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Ce texte a pour but de montrer l'intérêt qu'on peut porter à un modèle unique en psychothérapie, dans le contexte d'une société marquée par la multiplication galopante de ses pratiques. En même temps, il dénonce les pièges d'un tel modèle, dans la mesure où il génère une illusion d'unité et un appauvrissement dans la manière d'exercer son humanité.

The neurobiological basis of prefrontal cortex impairment in the phencyclidine model of schizophrenia : convergent reduction of synaptic glutamate release, energy metabolism and cognitive performance

RÉSUMÉ : Le traitement répété à la phencyclidine (PCP), un bloqueur du récepteur NMDA (NMDAR), reproduit chez les rongeurs une partie de la symptomatologie typique de la schizophrénie. Le blocage prolongé du NMDAR par la PCP mime une hypofunction du NMDAR, une des principales altérations supposées exister dans les cerveaux des patients schizophréniques. Le but de notre étude était d'examiner les conséquences neurochimiques, métaboliques et fonctionnelles du traitement répété à la phencyclidine in vivo, au niveau du cortex préfrontal (cpf), une région cérébrale qui joue un rôle dans les déficits cognitifs observés chez les patients schizophréniques. Pour répondre à cette question, les rats ou les souris ont reçu chaque jour une injection soit de PCP (5 mg/kg), soit de solution saline, pendant 7 ou 14 jours. Les animaux ont ensuite été sacrifiés au moins 24 heures après le dernier traitement. Des tranches aiguës du cpf ont été préparées rapidement, puis stimulées avec une concentration élevée de KCI, de manière à induire une libération de glutamate à partir des terminaisons synaptiques excitatrices. Les résultats montrent que les tranches du cpf des animaux traités à la PCP ont libéré une quantité de glutamate significativement inférieure par rapport à celles des animaux contrôle. Ce déficit de libération a persisté 72 heures après la fin du traitement, tandis qu'il n'était pas observé dans le cortex visuel primaire, une autre région corticale. En outre, le traitement avec des antipsychotiques, l'halopéridol ou l'olanzapine, a supprimé le déficit induit par la PCP. Le même déficit de libération a été remarqué sur des synaptosomes obtenus à partir du cpf des animaux traités à la phenryclidine. Cette observation indique que la PCP induit une modification plastique adaptative du mécanisme qui contrôle la libération du glutamate dans les terminaisons synaptiques. Nous avons découvert que cette modification implique la sous-régulation d'un NMDAR présynaptique, qui serait doué d'un rôle d'autorécepteur stimulateur de la libération du glutamate. Grâce à des tests comportementaux conduits en parallèle et réalisés pour évaluer la fonctionnalité du cpf, nous avons observé chez les souris traitées à la PCP une flexibilité comportementale réduite lors d'un test de discrimination de stimuli visuels/tactiles. Le déficit cognitif était encore présent 4 jours après la dernière administration de PCP. La technique de l'autoradiographie quantitative du [14C]2-deoxyglucose a permis d'associer ce déficit à une réduction de l'activité métabolique cérébrale pendant le déroulement du test, particulièrement au niveau du cpf. Dans l'ensemble, nos résultats suggèrent que le blocage prolongé du NMDAR lors de l'administration répétée de PCP produit un déficit de libération du glutamate au niveau des terminaisons synaptiques excitatrices du cpf. Un tel déficit pourrait être provoqué par la sousrégulation d'un NMDAR présynaptique, qui aurait une fonction de stimulateur de libération; la transmission excitatrice du cpf s'en trouverait dans ce cas réduite. Ce résultat est en ligne avec l'activité métabolique et fonctionnelle réduite du cpf et l'observation de déficits cognitifs induits lors de l'administration de la PCP. ABSTRACT : Sub-chronic treatment with phencyclidine (PCP), an NMDA receptor (NMDAR) channel blocker, reproduces in rodents part of the symptomatology associated to schizophrenia in humans. Prolonged pharmacological blockade of NMDAR with PCP mimics NMDAR hypofunction, one of the main alterations thought to take place in the brains of schizophrenics. Our study was aimed at investigating the neurochemical, metabolic and behavioral consequences of repeated PCP administration in vivo, focusing on the functioning of the prefrontal cortex (pfc), a brain region highly relevant for the cognitive deficits observed in schizophrenic patients. Rats or mice received a daily administration of either PCP (5 mg/kg) or saline for 7 or 14 days. At least 24 hours after the last treatment the animals were sacrificed. Acute slices of the pfc were quickly prepared and challenged with high KCl to induce synaptic glutamate release. Pfc slices from PCP-treated animals released significantly less glutamate than slices from salinetreated animals. The deficit persisted 72 hours after the end of the treatment, while it was not observed in another cortical region: the primary visual cortex. Interestingly, treatment with antipsychotic drugs, either haloperidol or olanzapine, reverted the glutamate release defect induced by PCP treatment. The same release defect was observed in synaptosomes prepared from the pfc of PCP-treated animals, indicating that PCP induces a plastic adaptive change in the mechanism controlling glutamate release in the glutamatergic terminals. We discovered that such change most likely involves the down-regulation of a newly identified, pre-synaptic NMDAR with stimulatory auto-receptor function on glutamate release. In parallel sets of behavioral experiments challenging pfc function, mice sub-chronically treated with PCP displayed reduced behavioral flexibility (reversal learning) in a visual/tactile-cued discrimination task. The cognitive deficit was still evident 4 days after the last PCP administration and was associated to reduced brain metabolic activity during the performance of the behavioral task, notably in the pfc, as determined by [14C]2-deoxyglucose quantitative autoradiography. Clverall, our findings suggest that prolonged NMDAR blockade by repeated PCP administration results in a defect of glutamate release from excitatory afferents in the pfc, possibly ascribed to down-regulation of apre-synaptic stimulatory NMDAR. Deficient excitatory neurotransmission in the pfc is consistent with the reduced metabolic and functional activation of this area and the observed PCP-induced cognitive deficits.

Modèle et application pour la génération automatique de parcours d'apprentissage personnalisés à partir de sources de confiance

Résumé Lors d'une recherche d'information, l'apprenant est très souvent confronté à des problèmes de guidage et de personnalisation. Ceux-ci sont d'autant plus importants que la recherche se fait dans un environnement ouvert tel que le Web. En effet, dans ce cas, il n'y a actuellement pas de contrôle de pertinence sur les ressources proposées pas plus que sur l'adéquation réelle aux besoins spécifiques de l'apprenant. A travers l'étude de l'état de l'art, nous avons constaté l'absence d'un modèle de référence qui traite des problématiques liées (i) d'une part aux ressources d'apprentissage notamment à l'hétérogénéité de la structure et de la description et à la protection en terme de droits d'auteur et (ii) d'autre part à l'apprenant en tant qu'utilisateur notamment l'acquisition des éléments le caractérisant et la stratégie d'adaptation à lui offrir. Notre objectif est de proposer un système adaptatif à base de ressources d'apprentissage issues d'un environnement à ouverture contrôlée. Celui-ci permet de générer automatiquement sans l'intervention d'un expert pédagogue un parcours d'apprentissage personnalisé à partir de ressources rendues disponibles par le biais de sources de confiance. L'originalité de notre travail réside dans la proposition d'un modèle de référence dit de Lausanne qui est basé sur ce que nous considérons comme étant les meilleures pratiques des communautés : (i) du Web en terme de moyens d'ouverture, (ii) de l'hypermédia adaptatif en terme de stratégie d'adaptation et (iii) de l'apprentissage à distance en terme de manipulation des ressources d'apprentissage. Dans notre modèle, la génération des parcours personnalisés se fait sur la base (i) de ressources d'apprentissage indexées et dont le degré de granularité en favorise le partage et la réutilisation. Les sources de confiance utilisées en garantissent l'utilité et la qualité. (ii) de caractéristiques de l'utilisateur, compatibles avec les standards existants, permettant le passage de l'apprenant d'un environnement à un autre. (iii) d'une adaptation à la fois individuelle et sociale. Pour cela, le modèle de Lausanne propose : (i) d'utiliser ISO/MLR (Metadata for Learning Resources) comme formalisme de description. (ii) de décrire le modèle d'utilisateur avec XUN1 (eXtended User Model), notre proposition d'un modèle compatible avec les standards IEEE/PAPI et IMS/LIP. (iii) d'adapter l'algorithme des fourmis au contexte de l'apprentissage à distance afin de générer des parcours personnalisés. La dimension individuelle est aussi prise en compte par la mise en correspondance de MLR et de XUM. Pour valider notre modèle, nous avons développé une application et testé plusieurs scenarii mettant en action des utilisateurs différents à des moments différents. Nous avons ensuite procédé à des comparaisons entre ce que retourne le système et ce que suggère l'expert. Les résultats s'étant avérés satisfaisants dans la mesure où à chaque fois le système retourne un parcours semblable à celui qu'aurait proposé l'expert, nous sommes confortées dans notre approche.

Je t'aide moi non plus: biologique, comportemental ou psychologique, l'altruisme dans tous ses états

