Stratigraphie, morphodynamique, paléoenvironnements des terrains sédimentaires meubles à forte déclivité du domaine périglaciaire alpin

Dans le contexte d'un climat de plus en plus chaud, une étude « géosystémique » de la répartition du pergélisol dans l'ensemble d'un versant périglaciaire alpin, de la paroi rocheuse jusqu'au glacier rocheux, s'avère primordiale. S'insérant dans cette problématique, ce travail de thèse vise comme objectif général l'étude des versants d'éboulis situés à l'intérieur de la ceinture du pergélisol discontinu selon deux volets de recherche différents : une étude de la stratigraphie et de la répartition du pergélisol dans les éboulis de haute altitude et des processus qui lui sont associés ; une reconstitution de l'histoire paléoenvironnementale du domaine périglaciaire alpin pendant le Tardiglaciaire et l'Holocène. La stratigraphie et la répartition spatiale du pergélisol a été étudiée dans cinq éboulis des Alpes Valaisannes (Suisse), dont trois ont fait l'objet de forages profonds, grâce à la prospection géophysique de détail effectuée à l'aide de méthodes thermiques, de résistivité, sismiques et nucléaires. Les mesures effectuées ont permis de mettre en évidence que, dans les cinq éboulis étudiés, la répartition du pergélisol est discontinue et aucun des versants n'est intégralement occupé par du pergélisol. En particulier, il a été possible de prouver de manière directe que, dans un éboulis, le pergélisol est présent dans les parties inférieures du versant et absent dans les parties supérieures. Trois facteurs de contrôle principaux de la répartition du pergélisol déterminée au sein des éboulis étudiés ont été individualisés, pouvant agir seuls ou de manière combinée : la ventilation ascendante, l'augmentation de la granulométrie en direction de l'aval et la redistribution de la neige par le vent et les avalanches. Parmi ceux-ci, la relation ventilation-granulométrie semble être le facteur de contrôle principal permettant d'expliquer la présence de pergélisol dans les parties inférieures d'un éboulis et son absence dans les parties supérieures. Enfin, l'analyse de la structure des éboulis périglaciaires de haute altitude a permis de montrer que la stratigraphie du pergélisol peut être un élément important pour l'interprétation de la signification paléoclimatique de ce type de formes. Pour le deuxième volet de la recherche, grâce aux datations relatives effectuées à l'aide de l'utilisation conjointe de la méthode paléogéographique et du marteau de Schmidt, il a été possible de définir la chrono-stratigraphie du retrait glaciaire et du développement des glaciers rocheux et des versants d'éboulis des quatre régions des Alpes suisses étudiées (régions du Mont Gelé - Mont Fort, des Fontanesses et de Chamosentse, dans les Alpes Valaisannes, et Massif de la Cima di Gana Bianca, dans les Alpes Tessinoises). La compilation de toutes les datations effectuées a permis de montrer que la plupart des glaciers rocheux actifs étudiés se seraient développés soit juste avant et/ou pendant l'Optimum Climatique Holocène de 9.5-6.3 ka cal BP, soit au plus tard juste après cet évènement climatique majeur du dernier interglaciaire. Parmi les glaciers rocheux fossiles datés, la plupart aurait commencé à se former dans la deuxième moitié du Tardiglaciaire et se serait inactivé dans la première partie de l'Optimum Climatique Holocène. Pour les éboulis étudiés, les datations effectuées ont permis d'observer que leur surface date de la période entre le Boréal et l'Atlantique récent, indiquant que les taux d'éboulisation après la fin de l'Optimum Climatique Holocène ont dû être faibles, et que l'intervalle entre l'âge maximal et l'âge minimal est dans la plupart des cas relativement court (4-6 millénaires), indiquant que les taux d'éboulisation durant la période de formation des éboulis ont dû être importants. Grâce au calcul des taux d'érosion des parois rocheuses sur la base du volume de matériaux rocheux pour quatre des éboulis étudiés, il a été possible mettre en évidence l'existence d'une « éboulisation parapériglaciaire » liée à la dégradation du pergélisol dans les parois rocheuses, fonctionnant principalement durant les périodes de réchauffement climatique rapide comme