement de l'hypersensibilité mécanique lié à ce modèle de douleur neuropathique. Cette étude démontre le rôle important de Nedd4-2 dans la régulation de l'excitabilité cellulaire in vivo et son implication dans le développement des douleurs neuropathiques. Le rôle des sous-unités ß dans les douleurs neuropathiques a déjà été démontré dans notre groupe de recherche. A cause de leur rôle stabilisateur, l'augmentation des sous-unités ßl, ß2 et ß3 dans les DRG après SNI, conduit à une augmentation des Navs ancrés à la membrane. Dans mon travail de thèse, j'ai observé un nouveau mécanisme de régulation des sous-unités a par les sous-unités ß in vitro. Les sous-unités ßl et ß3 régulent l'état de glycosylation du canal Nav1.7, et stabilisent son expression membranaire. Ceci ouvre de nouvelles perspectives dans l'investigation de l'état de glycosylation des Navs dans des maladies impliquant les sous-unités ß, notamment les douleurs neuropathiques.

La rémunération du notaire de tradition latine : étude de droit suisse et de droit cantonal comparé

Avant-propos : Cette étude a pour objet la rémunération du notaire suisse indépendant (notaire latin) sous ses différentes formes. L'organisation suisse de la fonction notariale est telle que tous les cantons ne connaissent pas nécessairement une organisation comparable à celle que l'on retrouve en Romandie, à savoir une délégation de l'activité ministérielle (activité officielle du notaire) à une personne physique indépendante qui exerce le ministère notarial pour son propre compte et sous sa propre responsabilité. Ainsi, certains cantons de Suisse alémanique ont-ils confié l'instrumentation des actes authentiques à des fonctionnaires (notariat d'Etat) ou ont-ils partagé les fonctions ministérielles entre des fonctionnaires d'une part, et des indépendants, d'autre part (notariat mixte). Une minorité de cantons n'ont pas même de corps notarial organisé. Nous concentrons notre examen sur la rémunération des notaires indépendants et laissons volontairement de côté les autres systèmes d'organisation de la fonction notariale. Celui du notariat d'Etat en particulier, où l'officier public n'est pas le créancier de la prétention pécuniaire découlant de l'exercice du ministère ; cette qualité appartient à la collectivité publique qui l'emploie et le rémunère au moyen d'un salaire. Les règles applicables à la rémunération du notaire d'Etat se confondent alors avec celles des autres fonctionnaires et ne justifient probablement pas d'examen particulier en dehors des études qui seraient consacrées à la rémunération des membres de la fonction publique. Par ailleurs, notre étude comparative se limite aux législations cantonales ayant adopté un notariat purement latin, bien que l'on retrouve également des officiers publics exerçant de manière indépendante dans les cantons à notariat mixte. Nous avons en effet considéré que les comparaisons réalisées, notamment s'agissant des tarifs des émoluments notariaux, se prêtaient mal à un examen lorsque le notariat n'est pas exercé de manière uniforme sur l'ensemble du canton et où la charge ministérielle est largement partagée entre des particuliers et des autorités étatiques. Outre son activité principale consistant à exercer le ministère notariale, le notaire latin est fréquemment amené à agir sur une base privée, notamment comme mandataire. Il assume souvent d'autres tâches telles celles d'exécuteur testamentaire, de tuteur ou d'expert nommé par le juge. Nous devons ainsi appréhender la rémunération du notaire, non sous un seul angle, mais bien à la lumière des différents régimes juridiques qui lui sont applicables. Nous avons donc choisi de diviser notre travail en trois parties (Titres I à III) : - une première partie introductive qui traite de l'organisation du notariat, des droits et devoirs généraux du notaire et de sa responsabilité ; - une deuxième partie consacrée au régime juridique de l'émolument de droit public que le notaire perçoit lorsqu'il exerce son ministère ; - une troisième partie relative aux honoraires du notaire pour ses activités relevant du droit privé ou pour certains mandats spéciaux (exécuteur testamentaire, administrateur d'office, expert judiciaire, tuteur, curateur, etc.) ainsi qu'à divers autres aspects liés à sa rémunération : applicabilité des législations fédérales économiques, facturation, garanties de la créance (solidarité, droit de rétention, provision) avec quelques remarques relatives à la taxe sur la valeur ajoutée (TVA), la procédure de recouvrement de la créance du notaire et les obligations de l'officier public dans le domaine de la comptabilité commerciale. Nous avons tenté d'orienter notre réflexion vers certaines considérations d'ordre pratique afin que cette étude puisse - nous l'espérons du moins - rendre quelques services aux praticiens. Nous précisions encore que nous avons volontairement évité d'aborder les questions économiques et politiques liées à la rémunération du notaire indépendant pour nous cantonner à un examen strictement juridique du sujet.

Les sociologues ont-ils perdu l'esprit ? À la recherche des structures élémentaires de la vie sociale

Ce texte est un « droit de réponse » par les auteurs de l'article « Vers un naturalisme social. À la croisée des sciences sociales et des sciences cognitives », publié par SociologieS en octobre 2011, au débat qu'il a suscité. Après une brève mise au point sur la forme même du débat, ainsi que sur les dissensions ponctuelles qui opposent les différents protagonistes, l'article répond aux inquiétudes parfaitement légitimes et aux questions de fond que soulève le naturalisme social.