« Je t'aime moi non plus », le titre de la fameuse chanson de Gainsbourg reflète de manière exquise ce que la vie a de beau et d'amer à la fois. A défaut de traiter d'amour, cet ouvrage analyse les méandres de l'aide à sens unique. L'altruisme, ce comportement de don sans attente de retour de service, est abordé ici de manière scientifique et philosophique plutôt que poétique et littéraire. Un objectif est d'en traquer les mécanismes sous-jacents, ceux qui échappent à tout romantisme et se traduisent souvent en calculs de coûts et bénéfices. Il s'agit également d'approfondir les diverses manières de comprendre et de pratiquer l'altruisme. Souvent considéré comme une des plus grandes vertus humaines, l'objet de nombreux écrits philosophiques et psychologiques, l'altruisme peut-il se trouver chez les abeilles et les marmottes ? Posez la question à un biologiste de l'évolution et il vous répondra « Mais oui, évidemment ! ». A première vue, une telle réponse est consternante mais nous verrons qu'à y regarder de plus près, les philosophes et les biologistes ne parlent pas exactement de la même chose en utilisant le même terme. L'hétérogénéité des disciplines intéressées à l'altruisme et des contextes théoriques dans lesquels il est utilisé en ont fait une notion extrêmement complexe et difficile à saisir. Au sein des différentes sciences sociales et du vivant, l'altruisme est un élément pivot dans trois débats dont cet ouvrage prend le temps de retracer les contours. Tantôt, l'altruisme se profile en danger (apparent) pour la théorie de l'évolution darwinienne (chap. 1), tantôt, il sert de cheval de bataille dans la croisade contre l'idéal de l'homo economicus si souvent prôné en économie (chap. 2 et 3), tantôt il est une énigme à découvrir dans les méandres de nos motivations intimes (chap. 3). Dans le cadre de ces différents débats, la notion d'altruisme prend des significations sensiblement différentes. Pour en rendre compte, l'ensemble de l'ouvrage s'articule autour d'une triple distinction fondamentale : l'altruisme peut être compris au sens biologique, comportemental ou psychologique. Chacune de ces notions est utilisée dans un contexte spécifique au sein de sciences qui ont leurs propres traditions et leurs propres débats internes. La structure de l'ouvrage est organisée en fonction de cette triple distinction. Le premier chapitre est consacré à l'altruisme biologique, définit en termes de valeur de survie et de reproduction (fitness) : un comportement est altruiste s'il a pour effet d'augmenter la fitness d'autrui aux dépens de sa propre fitness. L'observation de comportements altruistes au sein du monde animal a posé un des plus grands défis à la théorie de l'évolution depuis la publication de l'Origine des espèces. Des générations de biologistes se sont attelés à la tâche d'expliquer comment un comportement qui augmente la fitness biologique d'autres organismes aux dépends de la fitness de l'agent a pu être sélectionnée au fil de l'évolution. Nous verrons que c'est grâce aux travaux de William Hamilton et d'autres que cette difficulté a pu être résolue. Le deuxième chapitre retrace les attaques d'une frange d'économistes (supportés dans leur effort critique par des théoriciens des jeux et anthropologues évolutionnistes), contre le modèle classique de l'homo economicus. Leur objectif est de montrer que des personnes ordinaires ne se comportement souvent pas en maximisateurs rationnels de leurs gains propres, comme le prédirait la théorie économique néo-classique. Dans le cadre de ce débat, c'est du comportement social spécifiquement humain et plus particulièrement de l'altruisme humain dont il est question. Le terme d'altruisme est alors utilisé dans un sens plus lâche que ne le font les biologistes ; ce que l'on appellera l'altruisme comportemental comprend les actions coûteuses pour l'agent et avantageuses pour autrui. La particularité humaine fournira également l'occasion de traiter la délicate question des rapports entre l'évolution génétique et la culture. Nous verrons que l'étude du comportement animal fournit les premiers éléments d'explication de l'altruisme humain, mais ce dernier ne peut être pleinement compris qu'au terme d'une analyse qui tient compte des capacités qui nous sont propres. Cette analyse nous permettra de saisir pourquoi les êtes humains sont à la fois plus sociaux et plus opportunistes (la contradiction n'est qu'apparente) que les autres espèces animales. Malgré leurs différences, les versions biologique et comportementale de l'altruisme sont très proches au sens où elles traitent des conséquences de comportements. Ces notions ne reflètent qu'imparfaitement la conception ordinaire que nous nous faisons de l'altruisme. L'altruisme tel qu'il est utilisé dans le langage courant correspond davantage à l'image que s'en font les philosophes et les psychologues. Pour déceler les actions altruistes, ces derniers se demandent généralement si elles ont été causées par un motif dirigé vers le bien d'autrui. En ce sens, on parle d'altruisme psychologique qui réfère aux causes plutôt qu'aux effets des actions d'aide. Le troisième chapitre est consacré aux débats qui font rage autour de la question de savoir si les êtres humains sont capables d'agir de manière altruiste psychologique, c'est-à-dire en fonction de motifs exclusivement dirigés vers le bien-être d'autrui. Nous verrons à quel point cette tâche est ardue à moins d'accepter de reformuler la question en termes de motivation primaire à l'action. Au terme de l'analyse, il apparaitra que les trois notions d'altruisme se croisent sans se recouper dans un enchevêtrement de liens plus ou moins complexes. Nous verrons par exemple que l'altruisme biologique (voire comportemental) pourrait bien être une condition nécessaire à l'évolution de l'altruisme psychologique ; des liens tangibles peut ainsi être tissés entre ces différentes notions. Les diverses approches du phénomène de l'altruisme retracées dans cet ouvrage fournissent également des clefs de compréhension des méandres du comportement social animal et plus particulièrement humain. De manière générale, sans apporter de solutions toutes faites, cet écrit peut servir de guide sémantique et initie le lecteur à une littérature interdisciplinaire émergeante, foisonnante, passionnante quoique encore souvent parsemée de confusions et de contradictions.

Le filtre invisible : l'obstacle du Sujet (conflits implicites dans les transferts culturels de France en Russie en philosophie)

Cette thèse est un travail de comparaison qui essaie de s'affranchir des dogmes ambiants afin de trouver une nouvelle voie, une autre façon de comprendre la culture intellectuelle en Russie. La présente recherche s'inscrit dans le cadre de l'épistémologie comparée dont l'objectif principal est d'éviter un travail par oppositions et de mettre en évidence les différences et les ressemblances des systèmes de connaissances dans deux mondes intellectuels : la Russie et le monde francophone.La question posée dans ce travail concerne le Sujet en philosophie en Russie, plus précisément la façon dominante de le voir et de le théoriser, qui joue un rôle important dans la formation de l'horizon d'attente intellectuelle. On trouve l'impact de cette attente intellectuelle particulière lors des transferts « culturels » des théories et des idées quand certaines de ces dernières passent et d'autres provoquent des résistances. Qu'est-ce qui définit alors le seuil de passage et quel obstacle [invisible ?) est la cause des malentendus ?La réponse trouvée est simple dans sa complexité : le dispositif de la *personne intégrale. Il s'agit d'un ensemble de discours et de pratiques qui valorise et rend possible certains comportements mettant en avant les idées de fusion et de collectivisme à différents niveaux de la vie sociale, par rapport à l'homme et à ses relations dans la société, et décourageant les idées d'individualisme au sens large du terme.Le dispositif de la *personne intégrale nous a permis de constater et d'expliquer une certaine continuité des valeurs et de la doxa dans les théories du Sujet au XIXe siècle en Russie, à l'époque soviétique et après la dissolution de l'URSS, ce qui, à première vue, pouvait paraître paradoxal. Les ruptures idéologiques importantes qu'a connues la Russie auraient dû susciter des changements dans la vision du Sujet. Or, d'une façon étonnante, aussi bien les slavophiles, les anarchistes que les marxistes soviétiques cherchaient à construire une théorie du Sujet fondée sur les principes d'organicisme, d'intégralité et d'ontologisme. Autrement dit, la conception matérialiste du Sujet à l'époque soviétique n'était pas fondamentalement distincte de celle que le XIXe siècle lui avait léguée. C'est la raison pour laquelle la période postsoviétique manifeste autant d'intérêt pour les valeurs d'intégralité, d'organisme vivant et d'ontologisme, qui trouvent leur place dans une grande partie des critiques adressées aux idées « postmodernes » proclamant une tout autre façon de voir les choses : le décentrement, la déconstruction, le multiple et l'hétérogène, ce qui ne peut que provoquer un grave conflit de valeurs.Il y avait une énigme à résoudre : qu'est-ce qui fait obstacle à la réception des théories du Sujet divisé ? Cette énigme, nous avons essayé de l'élucider en rassemblant patiemment les bribes entrelacées d'un gigantesque tissu, en tentant d'en montrer la paradoxale cohérence. Un autre travail reste à faire, qui consisterait à construire une hypothèse autrement hardie, celle qui saurait expliquer pourquoi un tel dispositif s'est mis en place en Russie à cette époque et pas ailleurs.

Assessment of statistical iterative reconstructions to optimize CT examination protocols for children and young adults

La tomodensitométrie (CT) est une technique d'imagerie dont l'intérêt n'a cessé de croître depuis son apparition dans le début des années 70. Dans le domaine médical, son utilisation est incontournable à tel point que ce système d'imagerie pourrait être amené à devenir victime de son succès si son impact au niveau de l'exposition de la population ne fait pas l'objet d'une attention particulière. Bien évidemment, l'augmentation du nombre d'examens CT a permis d'améliorer la prise en charge des patients ou a rendu certaines procédures moins invasives. Toutefois, pour assurer que le compromis risque - bénéfice soit toujours en faveur du patient, il est nécessaire d'éviter de délivrer des doses non utiles au diagnostic.¦Si cette action est importante chez l'adulte elle doit être une priorité lorsque les examens se font chez l'enfant, en particulier lorsque l'on suit des pathologies qui nécessitent plusieurs examens CT au cours de la vie du patient. En effet, les enfants et jeunes adultes sont plus radiosensibles. De plus, leur espérance de vie étant supérieure à celle de l'adulte, ils présentent un risque accru de développer un cancer radio-induit dont la phase de latence peut être supérieure à vingt ans. Partant du principe que chaque examen radiologique est justifié, il devient dès lors nécessaire d'optimiser les protocoles d'acquisitions pour s'assurer que le patient ne soit pas irradié inutilement. L'avancée technologique au niveau du CT est très rapide et depuis 2009, de nouvelles techniques de reconstructions d'images, dites itératives, ont été introduites afin de réduire la dose et améliorer la qualité d'image.¦Le présent travail a pour objectif de déterminer le potentiel des reconstructions itératives statistiques pour réduire au minimum les doses délivrées lors d'examens CT chez l'enfant et le jeune adulte tout en conservant une qualité d'image permettant le diagnostic, ceci afin de proposer des protocoles optimisés.¦L'optimisation d'un protocole d'examen CT nécessite de pouvoir évaluer la dose délivrée et la qualité d'image utile au diagnostic. Alors que la dose est estimée au moyen d'indices CT (CTDIV0| et DLP), ce travail a la particularité d'utiliser deux approches radicalement différentes pour évaluer la qualité d'image. La première approche dite « physique », se base sur le calcul de métriques physiques (SD, MTF, NPS, etc.) mesurées dans des conditions bien définies, le plus souvent sur fantômes. Bien que cette démarche soit limitée car elle n'intègre pas la perception des radiologues, elle permet de caractériser de manière rapide et simple certaines propriétés d'une image. La seconde approche, dite « clinique », est basée sur l'évaluation de structures anatomiques (critères diagnostiques) présentes sur les images de patients. Des radiologues, impliqués dans l'étape d'évaluation, doivent qualifier la qualité des structures d'un point de vue diagnostique en utilisant une échelle de notation simple. Cette approche, lourde à mettre en place, a l'avantage d'être proche du travail du radiologue et peut être considérée comme méthode de référence.¦Parmi les principaux résultats de ce travail, il a été montré que les algorithmes itératifs statistiques étudiés en clinique (ASIR?, VEO?) ont un important potentiel pour réduire la dose au CT (jusqu'à-90%). Cependant, par leur fonctionnement, ils modifient l'apparence de l'image en entraînant un changement de texture qui pourrait affecter la qualité du diagnostic. En comparant les résultats fournis par les approches « clinique » et « physique », il a été montré que ce changement de texture se traduit par une modification du spectre fréquentiel du bruit dont l'analyse permet d'anticiper ou d'éviter une perte diagnostique. Ce travail montre également que l'intégration de ces nouvelles techniques de reconstruction en clinique ne peut se faire de manière simple sur la base de protocoles utilisant des reconstructions classiques. Les conclusions de ce travail ainsi que les outils développés pourront également guider de futures études dans le domaine de la qualité d'image, comme par exemple, l'analyse de textures ou la modélisation d'observateurs pour le CT.¦-¦Computed tomography (CT) is an imaging technique in which interest has been growing since it first began to be used in the early 1970s. In the clinical environment, this imaging system has emerged as the gold standard modality because of its high sensitivity in producing accurate diagnostic images. However, even if a direct benefit to patient healthcare is attributed to CT, the dramatic increase of the number of CT examinations performed has raised concerns about the potential negative effects of ionizing radiation on the population. To insure a benefit - risk that works in favor of a patient, it is important to balance image quality and dose in order to avoid unnecessary patient exposure.¦If this balance is important for adults, it should be an absolute priority for children undergoing CT examinations, especially for patients suffering from diseases requiring several follow-up examinations over the patient's lifetime. Indeed, children and young adults are more sensitive to ionizing radiation and have an extended life span in comparison to adults. For this population, the risk of developing cancer, whose latency period exceeds 20 years, is significantly higher than for adults. Assuming that each patient examination is justified, it then becomes a priority to optimize CT acquisition protocols in order to minimize the delivered dose to the patient. Over the past few years, CT advances have been developing at a rapid pace. Since 2009, new iterative image reconstruction techniques, called statistical iterative reconstructions, have been introduced in order to decrease patient exposure and improve image quality.¦The goal of the present work was to determine the potential of statistical iterative reconstructions to reduce dose as much as possible without compromising image quality and maintain diagnosis of children and young adult examinations.¦The optimization step requires the evaluation of the delivered dose and image quality useful to perform diagnosis. While the dose is estimated using CT indices (CTDIV0| and DLP), the particularity of this research was to use two radically different approaches to evaluate image quality. The first approach, called the "physical approach", computed physical metrics (SD, MTF, NPS, etc.) measured on phantoms in well-known conditions. Although this technique has some limitations because it does not take radiologist perspective into account, it enables the physical characterization of image properties in a simple and timely way. The second approach, called the "clinical approach", was based on the evaluation of anatomical structures (diagnostic criteria) present on patient images. Radiologists, involved in the assessment step, were asked to score image quality of structures for diagnostic purposes using a simple rating scale. This approach is relatively complicated to implement and also time-consuming. Nevertheless, it has the advantage of being very close to the practice of radiologists and is considered as a reference method.¦Primarily, this work revealed that the statistical iterative reconstructions studied in clinic (ASIR? and VECO have a strong potential to reduce CT dose (up to -90%). However, by their mechanisms, they lead to a modification of the image appearance with a change in image texture which may then effect the quality of the diagnosis. By comparing the results of the "clinical" and "physical" approach, it was showed that a change in texture is related to a modification of the noise spectrum bandwidth. The NPS analysis makes possible to anticipate or avoid a decrease in image quality. This project demonstrated that integrating these new statistical iterative reconstruction techniques can be complex and cannot be made on the basis of protocols using conventional reconstructions. The conclusions of this work and the image quality tools developed will be able to guide future studies in the field of image quality as texture analysis or model observers dedicated to CT.