cela a été le cas au début du Bølling, du Préboréal à la fin de l'Atlantique récent et, peut-être, à partir des années 1980. - In the context of a warmer climate, a « geosystemical » study of the permafrost distribution in a whole alpine periglacial hillslope, from the rockwall to the rockglacier, is of great importance. With respect to this problem, the general objective of this PhD thesis is the global study of talus slopes located within the alpine periglacial belt following two different research axes: the analysis of the internal structure and of the permafrost distribution of high altitude talus slopes and of the related processes; the reconstruction of the palaeoenvironmental history of the alpine periglacial belt during the Lateglacial and the Holocene. The stratigraphy and the permafrost distribution were studied in five talus slopes of the Valais Alps (Switzerland) with the analysis of borehole data (on three of the five talus slopes) and other methods of permafrost prospecting: Electrical Resistivity Tomography (ERT), Refraction Seismic Tomography (RST) and nuclear well logging. The collected data shows that, in all of the studied talus slopes, permafrost distribution is discontinuous and that neither of the hillslopes is integrally characterised by permafrost. In particular, this data proves by direct investigations that, in talus slopes, permafrost is present in the lower parts of the hillslope, whereas it is absent in the upper parts. Permafrost distribution in alpine talus slopes is depending of the combination of almost three controlling factors, whose respective importance is variable: the chimney effect, the increase of grain size downslope and the redistribution of snow by avalanches. Depending on the size of the talus and on topographical and geomorphological heterogeneities, various cases are possible: one dominant controlling factor or the combination of various factors. Nevertheless, it would be an error to consider each controlling factor independently, without considering their relationships. Between these controlling factors, the relationship chimney effect/grain size seems to be the most important factor controlling the presence of permafrost in the lowest part of periglacial talus slopes, and its absence in the upper parts. Finally, the analysis of the talus structure shows that the permafrost stratigraphy may be an important element of interpretation of the palaeoclimatic significance of an alpine talus slope. The second research axe focused on the establishment of a chronology of the Lateglacial glacier retreat and the dating of rockglaciers and talus slopes development in four studied regions of the Swiss Alps (Mont Gelé - Mont Fort, Fontanesses and Chamosentse regions, in the Valais Alps, and the Cima di Gana Bianca Massif, in the Ticino Alps). The compilation of the dates acquired through the combination of the palaeogeographical method and of the Schmidt hammer indicates that most of the investigated active rockglaciers started to evolve during the early phases of the Holocene or, at the latest, after the early-to-mid Holocene Climatic Optimum (ending around 6.3 ka cal BP). For the dated relict rockglaciers, most of them started to evolve in the second half of the Lateglacial, and probably became inactive at the beginning of the Holocene Climatic Optimum. For the investigated talus slopes, the relative dating carried out allowed to show that their surface date from the period included between the Boreal and the end of the Atlantic, pointing out that the rockwall retreat after the end of the Holocene Climatic Optimum was weak, and that the interval between maximal and minimal ages is in most cases relatively short (4-6 millennia). Therefore, the rockwall retreat during the development period of the talus slopes must has been considerable. Thanks to the calculation of rockwall erosion rates based on the volume of talus accumulations for four of the investigated hillslopes, it was possible to find evidences of the existence of "paraperiglacial rockfall phases" related to the permafrost degradation in rockwalls. These phases coincide with rapid climate warming periods, as at the beginning of the Bølling, during the Preboreal or, maybe, since 1980.