Mise en place d'un réseau alcoologique coordonné d'indication et de suivi en Suisse romande.

La dépendance à l'alcool est une maladie chronique fréquente aux conséquences multiples qui nécessite un suivi à long terme. Le Service de la santé publique du canton de Vaud a décidé de mettre en place, sur l'ensemble du canton, un dispositif d'indication et de suivi alcoologique coordonné. Les buts d'un tel dispositif, exposé dans le présent article, sont de standardiser l'évaluation, la prise en charge et le suivi des patients alcoolo-dépendants, d'augmenter l'accessibilité aux soins en favorisant des approches thérapeutiques moins lourdes, et d'assurer une meilleure transition entre les structures résidentielles et le réseau ambulatoire. Ce dispositif vise à offrir une meilleure accessibilité aux soins spécialisés, à améliorer la rétention au traitement et une réduction des rechutes.

Adaptively weighted maximum likelihood estimation of discrete distributions

SummaryDiscrete data arise in various research fields, typically when the observations are count data.I propose a robust and efficient parametric procedure for estimation of discrete distributions. The estimation is done in two phases. First, a very robust, but possibly inefficient, estimate of the model parameters is computed and used to indentify outliers. Then the outliers are either removed from the sample or given low weights, and a weighted maximum likelihood estimate (WML) is computed.The weights are determined via an adaptive process such that if the data follow the model, then asymptotically no observation is downweighted.I prove that the final estimator inherits the breakdown point of the initial one, and that its influence function at the model is the same as the influence function of the maximum likelihood estimator, which strongly suggests that it is asymptotically fully efficient.The initial estimator is a minimum disparity estimator (MDE). MDEs can be shown to have full asymptotic efficiency, and some MDEs have very high breakdown points and very low bias under contamination. Several initial estimators are considered, and the performances of the WMLs based on each of them are studied.It results that in a great variety of situations the WML substantially improves the initial estimator, both in terms of finite sample mean square error and in terms of bias under contamination. Besides, the performances of the WML are rather stable under a change of the MDE even if the MDEs have very different behaviors.Two examples of application of the WML to real data are considered. In both of them, the necessity for a robust estimator is clear: the maximum likelihood estimator is badly corrupted by the presence of a few outliers.This procedure is particularly natural in the discrete distribution setting, but could be extended to the continuous case, for which a possible procedure is sketched.RésuméLes données discrètes sont présentes dans différents domaines de recherche, en particulier lorsque les observations sont des comptages.Je propose une méthode paramétrique robuste et efficace pour l'estimation de distributions discrètes. L'estimation est faite en deux phases. Tout d'abord, un estimateur très robuste des paramètres du modèle est calculé, et utilisé pour la détection des données aberrantes (outliers). Cet estimateur n'est pas nécessairement efficace. Ensuite, soit les outliers sont retirés de l'échantillon, soit des faibles poids leur sont attribués, et un estimateur du maximum de vraisemblance pondéré (WML) est calculé.Les poids sont déterminés via un processus adaptif, tel qu'asymptotiquement, si les données suivent le modèle, aucune observation n'est dépondérée.Je prouve que le point de rupture de l'estimateur final est au moins aussi élevé que celui de l'estimateur initial, et que sa fonction d'influence au modèle est la même que celle du maximum de vraisemblance, ce qui suggère que cet estimateur est pleinement efficace asymptotiquement.L'estimateur initial est un estimateur de disparité minimale (MDE). Les MDE sont asymptotiquement pleinement efficaces, et certains d'entre eux ont un point de rupture très élevé et un très faible biais sous contamination. J'étudie les performances du WML basé sur différents MDEs.Le résultat est que dans une grande variété de situations le WML améliore largement les performances de l'estimateur initial, autant en terme du carré moyen de l'erreur que du biais sous contamination. De plus, les performances du WML restent assez stables lorsqu'on change l'estimateur initial, même si les différents MDEs ont des comportements très différents.Je considère deux exemples d'application du WML à des données réelles, où la nécessité d'un estimateur robuste est manifeste : l'estimateur du maximum de vraisemblance est fortement corrompu par la présence de quelques outliers.La méthode proposée est particulièrement naturelle dans le cadre des distributions discrètes, mais pourrait être étendue au cas continu.

Selektive Vertriebssysteme und Belieferungsansprüche ausgeschlossener Händler

7. Kapitel: Thesen - Résumé sous forme de thèse Zusammenfassend lässt sich folgendes Untersuchungsergebnis festhalten: 1. Im Fall Depotkosmetik hätte der Antrag auf Feststellung der Belieferungspflicht als unzulässig abgewiesen werden müssen. Im Rahmen selektiver Vertriebssysteme hat ein kartellrechtswidrig ausgeschlossener Händler kein rechtliches Interesse an der Feststellung seines Belieferungsanspruchs. Das Belieferungsbegehren ist vorrangig im Wege der Leistungsklage durchzusetzen. Der Antrag ist auf Aufnahme in das Vertriebssystem und Abschluss eines entsprechenden Händlervertrages zu richten. 2. Grundlage hierfür ist ein Schadensersatzanspruch aus § 33 Abs. 1, 3 S. 1 GWB i.V.m. Art. 81 Abs. 1 EGV. Durch Aufnahme in das Vertriebssystem und Abschluss eines Händlervertrages wird der diskriminierte Außenseiter so gestellt, wie er bei gleichmäßiger Anwendung der Selektionskriterien stehen würde. Diese Rechtsfolge entspricht der im deutschen Recht vorrangig zu leistenden Naturalrestitution und stellt auf den Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung ab. Die für die Aufnahme in das Vertriebssystem und den Abschluss des Händlervertrags erforderlichen Willenserklärungen des Herstellers werden mit der Rechtskraft des Urteils gem. § 904 ZPO fingiert. 3. Aus dem Händlervertrag ergibt sich eine rahmenvertragliche Verpflichtung des Herstellers, die Bestellungen des Händlers entsprechend den Einzelheiten der Vereinbarung zu erfüllen. Soweit dies nicht explizit vereinbart ist, folgt sie aus Treu und Glauben. Die Lieferpflicht des Herstellers bildet die Kehrseite für die Vertriebsbindungen, welche dem Händler auferlegt werden. Kommt der Hersteller seiner Lieferverpflichtung nicht nach, so kann der Händler die Erfüllung seiner Bestellungen zeitnah im Wege eines einstweiligen Verfügungsverfahrens erzwingen. Diese Möglichkeit besteht, solange der Händlervertrag wirksam ist. Eine Kündigung des Händlervertrages ist nur aus wichtigem Grund möglich. Dies ergibt sich aus dem Grundsatz der gleichmäßigen Festlegung und Anwendung der festgesetzten Selektionskriterien, welcher in ständiger Rechtspraxis von den europäischen Wettbewerbsorganen angewandt wird. Im Streitfalle trägt der Hersteller die Beweislast für das Bestehen eines wichtigen Grundes. Daneben hat der Hersteller nur die Möglichkeit, das Vertriebssystem insgesamt zu kündigen. 4. Bei der gerade beschriebenen Vorgehensweise ist der Hauptsacheantrag nicht auf Belieferung über den Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung hinaus gerichtet, sondern auf Herstellung der Situation, die zum Zeitpunkt der letzten mündlichen Verhandlung bestehen würde, wenn der Hersteller den klagenden Händler nicht diskriminiert hätte. Die in Rechtsprechung und Literatur streitige Frage, ob der Schutzzweck des Art. 81 EGV auf zukünftige Belieferung gerichtet ist, kann somit dahinstehen. Grundlage für den Belieferungsantrag im Rahmen eines sich anschließenden Verfügungsverfahrens ist die rahmenvertragliche Lieferverpflichtung des Herstellers. Auch hier kommt es nicht auf den Schutzzweck des Art. 81 EGV an. 5. Im übrigen ist der Schutzzweck des Art. 81 EGV entgegen der Auffassung des BGH in der Entscheidung Depotkosmetik auf Belieferung eines im Rahmen selektiver Vertriebssysteme diskriminierten Händlers gerichtet. 6. Ein selektives Vertriebssystem kann sowohl in seiner vertraglichen Ausgestaltung als auch in seiner praktischen Handhabung gegen Art. 81 EGV verstoßen. 7. Ein selektives Vertriebssystem ist in seiner vertraglichen Ausgestaltung vom Tatbestand des Art. 81 Abs. 1 EGV nicht erfasst, wenn es folgende Voraussetzungen erfüllt: Aufgrund der Produktbeschaffenheit muss ein selektives Vertriebssystem erforderlich sein, um die Qualität und den richtigen Gebrauch des Produkts zu gewährleisten. Die Wahl der Wiederverkäufer muss aufgrund objektiver Selektionskriterien qualitativer Natur erfolgen, die sich auf die fachliche Eignung des Wiederverkäufers, seines Personals und seiner sachlichen Ausstattung beziehen. Die Selektionskriterien müssen erforderlich und verhältnismäßig zu einem wettbewerbsfördernden Zweck sein, welcher einen Ausgleich für die mit selektiven Vertriebssystemen verbundenen intra-brand Wettbewerbsbeschränkungen schafft. In solchen Fällen wird allgemein von einer einfachen Fachhandelsbindung gesprochen. B. Unter den genannten Voraussetzungen wird auch ein Totalverbot des Interneteinzelhandels nicht vom Kartellverbot des Art. 81 Abs. 1 EGV erfasst. 9. Ein Vertriebssystem, welches quantitative Selektionskriterien verwendet oder andere Kriterien, die die genannten Voraussetzungen nicht erfüllen, wird vom Verbotstatbestand des Art. 81 Abs. 1 EGV erfasst. Gleichwohl stellt es in seiner vertraglichen Ausgestaltung keinen Wettbewerbsverstoß dar, wenn es in den Anwendungsbereich der Gruppenfreistellungsverordnung 2790/99 fällt. Beschränkungen des Interneteinzelhandels, die das »Wie« des Internetvertriebs betreffen, sind freigestellt. Beschränkungen, die den Interneteinzelhandel ganz oder teilweise verhindern, also das »Ob« des Interneteinzelhandels berühren, sind nicht vom Verbotstatbestand des Art. 81 Abs. 1 EGV freigestellt. Weitergehend ist ein selektives Vertriebssystem im Einzelfall unter den Voraussetzungen des Art. 81 Abs. 3 EGV zulässig. 10. Ein selektives Vertriebssystem, welches in seiner vertraglichen Ausgestaltung gegen Art. 81 EGV verstößt, ist nach Art. 81 Abs. 2 EGV nichtig. Die Parteien sind an die Vertriebsbindungen nicht gebunden und in der Wahl ihrer Vertragspartner frei. Der Außenseiter hat die Möglichkeit zum Querbezug der Ware. An der gleichmäßigen Anwendung dieses bereits in seiner vertraglichen Ausgestaltung kartellrechtswidrigen Vertriebssystems besteht kein Interesse. Ein Anspruch auf Belieferung besteht nur unter den weiteren Voraussetzungen des Art. 82 EGV oder des § 20 Abs. 1 und 2 GWB. 11. Ein in seiner vertraglichen Ausgestaltung zulässiges selektives Vertriebssystem verstößt in seiner praktischen Handhabung gegen Art. 81 EGV, wenn die festgesetzten Selektionskriterien nicht gleichmäßig angewandt werden. 12. Erfolgt die ungleichmäßige Handhabung systematisch auf der Grundlage einer Absprache über wettbewerbswidrige Vertriebspraktiken zwischen allen Systembeteiligten, so ist das Vertriebssystem bereits in seiner vertraglichen Ausgestaltung wettbewerbswidrig. Die Rechtsfolgen sind dann entsprechend zu bestimmen. 13. Erfolgt die ungleichmäßige Handhabung einseitig durch den Hersteller oder auf der Grundlage einer Vereinbarung zwischen einzelnen Systemteilnehmern, so würde die Nichtigkeit des gesamten Vertriebssystems einen Eingriff in die Privatautonomie derjenigen Händler darstellen, die am Wettbewerbsverstoß nicht beteiligt sind. Sie sind in ihrem Vertrauen auf die Wirksamkeit der Händlerverträge schutzwürdig. Aus dem Sanktionscharakter des Art. 81 Abs. 2 EGV folgt dann, dass der Hersteller zur gleichmäßigen Handhabung des Vertriebssystems und zur Belieferung aller qualifizierten Händler verpflichtet ist. 14. Der Grundsatz der gleichmäßigen Anwendung der festgesetzten Selektionskriterien stellt sicher, dass die Marktausschlusswirkungen, welche von der praktischen Handhabung eines selektiven Vertriebssystems ausgehen, nicht über das Maß hinausgehen, welches bei der vertraglichen Ausgestaltung des Vertriebssystems zulässig ist. Er ist das entscheidende Kriterium für die kartellrechtliche Beurteilung eines selektiven Vertriebssystems und bezweckt den Schutz aller am Handel mit dem Systemprodukt interessierten und ausreichend qualifizierten Händler vor einer unzulässigen Marktausgrenzung. Diesem Schutzzweck entsprechend ist er als Verpflichtung des Herstellers zu interpretieren, deren Erfüllung ein diskriminierter Händler einklagen kann. Er konkretisiert den Schutzzweck des Art. 81 EGV im Rahmen selektiver Vertriebssysteme und zwingt zur Belieferung im Falle einer Diskriminierung. 15. Eine Beschränkung des Schadensersatzanspruchs aus § 33 Abs. 1, 3 S. 1 GWB i.V.m. Art. 81 EGV auf Geld würde gegen den Grundsatz des effet utile verstoßen. Ein Belieferungsanspruch beseitigt in unmittelbarer Weise den Verstoß gegen Art. 81 EGV. Ein Anspruch auf Ersatz des Diskriminierungsschadens in Geld ist kaum der Höhe nach substantiierbar. Selbst wenn es gelänge, ihn durchzusetzen, würde er lediglich den Händlerschaden ausgleichen, nicht jedoch den Verbraucherschaden. 16. Sowohl eine Analyse der Gemeinschaftsrechtspraxis zum Tatbestandsmerkmal der Wettbewerbsbeschränkung als auch das Verbotsprinzip des Art. 81 EGV verdeutlicht, dass dem Schutz der Marktzugangsfreiheit im Gemeinschaftsrecht ein besonderer Stellenwert zugemessen wird. Diesem Stellenwert entspricht es, einem kartellrechtswidrig vom Warenbezug ausgeschlossenen Händler einen Belieferungsanspruch zuzugestehen. 17. Das EuG hat sich in der Entscheidung Automec II obiter dafür ausgesprochen, dass nationale Zivilgerichte unter Rückgriff auf ihre Rechtsordnung einen Lieferzwang bei Verstoß gegen Art. 81 EGV aussprechen können. 18. Im Umkehrschluss aus § 611 a Abs. 2 BGB ergibt sich, dass ein Verstoß gegen Art. 81 EGV in Form einer Lieferdiskriminierung nach deutschem Recht einen Kontrahierungszwang zur Folge hat. Die Vorschrift beschränkt den Schadensersatzanspruch eines diskriminierten Arbeitsuchenden auf Geldersatz. § 611 a Abs. 2 BGB beruht auf arbeitsrechtlichen Besonderheiten und stellt eine Ausnahme von dem Grundsatz dar, dass Schadensersatz grundsätzlich in Form der Naturalrestitution zu leisten ist. Besteht die zum Schadensersatz verpflichtende Handlung in der diskriminierenden Verweigerung eines Vertragsabschlusses, so ergibt sich grundsätzlich aus der Verpflichtung zum Schadensersatz in natura die Pflicht zum Abschluss des verweigerten Vertrags. Dies hat der BGH in dem Urteil Cartier-Uhren bestätigt. 19. Aus der Entstehungsgeschichte der 7. GWB-Novelle ergibt sich, dass der deutsche Gesetzgeber die private Kartellrechtsdurchsetzung fördern wollte. Die zivilrechtlichen Folgen von Verstößen gegen Art. 81 EGV richten sich nun ebenso wie bei Verstößen gegen Vorschriften des GWB nach § 33 GWB. Unstreitig ist es, dass die Diskriminierungsfälle des § 20 GWB einen Kontrahierungszwang auslösen. Durch die einheitliche Regelung kommt der Wille des deutschen Gesetzgebers zum Ausdruck, Verstöße gegen Art: 81 EGV mit denselben Zivilrechtsfolgen zu belegen wie Verstöße gegen § 20 GWB. Zudem zwingt das europäische Äquivalenzgebot dazu, eine Lieferdiskriminierung im Rahmen selektiver Vertriebssysteme mit der Rechtsfolge des Kontrahierungszwangs zu belegen. Il est possible de résumer comme suit le résultat de l'analyse: 1. Dans l'affaire Depotkosmetik, la demande visant la constatation de l'obligation de livraison aurait dû être rejetée comme non recevable. Dans le cadre de systèmes de distribution sélective, un distributeur exclu en infraction à la législation sur les cartels n'a aucun intérêt, du point de vue juridique, à faire constater son droit à être approvisionné. La demande d'approvisionnement est à imposer prioritairement par le biais d'une action en exécution de prestation. La demande doit viser à l'intégration dans le système de distribution et à la conclusion d'un contrat de distribution adéquat. 2. Ce constat se base sur le droit à dommages et intérêts découlant de l'article 33, al. 1, 3, phr. 1 GWB (loi allemande sur le maintien de la libre concurrence) en association avec l'art. 81, al. 1 du Traité instituant la Communauté Européenne (TCE). Par son intégration dans le système de distribution et la conclusion d'un contrat de distribution, le distributeur externe discriminé se retrouve dans la position qui eût été la sienne si les critères de sélection avaient été appliqués de manière uniforme. Cette conséquence juridique correspond à la restitution en nature, prioritaire en droit allemand, et se base sur le moment de la dernière négociation verbale. Les déclarations d'intention du fabricant nécessaires à l'intégration au système de distribution et à la conclusion d'un contrat de distribution sont réputées effectives aux termes de l'article 904 ZPO (Code allemand de procédure civile) lorsque le jugement passe en force de chose jugée. 3. Le contrat de distribution stipule pour le fabricant une obligation contractuelle d'honorer les commandes du distributeur conformément aux détails de la convention conclue. En l'absence de convention explicite, ladite obligation découle de la bonne foi. L'obligation de livraison du fabricant représente la contrepartie des restrictions de revente imposées au distributeur. Si le fabricant ne remplit pas son obligation de livraison, le distributeur est en droit de le contraindre à honorer rapidement ses commandes par l'intermédiaire d'une action en référé. Cette possibilité existe pendant toute la durée de validité du contrat de distribution. Toute résiliation du contrat de distributeur requiert un motif grave pour être valable. Ceci résulte du principe de l'uniformité de définition et d'application des critères de sélection fixés, principe appliqué dans la jurisprudence constante des organes européens en matière de concurrence. En cas de litige, la charge de la preuve de l'existence d'un motif grave incombe au fabricant. En l'absence d'un tel motif, le fabricant peut uniquement procéder à la résiliation du système de distribution dans son ensemble. 4. Dans le cas du mode de procédure décrit ci-dessus, le fond du litige ne concerne pas l'approvisionnement au-delà de la date de la dernière négociation verbale, mais vise à rétablir la situation qui aurait existé au moment de la dernière négociation verbale si le fabricant n'avait pas discriminé le distributeur plaignant. La question litigieuse, autant dans la jurisprudence que dans la littérature, de savoir si la protection visée à l'art. 81 du TCE concerne l'approvisionnement futur, n'a donc pas d'impact dans cette affaire. La demande à être approvisionné dans le cadre d'une action en référé consécutive se base sur l'obligation de livraison du fabricant aux termes du contrat. Là encore, la protection visée à l'art. 81 du TCE n'est pas enjeu. 5. Par ailleurs, l'objectif de protection dudit art. 81, contrairement à l'interprétation de la Cour fédérale de justice allemande (BGH) dans son arrêt dans l'affaire Depotkosmetik, vise à l'approvisionnement d'un distributeur discriminé dans le cadre d'un système de distribution sélective. 6. Un système de distribution sélective peut enfreindre l'art. 81 du TCE, tant par les termes du contrat que par son application pratique. 7. Un système de distribution sélective n'est pas concerné dans ses termes contractuels par l'art. 81 sus-mentionné s'il remplit les conditions ci-après: La nature du produit doit requérir un système de distribution sélective pour en garantir la qualité et l'utilisation appropriée. Le choix des revendeurs doit être basé sur des critères de sélection qualitatifs objectifs relatifs à l'aptitude professionnelle du revendeur, à son personnel et à son équipement matériel. Les critères de sélection doivent être nécessaires et appropriés à un objectif visant à favoriser la concurrence, constituant en ceci une compensation pour les restrictions de concurrence internes à la marque, liées au système de distribution sélective. Dans de tels cas de figure, on parle en règle générale d'un «engagement simple » du commerce spécialisé. 8. Dans les conditions sus-mentionnées, l'interdiction de cartels ressortant dudit art. 81 ne s'applique pas dans le cas d'une interdiction totale de distribution sur Internet. 9. Tout système de distribution qui fait appel à des critères de sélection quantitatifs, ou à d'autres critères qui ne satisfont pas aux conditions précitées, est concerné par l'interdiction visée à l'art. 81 al. 1 du TCE. Il ne constitue cependant aucune infraction à la loi sur la concurrence de par ses termes contractuels s'il tombe dans le domaine d'application du règlement d'exemption par catégorie (règlement 2790/99). Les restrictions auxquelles est soumise la distribution par Internet, s'agissant du «comment » de cette distribution, ne sont pas réglementées. Les restrictions empêchant totalement ou partiellement la vente par Internet, et qui concernent par conséquent une autorisation ou interdiction de la distribution sur Internet, ne sont pas exemptées par l'interdiction visée à l'art. 81 al. 1. Au-delà, dans certains cas spécifiques, un système de distribution sélective peut être admissible selon les conditions dudit art. 81 al. 3. 10. Un système de distribution sélective dont les termes contractuels sont contraires à l'art. 81 du TCE est nul est non avenu aux termes dudit article. Les parties contractantes ne sont alors pas liées aux obligations de distribution et peuvent librement choisir leurs partenaires contractuels. Tout commerçant non intégré dans le système peut donc se procurer les produits de manière horizontale. Il n'y a aucun intérêt à appliquer de manière uniforme ce système de distribution dont les termes contractuels enfreignent la législation sur les cartels. Le droit à être approvisionné n'existe que selon les autres conditions de l'art. 82 du TCE ou de l'art. 20 al. 1 et 2 GWB (loi allemande sur le maintien de la libre concurrence). 11. Un système de distribution sélective admissible dans ses termes contractuels enfreint dans la pratique l'art. 81 du TCE, lorsque les critères de sélection fixés ne sont pas appliqués de manière uniforme. 12. Lorsque l'application hétérogène a lieu systématiquement sur la base d'une entente entre tous les participants au système visant à des pratiques de distribution contraires aux règles de libre concurrence, le système de distribution est contraire aux règles la libre concurrence dans ses termes contractuels. Les suites juridiques seront alors à déterminer en fonction de l'infraction. 13. Si l'application hétérogène a lieu unilatéralement de la part du fabricant ou sur la base d'une entente entre quelques participants au système, une nullité de l'ensemble du système de distribution constituerait une atteinte à l'autonomie privée des distributeurs qui ne participent pas aux actes de concurrence déloyale. Ils ont droit à une protection du fait de la confiance qu'ils ont accordée à la validité des contrats de distribution. Le caractère de sanction de l'art. 81 al. 2 du TCE dispose alors que le fabricant soit contraint à appliquer le système de distribution de manière uniforme et d'approvisionner tous les distributeurs qualifiés. 14. Le principe de l'application uniforme des critères de sélection fixés garantit que les effets d'exclusion du marché émanant de l'application pratique d'un système de distribution sélective n'outrepassent pas la mesure admissible dans les termes du contrat de distribution. Cette application uniforme constitue le critère décisif permettant d'évaluer un système de distribution sélective au regard de la législation sur les cartels, et visant à protéger d'une exclusion inadmissible du marché tous les distributeurs suffisamment qualifiés et intéressés par la vente du produit. Suivant cette fonction protectrice, ce principe doit être interprété comme une obligation du fabricant dont tout distributeur discriminé peut réclamer l'exécution. Il concrétise la fonction protectrice de l'art. 81 du TCE dans le cadre de systèmes de distribution sélective, et oblige à l'approvisionnement en cas de discrimination. 15. Toute limitation du droit à dommages et intérêts résultant de l'article 33, al. 1 et 3 phr. 1 GWB (loi allemande sur le maintien de la libre concurrence), en association avec l'art. 81 du TCE, à un dédommagement pécuniaire enfreindrait le principe de l'effet utile. Le droit à être approvisionné élimine de manière directe l'infraction à l'art. 81 du TCE. Il est pratiquement impossible de chiffrer le montant d'un droit à dédommagement pécuniaire pour le préjudice subi du fait de la discrimination. Même s'il était possible de l'obtenir, il compenserait uniquement le préjudice subi par le distributeur, à l'exclusion de celui subi par le consommateur. 16. Autant l'analyse de la pratique du droit communautaire concernant l'élément constitutif de la restriction de la concurrence que le principe d'interdiction de l'art. 81 du TCE mettent en évidence que le droit communautaire accort importance particulière à la protection du libre accès au marché. Il résulte de cette importance qu'il convient d'accorder le droit à être approvisionné distributeur exclu de l'approvisionnement du produit en infraction a~ législation sur les cartels. 17. La Cour européenne a statué dans la décision Automec II orbiter que les tribunaux civils nationaux peuvent, en cas d'infraction à l'art. 81 du TCE, si prononcer en faveur d'une obligation de livraison en se référant à leur législation sur les cartels. 18. Inversement, il découle de l'article 611a, al. 2 du BGB (Code civil aller que toute infraction à l'art. 81 du TCE sous forme de discrimination à l'a visionnement entraîne selon le droit allemand une obligation de contracter. Ledit règlement limite à un dédommagement pécuniaire le droit à dommages intérêts d'un demandeur d'emploi discriminé. L'article 611a, al. 2 du Code allemand est basé sur des particularités du droit du travail et constitue une exception au principe du dédommagement prioritaire sous forme de restitution en nature. Si l'action obligeant au dédommagement consiste en un refus discriminatoire de conclure un contrat, un dédommagement en nature implique l'obligation de signer ledit contrat. Ceci a été confirmé par la Cour fédérale allemande dans le jugement des Montres Cartier. 19. L'historique de la naissance du 7ème amendement de la GWB (loi allemande sur le maintien de la libre concurrence) montre que le législateur allemand souhaitait favoriser l'application privée de la législation sur les cartels. Les suit droit civil d'infractions à l'art. 81 du TCE sont donc les mêmes que dans 1 d'infractions aux règles de la GWB aux termes de l'article 33 GWB. Il est incontesté que les cas de discrimination selon l'article 20 GWB entraînent une obligation de contracter. La réglementation uniformisée exprime la volonté du législateur allemand de poursuivre des infractions à l'art. 81 du TCE avec les mêmes suites de droit civil que les infractions à l'article 20 GWB. Par ailleurs l'injonction européenne d'équivalence prescrit la poursuite de discrimination à l'approvisionnement dans le cadre de systèmes de distribution sélective au moyen de la conséquence juridique de l'obligation de contracter.