Characterization of cytoplasmic antiviral signaling pathways

Summary Multicellular organisms have evolved the immune system to protect from pathogen such as viruses, bacteria, fungi or parasites. Detection of invading pathogens by the host innate immune system is crucial for mounting protective responses and depends on the recognition of microbial components by specific receptors. The results presented in this manuscript focus on the signaling pathways involved in the detection of viral infection by the sensing of viral nucleic acids. First, we describe a new regulatory mechanism controlling RNA-sensing antiviral pathways. Our results indicate that TRIF and Cardif, the crucial adaptor proteins for endosomal and cytoplasmic RNA detection signaling pathway, are processed and inactivated by caspases. The second aspect investigated here involves a signaling pathway triggered upon cytosolic DNA sensing. The interferon inducible protein DAI was recently described as a DNA sensor able to induce the activation of IRFs and NF-κΒ transcription factors leading to type I interferon production. Here we identify two RIP homotypic interaction motifs (RHIMs) in DAI and demonstrate that they mediate the recruitment of RIP1 and RIP3 and the subsequent NF-κΒ activation. Moreover, we observed that the mouse cytomegalovirus RHIM- containing protein M45 has the potential to block this signaling cascade by interfering with the formation of the DAI-RIP1/3 signaling complex. Finally, we report the generation and the initial characterization of NLRX1-deficient mice. NLRX1 is a member of the NOD-like receptor family localized to the mitochondria. The function of NLRX1 is still controversial: one study proposed that NLRX1 acts as an inhibitor of the RIG-like receptor (RLR) antiviral pathway by binding the adaptor protein Cardif, whereas another report implicated NLRX1 in the generation of reactive oxygen species (ROS) and the amplification of NF-κΒ and JNK triggered by TNF-α, poly(I:C) or Shigella infection. Collectively, our results indicate that NLRX1-deficiency does not affect RLR signaling nor TNF-α induced responses. Proteomics analysis identified UQCRC2, a subunit of the complex III of the mitochondrial respiratory chain, as a NLRX1 binding partner. This observation might reveal a possible functional link between NLRX1 and mitochondrial respiration and/or ROS generation. Résumé Au cours de l'évolution, les organismes multicellulaires ont développé le système immunitaire afin de se protéger contre les pathogènes. Une étape cruciale pour le déclenchement des réponses protectrices est la reconnaissance par les cellules du système immunitaire de molécules propres aux microbes grâce à des récepteurs spécifiques. Les résultats présentés dans cette thèse décrivent des nouveaux aspects concernant les voies de signalisation impliquées dans la détection des virus. Le premier projet décrit un mécanisme de régulation des voies activées par la détection d'ARN virale. Nos résultats montrent que TRIF et Cardif, des protéines adaptatrices des voies déclenchées par la reconnaissance de ces acides nucléiques au niveau des endosomes et du cytoplasme, sont clivés et inactivés par les caspases. Le projet suivant de notre recherche concerne une voie de signalisation activée par la détection d'ADN au niveau du cytoplasme. La protéine DAI a été récemment décrite comme un senseur pour cet ADN capable d'activer les facteurs de transcription IRF et NF-κΒ et d'induire ainsi la production des interférons de type I. Ici on démontre que DAI interagit avec RIP1 et RIP3 par le biais de domaines appelés RHIM et que ce complexe est responsable de l'activation de NF-κΒ. On a aussi identifié une protéine du cytomégalovirus de la souris, M45, qui contient ce même domaine et on a pu démontrer qu'elle a la capacité d'interférer avec la formation du complexe entre DAI et RIP1/RIP3 bloquant ainsi l'activation de NF-κΒ. Enfin on décrit ici la génération de souris déficientes pour le gène qui code pour la protéine NLRX1. Cette protéine fait partie de la famille des récepteurs NOD et est localisée dans la mitochondrie. Une étude a suggéré que NLRX1 agit comme un inhibiteur des voies antivirales activées par les récepteurs du type RIG-I (RLR) en interagissant avec la protéine adaptatrice Cardif. Une autre étude propose par contre que NLRX1 participe à la production des dérivés réactifs de l'oxygène et contribue ainsi à augmenter l'activation de NF- κΒ et JNK induite par le TNF-α ou le poly(I:C). Nos résultats montrent que l'absence de NLRX1 ne modifie ni la voie de signalisation RLR ni les réponses induites par le TNF-α. Des analyses ultérieures ont permis d'identifier comme partenaire d'interaction de NLRX1 la protéine UQCRC2, une des sous-unités qui composent le complexe III de la chaîne respiratoire mitochondriale. Cette observation pourrait indiquer un lien fonctionnel entre NLRX1 et la respiration mitochondriale ou la production des dérivés réactifs de l'oxygène au niveau de cette organelle.