Guerres "ethniques" et mondialisation : les cas du Congo-Brazzaville et de la Côte d'Ivoire

Plan du travail: Dans le premier chapitre, sur la singularité africaine, il s'agit de présenter de façon évolutive la production et la reproduction historique de l'altérité essentiellement singulière des Négro-Africains, à partir de la naissance des temps modernes jusqu'à la période postcoloniale. Nous présentons la continuité qui existe entre le racialisme européen en général, français en particulier, avec le racialisme négro-africain tel qu'il s'exprime dès la fin du xixe siècle. Mais, nous n'oublions pas d'évoquer les critiques de ces racialismes et le problème de l'objectivité du discours africaniste. La position de la singularité, dans le premier chapitre, prépare la problématique de la définition de l'ethnie et de ses dérivés que sont l' ethnicité, l' ethnisme et l' ethnicisme. Il s'agit de notions centrales d'un certain africanisme que nous présentons et dont nous discutons l'usage courant aussi bien parmi les ethnologues/anthropologues/sociologues que chez les politologues, qu'ils ou qu'elles soient d'Europe ou d'Afrique. Ce deuxième chapitre s'achève par l'esquisse de discussion de cette forme d'ethnisme qu'est l'occidentalisme. C'est dans la deuxième partie que nous traitons du problème de l'ethnisme, tel qu'il se manifeste violemment au Congo et en Côte d'Ivoire, pendant la période dite de la démocratisation, à la fin du xxe siècle et au début du xx1e. Ainsi, le troisième chapitre présente les crises dites ethniques, voire ethno-confessionnelles, en ce qui concerne la Côte d'Ivoire. Il s'agit d'une présentation synthétique ou de leur réalité en tant qu'apparence, telle qu'elle est apparue dans la doxa, y compris scientifique, comme événements endogènes, voire résurgence d'antagonismes archaïques, traditionnels. Dans le quatrième chapitre, au lieu de procéder immédiatement à la présentation non. endogénéiste de ces crises, nous effectuons une régression historique, en repartant à la période dite précoloniale, considérée comme point de départ des relations interethniques qui vont favoriser l'essentialisation de l'ethnicité pendant la période coloniale. Nous y présentons d'abord en quoi la phase de la traite négrière, dans laquelle sont impliqués le Kongo et la Côte des Dents, envisagée dans sa complexité, nous informe sur certains conflits ethniques contemporains. C'est ensuite, que nous mettrons l'accent sur la période coloniale, au cours de .laquelle les élites indigènes observent la gestion concrète de l'administration publique, de la pluralité ethnique et politique -que ce soit au Congo, en Côte d'Ivoire ou en Algérie différemment, bien souvent, des principes républicains proclamés ou affichés, et qu'elles vont indigéniser, de la réforme de la colonisation française, dans l'après-guerre, à la période postcoloniale. Après ce long quatrième chapitre -central dans notre démonstration -qui s'achève avec l'acquisition de l'indépendance par ces deux colonies françaises, nous présentons, dans le .cinquième chapitre les deux premières décennies de gestion de l'État post-colonial par les anciens colonisés, plus particulièrement leur gestion de la pluralité politique et ethnique et des crises qui en ont découlé. Autant, dans une Côte d'Ivoire qui a été longtemps présentée, par les africanistes, comme un havre de paix, mais où pourtant la répression se justifie par de faux complots (1959, 1963), et contre la République d'Éburnie (1971), que dans un Congo réputé tumultueux et violent, surtout après l'insurrection populaire de 1963, qui sera suivie de coups d'État à dimension régionaliste ou ethniste. C'est dans la troisième partie que nous retrouvons l'articulation de l'ethnisme avec la mondialisation 73. Dans le sixième chapitre, nous présentons schématiquement la séquence historique qui précède celle de la crise (chapitre 3), autrement dit le passage du monopartisme au multipartisme de la fin des années 1980 au début des années 1990, qui a tourné en affrontements armés au lendemain des élections de 1992 au Congo et favorisé l'essor de l'ivoirité, au lendemain de la mort du "père de la nation" ivoirienne, Félix Houphouët-Boigny. Jusque-là nous n'avions pas mis l'accent sur la dimension économique dans la compréhension des conflits politiques dits ethniques. C'est ce que nous faisons à partir du septième chapitre, en présentant l'oligarchisme congolais et le patrimonialisme ivoirien, qui demeurent néanmoins souvent compris dans le cadre théorique de la «politique du ventre », avec son ingrédient la corruption, alors qu'il s'agit plutôt d'une accumulation primitive et de la constitution d'une élite économique locale, mais réalisée dans le contexte post-colonial. Nous terminons en présentant, dans le huitième chapitre, les articulations entre l'oligarchisme congolais, le patrimonialisme ivoirien et la restructuration de l'économie mondiale, après trois décennies de "coopération" privilégiée avec l'ancienne métropole coloniale. Les enjeux de ladite restructuration sont présentées comme le facteur qui explique les conflits entre acteurs politiques locaux et le rôle joué par les intérêts dits étrangers dans la production de ces violences ethnicisées ou confessionnalisées. Nous aboutissons ainsi à une sorte de banalisation de celles-ci, car, eu égard à la dynamique historique concrète du passé et du présent, elles nous informent plus sur la nature de la mondialisation que sur quelque singularité essentialisée des Congolais et des Ivoiriens voire d'autres peuples africains - ou des rapports spécifiques entre les anciennes colonies et leur ancienne métropole.