Inhibition of voltage-gated Na(+) currents in sensory neurones by the sea anemone toxin APETx2.

BACKGROUND AND PURPOSE: APETx2, a toxin from the sea anemone Anthropleura elegantissima, inhibits acid-sensing ion channel 3 (ASIC3)-containing homo- and heterotrimeric channels with IC(50) values < 100 nM and 0.1-2 µM respectively. ASIC3 channels mediate acute acid-induced and inflammatory pain response and APETx2 has been used as a selective pharmacological tool in animal studies. Toxins from sea anemones also modulate voltage-gated Na(+) channel (Na(v) ) function. Here we tested the effects of APETx2 on Na(v) function in sensory neurones.¦EXPERIMENTAL APPROACH: Effects of APETx2 on Na(v) function were studied in rat dorsal root ganglion (DRG) neurones by whole-cell patch clamp.¦KEY RESULTS: APETx2 inhibited the tetrodotoxin (TTX)-resistant Na(v) 1.8 currents of DRG neurones (IC(50) , 2.6 µM). TTX-sensitive currents were less inhibited. The inhibition of Na(v) 1.8 currents was due to a rightward shift in the voltage dependence of activation and a reduction of the maximal macroscopic conductance. The inhibition of Na(v) 1.8 currents by APETx2 was confirmed with cloned channels expressed in Xenopus oocytes. In current-clamp experiments in DRG neurones, the number of action potentials induced by injection of a current ramp was reduced by APETx2.¦CONCLUSIONS AND IMPLICATIONS: APETx2 inhibited Na(v) 1.8 channels, in addition to ASIC3 channels, at concentrations used in in vivo studies. The limited specificity of this toxin should be taken into account when using APETx2 as a pharmacological tool. Its dual action will be an advantage for the use of APETx2 or its derivatives as analgesic drugs.

Rufinamide Attenuates Mechanical Allodynia in a Model of Neuropathic Pain in the Mouse and Stabilizes Voltage-gated Sodium Channel Inactivated State.

BACKGROUND:: Voltage-gated sodium channels dysregulation is important for hyperexcitability leading to pain persistence. Sodium channel blockers currently used to treat neuropathic pain are poorly tolerated. Getting new molecules to clinical use is laborious. We here propose a drug already marketed as anticonvulsant, rufinamide. METHODS:: We compared the behavioral effect of rufinamide to amitriptyline using the Spared Nerve Injury neuropathic pain model in mice. We compared the effect of rufinamide on sodium currents using in vitro patch clamp in cells expressing the voltage-gated sodium channel Nav1.7 isoform and on dissociated dorsal root ganglion neurons to amitriptyline and mexiletine. RESULTS:: In naive mice, amitriptyline (20 mg/kg) increased withdrawal threshold to mechanical stimulation from 1.3 (0.6-1.9) (median [95% CI]) to 2.3 g (2.2-2.5) and latency of withdrawal to heat stimulation from 13.1 (10.4-15.5) to 30.0 s (21.8-31.9), whereas rufinamide had no effect. Rufinamide and amitriptyline alleviated injury-induced mechanical allodynia for 4 h (maximal effect: 0.10 ± 0.03 g (mean ± SD) to 1.99 ± 0.26 g for rufinamide and 0.25 ± 0.22 g to 1.92 ± 0.85 g for amitriptyline). All drugs reduced peak current and stabilized the inactivated state of voltage-gated sodium channel Nav1.7, with similar effects in dorsal root ganglion neurons. CONCLUSIONS:: At doses alleviating neuropathic pain, amitriptyline showed alteration of behavioral response possibly related to either alteration of basal pain sensitivity or sedative effect or both. Side-effects and drug tolerance/compliance are major problems with drugs such as amitriptyline. Rufinamide seems to have a better tolerability profile and could be a new alternative to explore for the treatment of neuropathic pain.

CARDIAC AND MUSCLE CHANNELOPATHIES: ROLES AND REGULATION OF VOLTAGE-GATED SODIUM CHANNELS

Abstract :The contraction of the heart or skeletal muscles is mainly due to the propagation, through excitable cells, of an electrical influx called action potential (AP). The AP results from the sequential opening of ion channels that generate inward or outward currents through the cell membrane. Among all the channels involved, the voltage-gated sodium channel is responsible for the rising phase of the action potential. Ten genes encode the different isoforms of these channels (from Nav1.1 to Nav1.9 and an atypical channel named NavX). Nav1.4 and Nav1.5 are the main skeletal muscle and cardiac sodium channels respectively. Their importance for muscle and heart function has been highlighted by the description of mutations in their encoding genes SCN4A and SCNSA. They lead respectively to neuromuscular disorders such as myotonia or paralysis (for Nav1.4), and to cardiac arrhythmias that can deteriorate into sudden cardiac death (for Nav1.5).The general aim of my PhD work has been to study diseases linked with channels dysfunction, also called channelopathies. In that purpose, I investigated the function and the regulation of the muscle and cardiac voltage-gated sodium channels. During the two first studies, I characterized the effects of two mutations affecting Nav1.4 and Nav1.5 function. I used the HEK293 model cells to express wild-type or mutant channels and then studied their biophysical properties with the patch-clamp technique, in whole cell configuration. We found that the SCN4A mutation produced complex alterations of the muscle sodium channel function, that could explain the myotonic phenotype described in patients carrying the mutation. In the second study, the index case was an heterozygous carrier of a SCNSA mutation that leads to a "loss of function" of the channel. The decreased sodium current measured with mutated Nay 1.5 channels, at physiological temperature, was a one of the factors that could explain the observed Brugada syndrome. The last project aimed at identifying a new potential protein interacting with the cardiac sodium channel. We found that the protein SAP97 binds the three last amino-acids of the C-terminus of Na,, 1.5. Our results also indicated that silencing the expression of SAP97 in HEK293 cells decreased the sodium current. Sodium channels lacking their three last residues also produced a reduced INa. These preliminary results suggest that SAP97 is implicated in the regulation of sodium channel. Whether this effect is direct or imply the action of an adaptor protein remains to be investigated. Moreover, our group has previously shown that Nav1.5 channels are localized to lateral membranes of cardiomyocytes by the dystrophin multiprotein complex (DMC). This suggests that sodium channels are distributed in, at least, two different pools: one targeted at lateral membranes by DMC and the other at intercalated discs by another protein such as SAP97.These studies reveal that cardiac and muscle diseases may result from ion channel mutations but also from regulatory proteins affecting their regulation.Résumé :La contraction des muscles et du coeur est principalement due à la propagation, à travers les cellules excitables, d'un stimulus électrique appelé potentiel d'action (PA). C'est l'ouverture séquentielle de plusieurs canaux ioniques transmembranaires, permettant l'entrée ou la sortie d'ions dans la cellule, qui est à l'origine de ce PA. Parmi tous les canaux ioniques impliqués dans ce processus, les canaux sodiques dépendant du voltage sont responsables de la première phase du potentiel d'action. Les différentes isoformes de ces canaux (de Nav1.1 à Nav1.9 et NavX) sont codées par dix gènes distincts. Nav1.4 et Nav1.5 sont les principaux variants exprimés respectivement dans le muscle et le coeur. Plusieurs mutations ont été décrites dans les gènes qui codent pour ces deux canaux: SCN4A (pour Nav1.4) et SCNSA (pour Nav1.5). Elles sont impliquées dans des pathologies neuromusculaires telles que des paralysies ou myotonies (SCN4A) ou des arythmies cardiaques pouvant conduire à la mort subite cardiaque (SCNSA).Mon travail de thèse a consisté à étudier les maladies liées aux dysfonctionnements de ces canaux, aussi appelées canalopathies. J'ai ainsi analysé la fonction et la régulation des canaux sodiques dépendant du voltage dans le muscle squelettique et le coeur. A travers les deux premières études, j'ai ainsi pu examiner les conséquences de deux mutations affectant respectivement les canaux Nav1.4 et Nav1.5. Les canaux sauvages ou mutants ont été exprimés dans des cellules HEK293 afin de caractériser leurs propriétés biophysiques par la technique du patch clamp en configuration cellule entière. Nous avons pu déterminer que la mutation trouvée dans le gène SCN4A engendrait des modifications importantes de la fonction du canal musculaire. Ces altérations fournissent des indications nous permettant d'expliquer certains aspects de la myotonie observée chez les membres de la famille étudiée. Le patient présenté dans la deuxième étude était hétérozygote pour la mutation identifiée dans le gène SCNSA. La perte de fonction des canaux Nav1.5 ainsi engendrée, a été observée lors d'analyses à températures physiologiques. Elle représente l'un des éléments pouvant potentiellement expliquer le syndrome de Brugada du patient. La dernière étude a consisté à identifier une nouvelle protéine impliquée dans la régulation du canal sodique cardiaque. Nos expériences ont démontré que les trois derniers acides aminés de la partie C-terminale de Nav1.5 pouvaient interagir avec la protéine SAP97. Lorsque que l'expression de la SAP97 est réduite dans les cellules HEK293, cela induit une baisse importante du courant sodique. De même, les canaux tronqués de leurs trois derniers acides aminés génèrent un flux ionique réduit. Ces résultats préliminaires suggèrent que SAP97 est peut-être impliquée dans la régulation du canal Na,,1.5. Des expériences complémentaires permettront de déterminer si ces deux protéines interagissent directement ou si une protéine adaptatrice est nécessaire. De plus, nous avons préalablement montré que les canaux Nav1.5 étaient localisés au niveau de la membrane latérale des cardiomyocytes par le complexe multiprotéique de la dystrophine (DMC). Ceci suggère que les canaux sodiques peuvent être distribués dans un minimum de deux pools, l'un ciblé aux membranes latérales pax le DMC et l'autre dirigé vers les disques intercalaires par des protéines telles que SAP97.L'ensemble de ces études met en évidence que certaines maladies musculaires et cardiaques peuvent être la conséquence directe de mutations de canaux ioniques, mais que l'action de protéines auxiliaires peut aussi affecter leur fonction.

Dysregulation of voltage-gated sodium channels by ubiquitin ligase NEDD4-2 in neuropathic pain.