ASIC1a oligomerization structure-function of its extracellular vestibule and functional characterization of αS243Pβɣ ENaC

Quatre cristaux du canal ASIC1a ont été publiés et soutiennent une stoechiométrie trimérique. Cependant, ces données contredisant de précédentes analyses fonctionnelles effectuées sur des canaux de la même famille, notre intérêt fut porté sur l'oligomérisation d'ASIC1a. Dans ce sens, un nouvel essai couplant la méthode d'analyse par substitution de cystéines (SCAM) avec l'utilisation de réactifs sulfhydryls bifonctionnels (crosslinkers) a été mis en place. Le but étant de stabiliser, puis sélectionner les canaux fonctionnels, pour ensuite les séparer selon leur taille par SDS-PAGE. Grâce à cette technique, nous avons démontré que le complexe stabilisé a une taille coïncidant avec une organisation tétramérique. En plus de son oligomérisation, le chemin emprunté par les ions pour traverser le canal n'est pas clairement défini dans ces structures. De ce fait, utilisant une approche électrophysiologique, nous avons étudié le lien entre la structure et la fonction du vestibule extracellulaire d'ASIC1a. Dans ce but, nous nous sommes intéressés l'accessibilité de cystéines spécifiques localisées dans ce vestibule pour des réactifs méthanethiosulfonates (MTS). Ainsi, nous avons pu corréler les cinétiques de modification de ces cystéines par les MTS avec les effets sur le courant sodique, et donc avoir des informations supplémentaires sur la voie empruntée par les ions. De plus, la simulation informatique de liaison de ces réactifs illustre le remplissage total de ce vestibule. Fonctionnellement, cette interaction ne perturbe pas le passage de ions, c'est pourquoi il nous apparaît probable que le vestibule présente une taille plus large que celle illustrée par les cristaux. Dans un deuxième temps, notre intérêt fut porté sur ENaC. Ce canal est composé des trois sous-unités (a, ß et y) et est exprimé dans divers épithéliums, dont les tubules des reins. Il participe à l'homéostasie sodique et est essentiellement régulé par voie hormonale via l'aldostérone et la Vasopressine, mais également par des sérines protéases ou le Na+. Nous avons étudié la répercussion fonctionnelle de la mutation aS243P, découverte chez un nouveau-né prématuré atteint de pseudohypoaldostéronisme de type 1. Cette maladie autosomale récessive se caractérise, généralement, par une hyponatrémie liée à d'importantes pertes de sel dans les urines, une hyperkaliémie, ainsi qu'un niveau élevé d'aldostérone. Tout d'abord aucune des expériences biochimiques et électrophysiologiques n'a pu démontrer un défaut d'expression ou une forte diminution de l'activité soutenant les données cliniques. Cependant, en challengeant aS243PßyENaC avec une forte concentration de Na+ externe, une hypersensibilité de canal fut observée. En effet, ni les phénomènes régulateurs de « feedback inhibition » ou de « Na+ self-inhibition » n'étaient semblables au canal sauvage. De ce fait, ils apparaissaient exacerbés en présence de la mutation, amenant ainsi à une diminution de la réabsorption de Na+. Ceci corrobore entièrement l'hyponatrémie diagnostiquée. Le rein d'un prématuré étant immature, la quantité de Na+ atteignant la partie distale du néphron est plus élevée, du fait que les autres mécanismes de réabsorption en amont ne sont probablement pas encore en place. Cette hypothèse est renforcée par l'existence d'un frère présentant la même mutation, mais qui, né à terme, ne présentait aucun signe d'hyponatrémie. - The main topic of my thesis is the structure-function relationship of the ENaC/Deg family of ion channels, namely the Acid-Sensing Ion Channel ASIC1a and the Epithelial Na Channel ENaC. The primary part of this research is dedicated to the structure of ASIC1a. Four channel crystals have been published, which support a trimeric stoichiometry, although these data contradict previous functional experiments on other ENaC/Deg members. We are therefore interested in ASIC1a oligomerization and have set up a new assay combining the Substituted- Cysteine Accessibility Method (SCAM) with Afunctional sulfhydryl reagents (crosslinkers) allowing its study. The aim was to first stabilize the channels, then select those that are functional and then resolve them according to their size on SDS-PAGE. We demonstrated that the stabilized complex has a molecular weight corresponding to a tetrameric stoichiometry. In addition to our interest in the oligomerization of the ENaC/Deg family of ion channels, we also wanted to investigate the thus far undefined way of permeation for these channels. Therefore, taking the advantage of a more electrophysiological approach, we studied the accessibility of specific cysteines for methanethiosulfonate reagents (MTS) and were able to correlate the MTS association kinetics on cysteine residues with Na+ currents. These results have given us an insight into ion permeation and our functional evidence indicates that the extracellular is larger than that depicted by the crystal structures. As a side project, we focused on ENaC, which is made up of three subunits (a, ß and y) and is expressed in various epithelia, especially in the distal nephron of the kidneys. It plays a role in Na+ homeostasis and is essentially regulated by hormones via aldosterone and vasopressin, but also by serine proteases or Na+. We have studied the functional impact of the aS243P mutation, discovered in a premature baby suffering from pseudohypoaldosteronism of type 1. This autosomal recessive disease is characterized by hyponatremia, hyperkalemia and high aldosterone levels. Firstly, neither biochemical nor electrophysiological experiments indicated an expression defect or a strong decrease in activity. However, challenging aS243PßyENaC with increased external Na+ concentration showed channel hypersensitivity. Indeed, both the "feedback inhibition" and the "Na+ self-inhibition" regulatory mechanisms are impaired, leading to a decrease in Na+ reabsorption, entirely supports the diagnosis. The kidneys in preterm infants are immature and Na+ levels reaching the distal nephron are higher than normally observed. We hypothesize that the upstream reabsorption machinery is unlikely to be sufficiently matured and this assumption is supported by an asymptomatic sibling carrying the same mutation, but born at term. - La cellule, unité fonctionnelle du corps humain, est délimitée par une membrane plasmique servant de barrière biologique entre les milieux intra et extracellulaires. Une communication entre cellules est indispensable pour un fonctionnement adéquat. Sa survie dépend, entre autres, du maintien de la teneur en ions dans chacun des milieux qui doivent pouvoir être réabsorbés, ou sécrétés, selon les besoins. Les protéines insérées dans la membrane forment un canal et sont un moyen de communication permettant spécifiquement à des ions tel que le sodium (Na+) de traverser. Le Na+ se trouve dans la plupart des aliments et le sel, et est spécifiquement réabsorbé au niveau des reins grâce au canal sodique épithélial ENaC. Cette réabsorption se fait de l'urine primaire vers l'intérieur de la cellule, puis est transporté vers le sang. Pour maintenir un équilibre, une régulation de ce canal est nécessaire. En effet, des dysfonctionnements impliquant la régulation ou l'activité d'ENaC lui-même sont à l'origine de maladies telles que la mucoviscidose, l'hypertension ou encore, le pseudohypoaldostéronisme (PHA). Cette maladie est caractérisée, notamment, par d'importantes pertes de sel dans les urines. Des pédiatres ont diagnostiqué un PHA chez un nouveau-né, ce dernier présentant une modification du canal ENaC, nous avons recréé cette protéine afin d'étudier l'impact de ce changement sur son activité. Nous avons démontré que la régulation d'ENaC était effectivement perturbée, conduisant ainsi à une forte réduction de la réabsorption sodique. Afin de développer des molécules capables de moduler l'activité de protéines. Il est nécessaire d'en connaître la structure. Celle du canal sodique sensible à l'acidification ASIC1, un canal cousin d'ENaC, est connue. Ces données structurales contredisant cependant les analyses fonctionnelles, nous nous sommes penchés une nouvelle fois sur ASIC1. Une protéine est une macromolécule biologique composée d'une chaîne d'acides aminés (aa). De l'enchaînement d'aa à la protéine fonctionnelle, quatre niveaux de structuration existent. Chaque aa donne une indication quant au repliement et plus particulièrement la cystéine. Arborant un groupe sulfhydryle (SH) capable de former une liaison spécifique et stable avec un autre SH, celle-ci est souvent impliquée dans la structure tridimensionnelle de la protéine. Ce type de liaison intervient également dans la stabilisation de la structure quaternaire, qui est l'association de plusieurs protéines identiques (homomère), ou pas (hétéromère). Dans cette partie, nous avons remplacé des aa par des cystéines à des endroits spécifiques. Le but était de stabiliser plusieurs homomères d'ASICl ensemble avec des réactifs créant des ponts entre deux SH. Ainsi, nous avons pu déterminer le nombre de protéines ASIC1 participant à la formation d'un canal fonctionnel. Nos résultats corroborent les données fonctionnelles soutenant un canal tétramérique. Nous avons également étudié l'accessibilité de ces nouvelles cystéines afin d'obtenir des informations supplémentaires sur la structure du chemin emprunté par le Na+ à travers ASIC1 et plus particulièrement du vestibule extracellulaire.