Peripheral neuropathic pain is a disabling condition resulting from nerve injury. It is characterized by the dysregulation of voltage-gated sodium channels (Navs) expressed in dorsal root ganglion (DRG) sensory neurons. The mechanisms underlying the altered expression of Navs remain unknown. This study investigated the role of the E3 ubiquitin ligase NEDD4-2, which is known to ubiquitylate Navs, in the pathogenesis of neuropathic pain in mice. The spared nerve injury (SNI) model of traumatic nerve injury-induced neuropathic pain was used, and an Nav1.7-specific inhibitor, ProTxII, allowed the isolation of Nav1.7-mediated currents. SNI decreased NEDD4-2 expression in DRG cells and increased the amplitude of Nav1.7 and Nav1.8 currents. The redistribution of Nav1.7 channels toward peripheral axons was also observed. Similar changes were observed in the nociceptive DRG neurons of Nedd4L knockout mice (SNS-Nedd4L-/-). SNS-Nedd4L-/- mice exhibited thermal hypersensitivity and an enhanced second pain phase after formalin injection. Restoration of NEDD4-2 expression in DRG neurons using recombinant adenoassociated virus (rAAV2/6) not only reduced Nav1.7 and Nav1.8 current amplitudes, but also alleviated SNI-induced mechanical allodynia. These findings demonstrate that NEDD4-2 is a potent posttranslational regulator of Navs and that downregulation of NEDD4-2 leads to the hyperexcitability of DRG neurons and contributes to the genesis of pathological pain.

« Représentations de la maltraitance infantile d'un groupe d'enseignantes d'une école primaire du canton de Vaud, leur rôle dans ce domaine et leurs connaissances sur les procédures de signalement. »

Le rapport international le plus récent concernant la maltraitance infantile date de 2006 : il s'agit du Rapport mondial sur la violence contre les enfants, du Secrétaire général des Nations Unies (1). La définition retenue pour la maltraitance infantile s'inspire de celle du Rapport mondial sur la violence et la santé, de l'OMS en 2002 (2) : «La menace ou l'utilisation intentionnelle de la force physique ou du pouvoir contre un enfant par un individu ou un groupe qui entraîne ou risque fortement de causer un préjudice à la santé, à la survie, au développement ou à la dignité de l'enfant.». Il existe différentes formes de maltraitance : - la maltraitance physique (brutalités, coups, blessures, brûlures, etc.)  la maltraitance psychologique (insultes, humiliation, isolement, terroriser l'enfant, etc.) - la maltraitance sexuelle (exhibitionnisme, attouchements, relations sexuelles, etc.) - les négligences (manque d'attention et de soins) Dans la majorité des cas, plusieurs formes de maltraitances sont présentes chez un enfant victime de mauvais traitements ; elles se chevauchent (3). L'Observatoire national de l'Action Sociale Décentralisée (ODAS) a réalisé une classification des enfants à protéger, les définitions sont les suivantes (4): L'enfant maltraité est « celui qui est victime de violences physiques, d'abus sexuels, de cruauté mentale, de négligences lourdes ayant des conséquences sur son développement physique et psychologique. » L'enfant en risque est « celui qui connaît des conditions d'existence qui risquent de mettre en danger sa santé, sa sécurité, sa moralité, son éducation ou son entretien, mais qui n'est pas pour autant maltraité. » L'enfant en souffrance est « un enfant aimé et soigné mais qui souffre des conditions d'existences qui fragilisent ou menacent son développement et son épanouissement personnel. » En Suisse, peu de données sont disponibles concernant la prévalence de la maltraitance étant donné la difficulté à récolter des données. Selon l'Office Fédéral de la Statistique suisse, les résultats d'une étude de 2004 montre une diminution des châtiments corporels par rapport à une étude semblable réalisée 12 ans auparavant (5). Cependant, la maltraitance infantile est un problème de santé publique du fait de la gravité de ses conséquences sur la santé physique, mentale et sociale de l'individu et de son retentissement sur la communauté ainsi que de sa fréquence estimée dans la population suisse. Elle a des effets néfastes sur la santé de l'enfant par mortalité directe ou morbidité directe ou indirecte et représente également un facteur de risque pour la santé physique et mentale, le développement et les perspectives de réalisation personnelle du jeune adulte et de l'adulte (6). On sait aujourd'hui que le nombre de cas de maltraitance signalés en Suisse est en augmentation. Ceci démontre que la maltraitance est un phénomène courant. Cependant, les professionnels ne pensent pas MF / Travail de master en médecine / 2011-2012 3 que le phénomène de la maltraitance infantile soit en augmentation, mais que les cas de maltraitance sont mieux repérés, que les professionnels s'occupant d'enfants sont plus sensibles à cette problématique et qu'il y a donc davantage de signalements (7). La prévention de la maltraitance est nécessaire et possible. Des interventions ont établi leur efficacité et il a été démontré que plus l'intervention est précoce, plus elle a de chances de réussite (2). C'est la raison pour laquelle il est important de repérer les cas de maltraitance précocement afin de pouvoir intervenir, aider les familles et garantir la