Application of low temperature thermochronology to understanding cooling and exhumation in the Central Swiss Alps

THESIS ABSTRACT : Low-temperature thermochronology relies on application of radioisotopic systems whose closure temperatures are below temperatures at which the dated phases are formed. In that sense, the results are interpreted as "cooling ages" in contrast to "formation ages". Owing to the low closure-temperatures, it is possible to reconstruct exhumation and cooling paths of rocks during their residence at shallow levels of the crust, i.e. within first ~10 km of depth. Processes occurring at these shallow depths such as final exhumation, faulting and relief formation are fundamental for evolution of the mountain belts. This thesis aims at reconstructing the tectono-thermal history of the Aar massif in the Central Swiss Alps by means of zircon (U-Th)/He, apatite (U-Th)/He and apatite fission track thermochronology. The strategy involved acquisition of a large number of samples from a wide range of elevations in the deeply incised Lötschen valley and a nearby NEAT tunnel. This unique location allowed to precisely constrain timing, amount and mechanisms of exhumation of the main orographic feature of the Central Alps, evaluate the role of topography on the thermochronological record and test the impact of hydrothermal activity. Samples were collected from altitudes ranging between 650 and 3930 m and were grouped into five vertical profiles on the surface and one horizontal in the tunnel. Where possible, all three radiometric systems were applied to each sample. Zircon (U-Th)/He ages range from 5.1 to 9.4 Ma and are generally positively correlated with altitude. Age-elevation plots reveal a distinct break in slope, which translates into exhumation rate increasing from ~0.4 to ~3 km/Ma at 6 Ma. This acceleration is independently confirmed by increased cooling rates on the order of 100°C/Ma constrained on the basis of age differences between the zircon (U-Th)/He and the remaining systems. Apatite fission track data also plot on a steep age-elevation curve indicating rapid exhumation until the end of the Miocene. The 6 Ma event is interpreted as reflecting tectonically driven uplift of the Aar massif. The late Miocene timing implies that the increase of precipitation in the Pliocene did not trigger rapid exhumation in the Aar massif. The Messinian salinity crisis in the Mediterranean could not directly intensify erosion of the Aar but associated erosional output from the entire Alps may have tapered the orogenic wedge and caused reactivation of thrusting in the Aar massif. The high exhumation rates in the Messinian were followed by a decrease to ~1.3 km/Ma as evidenced by ~8 km of exhumation during last 6 Ma. The slowing of exhumation is also apparent from apatite (U-Th)1He age-elevation data in the northern part of the Lötschen valley where they plot on a ~0.5km/Ma line and range from 2.4 to 6.4 Ma However, from the apatite (U-Th)/He and fission track data from the NEAT tunnel, there is an indication of a perturbation of the record. The apatite ages are youngest under the axis of the valley, in contrast to an expected pattern where they would be youngest in the deepest sections of the tunnel due to heat advection into ridges. The valley however, developed in relatively soft schists while the ridges are built of solid granitoids. In line with hydrological observations from the tunnel, we suggest that the relatively permeable rocks under the valley floor, served as conduits of geothermal fluids that caused reheating leading to partial Helium loss and fission track annealing in apatites. In consequence, apatite ages from the lowermost samples are too young and the calculated exhumation rates may underestimate true values. This study demonstrated that high-density sampling is indispensable to provide meaningful thermochronological data in the Alpine setting. The multi-system approach allows verifying plausibility of the data and highlighting sources of perturbation. RÉSUMÉ DE THÈSE : La thermochronologie de basse température dépend de l'utilisation de systèmes radiométriques dont la température de fermeture est nettement inférieure à la température de cristallisation du minéral. Les résultats obtenus sont par conséquent interprétés comme des âges de refroidissement qui diffèrent des âges de formation obtenus par le biais d'autres systèmes de datation. Grâce aux températures de refroidissement basses, il est aisé de reconstruire les chemins de refroidissement et d'exhumation des roches lors de leur résidence dans la croute superficielle (jusqu'à 10 km). Les processus qui entrent en jeu à ces faibles profondeurs tels que l'exhumation finale, la fracturation et le faillage ainsi que la formation du relief sont fondamentaux dans l'évolution des chaînes de montagne. Ces dernières années, il est devenu clair que l'enregistrement thermochronologique dans les orogènes peut être influencé par le relief et réinitialisé par l'advection de la chaleur liée à la circulation de fluides géothermaux après le refroidissement initial. L'objectif de cette thèse est de reconstruire l'histoire tectono-thermique du massif de l'Aar dans les Alpes suisses Centrales à l'aide de trois thermochronomètres; (U-Th)/He sur zircon, (U-Th)/He sur apatite et les traces de fission sur apatite. Afin d'atteindre cet objectif, nous avons récolté un grand nombre d'échantillons provenant de différentes altitudes dans la vallée fortement incisée de Lötschental ainsi que du tunnel de NEAT. Cette stratégie d'échantillonnage nous a permis de contraindre de manière précise la chronologie, les quantités et les mécanismes d'exhumation de cette zone des Alpes Centrales, d'évaluer le rôle de la topographie sur l'enregistrement thermochronologique et de tester l'impact de l'hydrothermalisme sur les géochronomètres. Les échantillons ont été prélevés à des altitudes comprises entre 650 et 3930m selon 5 profils verticaux en surface et un dans le tunnel. Quand cela à été possible, les trois systèmes radiométriques ont été appliqués aux échantillons. Les âges (U-Th)\He obtenus sur zircons sont compris entre 5.l et 9.4 Ma et sont corrélés de manière positive avec l'altitude. Les graphiques représentant l'âge et l'élévation montrent une nette rupture de la pente qui traduisent un accroissement de la vitesse d'exhumation de 0.4 à 3 km\Ma il y a 6 Ma. Cette accélération de l'exhumation est confirmée par les vitesses de refroidissement de l'ordre de 100°C\Ma obtenus à partir des différents âges sur zircons et à partir des autres systèmes géochronologiques. Les données obtenues par traces de fission sur apatite nous indiquent également une exhumation rapide jusqu'à la fin du Miocène. Nous interprétons cet évènement à 6 Ma comme étant lié à l'uplift tectonique du massif de l'Aar. Le fait que cet évènement soit tardi-miocène implique qu'une augmentation des précipitations au Pliocène n'a pas engendré cette exhumation rapide du massif de l'Aar. La crise Messinienne de la mer méditerranée n'a pas pu avoir une incidence directe sur l'érosion du massif de l'Aar mais l'érosion associée à ce phénomène à pu réduire le coin orogénique alpin et causer la réactivation des chevauchements du massif de l'Aar. L'exhumation rapide Miocène a été suivie pas une diminution des taux d'exhumation lors des derniers 6 Ma (jusqu'à 1.3 km\Ma). Cependant, les âges (U-Th)\He sur apatite ainsi que les traces de fission sur apatite des échantillons du tunnel enregistrent une perturbation de l'enregistrement décrit ci-dessus. Les âges obtenus sur les apatites sont sensiblement plus jeunes sous l'axe de la vallée en comparaison du profil d'âges attendus. En effet, on attendrait des âges plus jeunes sous les parties les plus profondes du tunnel à cause de l'advection de la chaleur dans les flancs de la vallée. La vallée est creusée dans des schistes alors que les flancs de celle-ci sont constitués de granitoïdes plus durs. En accord avec les observations hydrologiques du tunnel, nous suggérons que la perméabilité élevée des roches sous l'axe de la vallée à permi l'infiltration de fluides géothermaux qui a généré un réchauffement des roches. Ce réchauffement aurait donc induit une perte d'Hélium et un recuit des traces de fission dans les apatites. Ceci résulterait en un rajeunissement des âges apatite et en une sous-estimation des vitesses d'exhumation sous l'axe de la vallée. Cette étude à servi à démontrer la nécessité d'un échantillonnage fin et précis afin d'apporter des données thermochronologiques de qualité dans le contexte alpin. Cette approche multi-système nous a permi de contrôler la pertinence des données acquises ainsi que d'identifier les sources possibles d'erreurs lors d'études thermochronologiques. RÉSUMÉ LARGE PUBLIC Lors d'une orogenèse, les roches subissent un cycle comprenant une subduction, de la déformation, du métamorphisme et, finalement, un retour à la surface (ou exhumation). L'exhumation résulte de la déformation au sein de la zone de collision, menant à un raccourcissement et un apaissessement de l'édifice rocheux, qui se traduit par une remontée des roches, création d'une topographie et érosion. Puisque l'érosion agit comme un racloir sur la partie supérieure de l'édifice, des tentatives de corrélation entre les épisodes d'exhumation rapide et les périodes d'érosion intensive, dues aux changements climatiques, ont été effectuées. La connaissance de la chronologie et du lieu précis est d'une importance capitale pour une quelconque reconstruction de l'évolution d'une chaîne de montagne. Ces critères sont donnés par un retraçage des changements de la température de la roche en fonction du temps, nous donnant le taux de refroidissement. L'instant auquel les roches ont refroidit, passant une certaine température, est contraint par l'application de techniques de datation par radiométrie. Ces méthodes reposent sur la désintégration des isotopes radiogéniques, tels que l'uranium et le potassium, tous deux abondants dans les roches de la croûte terrestre. Les produits de cette désintégration ne sont pas retenus dans les minéraux hôtes jusqu'au moment du refroidissement de la roche sous une température appelée 'de fermeture' , spécifique à chaque système de datation. Par exemple, la désintégration radioactive des atomes d'uranium et de thorium produit des atomes d'hélium qui s'échappent d'un cristal de zircon à des températures supérieures à 200°C. En mesurant la teneur en uranium-parent, l'hélium accumulé et en connaissant le taux de désintégration, il est possible de calculer à quel moment la roche échantillonnée est passée sous la température de 200°C. Si le gradient géothermal est connu, les températures de fermeture peuvent être converties en profondeurs actuelles (p. ex. 200°C ≈ 7km), et le taux de refroidissement en taux d'exhumation. De plus, en datant par système radiométrique des échantillons espacés verticalement, il est possible de contraindre directement le taux d'exhumation de la section échantillonnée en observant les différences d'âges entre des échantillons voisins. Dans les Alpes suisses, le massif de l'Aar forme une structure orographique majeure. Avec des altitudes supérieures à 4000m et un relief spectaculaire de plus de 2000m, le massif domine la partie centrale de la chaîne de montagne. Les roches aujourd'hui exposées à la surface ont été enfouies à plus de 10 km de profond il y a 20 Ma, mais la topographie actuelle du massif de l'Aar semble surtout s'être développée par un soulèvement actif depuis quelques millions d'années, c'est-à-dire depuis le Néogène supérieur. Cette période comprend un changement climatique soudain ayant touché l'Europe il y a environ 5 Ma et qui a occasionné de fortes précipitations, entraînant certainement une augmentation de l'érosion et accélérant l'exhumation des Alpes. Dans cette étude, nous avons employé le système de datation (U-TH)/He sur zircon, dont la température de fermeture de 200°C est suffisamment basse pour caractériser l'exhumation du Néogène sup. /Pliocène. Les échantillons proviennent du Lötschental et du tunnel ferroviaire le plus profond du monde (NEAT) situé dans la partie ouest du massif de l'Aar. Considérés dans l'ensemble, ces échantillons se répartissent sur un dénivelé de 3000m et des âges de 5.1 à 9.4 Ma. Les échantillons d'altitude supérieure (et donc plus vieux) documentent un taux d'exhumation de 0.4 km/Ma jusqu'à il y a 6 Ma, alors que les échantillons situés les plus bas ont des âges similaires allant de 6 à 5.4 Ma, donnant un taux jusqu'à 3km /Ma. Ces données montrent une accélération dramatique de l'exhumation du massif de l'Aar il y a 6 Ma. L'exhumation miocène sup. du massif prédate donc le changement climatique Pliocène. Cependant, lors de la crise de salinité d'il y a 6-5.3 Ma (Messinien), le niveau de la mer Méditerranée est descendu de 3km. Un tel abaissement de la surface d'érosion peut avoir accéléré l'exhumation des Alpes, mais le bassin sud alpin était trop loin du massif de l'Aar pour influencer son érosion. Nous arrivons à la conclusion que la datation (U-Th)/He permet de contraindre précisément la chronologie et l'exhumation du massif de l'Aar. Concernant la dualité tectonique-érosion, nous suggérons que, dans le cas du massif de l'Aar, la tectonique prédomine.

Molecular characterization of Unc5CL/ZUD

Résumé : Au cours de l'évolution, les organismes multicellulaires ont développé le système immunitaire afin de pouvoir se défendre contre les pathogènes tel que les bactéries, les virus, et les parasites. La réponse immunitaire doit être finement régulée par différentes voies de signalisation moléculaire, afin d'assurer une efficacité optimale, et d'éviter des dommages tissulaires indésirables. Les résultats expérimentaux décrits dans ce manuscrit, mettent en évidence que la protéine Unc5CL, qui contient un death domain (DD), est impliquée dans la régulation de la réponse immunitaire des muqueuses. Il a été démontré que cette protéine contient aussi un domaine transmembranaire de type III dans sa partie N-terminale, permettant ainsi de l'ancrer et d'exposer sa partie C-terminale dans le cytosol, un prérequis pour la signalisation dans ce compartiment cellulaire. De plus, cette protéine a la capacité d'activer le facteur de transcription NFxB, qui joue un rôle important dans le système immunitaire, ainsi que dans d'autres processus cellulaires essentiels. Le profil transcriptionnel révèle que l'activation de NF-κB induite par Unc5CL conduit principalement à une réponse inflammatoire, qui se caractérise par la production de diverses chimiokines (e.g. CXCL-1, IL-8 et CCL20). Il a également été démontré que Unc5CL requiert les mêmes molécules qui sont utilisées dans la voie de signalisation des récepteurs de la famille toll et de l'interleukine-1. De manière similaire à leur protéine adaptatrice MyD88, Unc5CL a la capacité de recruter, via une interaction homotypique DD-DD, les kinases IRAK1 et IRAK4 qui contiennent elles aussi un DD, permettant ainsi au signal d'être transmis. La production d'un anticorps polyclonal contre le DD de Unc5CL a permis d'identifier des lignées cellulaires et des tissus exprimant cette protéine, ainsi que de déterminer sa localisation sub-cellulaire. Unc5CL a été détecté dans les cellules de la muqueuse utérine et intestinale, ainsi que dans une lignée cellulaire issue d'un adénocarcinome colorectal humain, les CaCo-2. Dans chacun de ces cas, Unc5CL a été principalement détectée au niveau apical des cellules épithéliales polarisées. De manière similaire à PIDD, une protéine impliquée dans la réponse aux dommages à l'ADN, et au constituant des pores nucléaires Nup98, Unc5CL est constitutivement clivé de manière autoprotéolytique, au niveau d'un site HFS. Il est intéressant d'observer que les deux fragments ainsi générés restent fortement associés l'un à l'autre après clivage. Finalement, un criblage protéomique pour identifier un partenaire d'interaction, a mis en évidence l'ubiquitin ligase E3 ITCH, qui régule de manière négative Unc5CL en augmentant sa dégradation. Summary : Multicellular organisms have evolved the immune system in order to defend themselves against pathogens such as bacteria, viruses and eukaryotic parasites. Immune responses have to be tightly orchestrated by signaling mechanisms to achieve optimal effectiveness and minimal tissue damage. The experimental results in this thesis manuscript provide evidence that the death domain (DD)-containing protein Unc5CL might be involved in the regulation of mucosal immune responses. It could be shown that the protein contains an N-terminal type-III transmembrane domain that anchors the protein with its C-terminus exposed to the cytosol, a prerequisite for signaling events in this compartment. Furthermore, the protein has the capacity to activate the transcription factor NF-κB, which plays an important role in the immune system as well as in other essential cellular processes. Transcriptional profiling revealed that Unc5CL-mediated activation of NF-κB mainly leads to an inflammatory response, characterized by the production of chemokines (e.g. CXCL-l, IL-8 and CCL20). Furthermore, it could be shown that Unc5CL requires the same downstream signaling molecules as the evolutionarily ancient tolUinterleukin-1 receptor family. Similar to their adapter protein MyD88, Unc5CL has the capacity to recruit the DD-containing kinases IRAKI and IRAK4 for signaling and can interact with these proteins via homotypic DD-DD interactions. Generation of polyclonal antibodies raised against the DD of Unc5CL allowed the identification of cell lines and tissues that express the endogenous protein as well as to confine its subcellular localization. Unc5CL was detected in primary mucosal uterine and intestinal epithelial cells as well as in the human colorectal adenocarcinoma cell line CaCo-2. In all cases, the protein was mainly localized to the apical face of these polarized epithelial cells. Similar to PIDD, a protein critically involved in responses to DNA damage, and the nuclear pore component Nup98, Unc5CL is constitutively autoproteolytically processed at an HFS site. Interestingly, the two generated cleavage fragments remain tightly associated after processing. Finally, a proteomics screen for interaction partners identified the E3 ubiquitin ligase ITCH as a negative regulator of Unc5CL by targeting the protein for degradation.

Le trouble de l'adaptation, un diagnostic anodin ? : une étude comparative avec le trouble dépressif majeur

Résumé Le trouble de l'adaptation est un diagnostic très fréquent, mais étonnamment peu étudié et controversé. Il est, selon les études, considéré comme une forme mineure d'un trouble psychiatrique spécifique, comme une fragilité psychologique révélée par un événement stressant pour le sujet ou encore comme une forme précoce annonçant un trouble psychiatrique majeur. Ces trois points de vue ramènent en fait tous à la question de fond concernant son étiologie. L'objectif de cette étude est de montrer si le trouble de l'adaptation est un diagnostic clairement différencié dont l'existence est justifiée. Afin de tenter de répondre à cette question, il nous est apparu intéressant de comparer cette catégorie diagnostique à une autre catégorie diagnostique psychiatrique importante, le trouble dépressif majeur. Dans cette étude rétrospective nous avons sélectionné tous les patients avec un diagnostic de trouble de l'adaptation ou un trouble dépressif majeur parmi les patients hospitalisés à l'hôpital psychiatrique de Malévoz en Valais en 1993 (580). Elle est basée sur des diagnostics cliniques. Nous avons comparé leurs données socio-démographiques (âge, sexe, nationalité, état civil, activité professionnelle), leurs antécédents psychiatriques (hospitalisations antérieures, suivi psychiatrique ambulatoire, antécédents de tentamen), leurs hospitalisations ultérieures dans les 5 ans, leur hospitalisation actuelle (durée, tentamens, comorbidité) et les traitements médicamenteux prescrits (leur nombre et leur classe). Notre étude met en évidence certaines distinctions entre le trouble de l'adaptation et le trouble dépressif majeur: les patients souffrant de trouble de l'adaptation diffèrent des troubles dépressifs majeurs par le fait qu'ils sont plus fréquemment des hommes, célibataires et plus jeunes que ceux souffrant de trouble dépressif majeur; leur durée d'hospitalisation est plus courte, leur évolution entre les hospitalisations est meilleure et ils reçoivent moins de psychotropes. Nous ne pouvons cependant pas conclure à une distinction claire de ces deux catégories diagnostiques, ni que le trouble de l'adaptation n'est pas simplement lié à une moindre gravité. Nos résultats confirment par contre que ce diagnostic n'est pas non plus un diagnostic anodin (nombre élevé d'antécédents psychiatriques, de tentamens, d'hospitalisations psychiatriques ultérieures, importance des comorbidités de même que la lourdeur des traitements psychotropes prescrits (notamment la fréquence des neuroleptiques). A notre avis, les trois hypothèses étiologiques (forme mineure, trouble précoce ou fragilité psychologique spécifique révélée par un événement stressant) qui ont été évoquées peuvent être considérées comme plausibles suivant le point de vue que l'on choisit. Le diagnostic de trouble de l'adaptation révèle une des limitations de l'approche du DSM-Ill-R qui se veut athéorique. Le fait que dans sa définition même, le DSM-111-R évoque "qu'il faut souvent se référer au seul jugement clinique" le montre bien, un tel diagnostic renvoie inévitablement à une référence psychopathologique. Nous pensons qu'il est illusoire de vouloir se passer d'une telle référence qui elle seule permet d'appréhender justement la portée symbolique d'un événement donné pour un individu. Summary In this retrospective study we selected all the patients with a diagnosis of adjustment disorder (77) or major depressive disorder (125) among the patients hospitalised in the psychiatric hospital of Malevoz in Valais during the year 1993 (580). It is based on clinical diagnosis. Their social and demographic characteristics (age, sex, nationality, marital status, professional activity), their past psychiatric history (earlier psychiatric hospitalisations, ambulatory treatment and attempted suicide), their hospitalisations during the next 5 years, their index hospitalisation (length, attempted suicide, comorbidity) and their drug treatment (number and class of prescribed drugs) were compared. This survey confirms certain differences be-tween adjustment disorder and major depression disorder: patients suffering from adjustment disorder were more often men, not married, younger than those suffering from major depression; their hospitalisations were shorter with a better evolution between hospitalisations and they received less medication. However, the study does not allow to clearly distinguish between the two diagnoses or to conclude that adjustment disorder is not only a minor form of a specific psychiatric disorder. Yet it confirms that adjustment disorder is not a light diagnosis (importance of the psychiatric past, high number of past attempted suicides, rehospitalisations, number of comorbid disorders and weight of the prescribed psychotropic treatments among which neuroleptics were frequent). The three aetiological hypotheses that have been proposed (minor form of a specific disorder, specific psychological vulnerability revealed by a stress factor or precursor manifestation of a major psychiatric disorder) can still be considered as plausible. The diagnosis of adjustment disorder points to methodological limitations of the atheoretical approach of the DSM-III-R. The fact that, in its DSM-III-R definition, it is stated that the diagnosis of adjustment disorder has often to be based only on clinical judgment shows very well that such a diagnosis inevitably refers to a psychopathological theory. Indeed, the authors consider an approach without such a reference as difficult, a reference which remains the only way to appreciate accurately the symbolic weight of a given event for an individual person.