protection de l'enfant. Des mesures de prévention ont été mises en place au niveau international, comme au niveau fédéral, pour assurer la reconnaissance et la prise en charge de l'enfant victime de maltraitance. Au niveau international, la Convention internationale des droits de l'enfant a été adoptée par l'Assemblée Générale en 1989 (8). Elle reconnaît l'enfant comme personne indépendante ayant des droits propres. Cette convention est divisée en quatre parties comportant : les principes directeurs (la non-discrimination, viser les meilleurs intérêts pour l'enfant, le droit de vivre, de survivre et de se développer, le droit de participation), les droits de survie et de développement (le droit à avoir les ressources, les compétences et les contributions nécessaires pour pouvoir survivre et pouvoir profiter d'un développement complet), les droits de protection (de toutes les formes de maltraitance envers les enfants, négligences, exploitation et cruauté), les droits de participation (la liberté d'expression de leurs opinions, de parler de sujets qui concernent leur vie sociale, économique, religieuse, culturelle ou politique et d'être écouté, la liberté d'information et la liberté d'association). Les stratégies de prévention de la maltraitance infantile visent à réduire les causes sous- jacentes et les facteurs de risque, tout en renforçant les facteurs de protection, de façon à prévenir de nouveaux cas (9). Elles comprennent : les stratégies sociétales et communautaires (mise en place de réformes juridiques et des droits de la personne humaine, instauration des politiques sociales et économiques favorables, correction des normes sociales et culturelles, réduction des inégalités économiques, réduction du facteur de risque environnemental, formation des professionnels), les stratégies relationnelles (formation parentale et des adultes s'occupant d'enfants), les stratégies individuelles (apprendre aux enfants à reconnaître et à éviter les situations de violence potentielle). En plus des mesures structurelles mises en place par les états (scolarisation obligatoire, dispositif légal, service de protection des enfants et des jeunes, services de santé spécialisés, etc.), des associations de lutte contre la maltraitance infantile existent et jouent également un rôle important dans la prévention. Par exemple, la Fondation Suisse pour la Protection de l'Enfant s'emploie à analyser les causes de la violence envers les MF / Travail de master en médecine / 2011-2012 4 enfants et à les combattre, à protéger les enfants contre la violence physique, psychologique, sexuelle et structurelle ainsi que contre la négligence par le biais d'un travail de prévention ciblé à l'échelle nationale. Elle vise également à apprendre aux enfants comment se protéger eux-mêmes et demander de l'aide, à sensibiliser les adultes qui les entourent au fait que les enfants ont une personnalité propre et qu'ils ont le droit d'être protégés et encouragés et à demander au niveau politique que l'on mette en place des structures adaptées aux enfants (10).

β1- and β3- voltage-gated sodium channel subunits modulate cell surface expression and glycosylation of Nav1.7 in HEK293 cells.

Voltage-gated sodium channels (Navs) are glycoproteins composed of a pore-forming α-subunit and associated β-subunits that regulate Nav α-subunit plasma membrane density and biophysical properties. Glycosylation of the Nav α-subunit also directly affects Navs gating. β-subunits and glycosylation thus comodulate Nav α-subunit gating. We hypothesized that β-subunits could directly influence α-subunit glycosylation. Whole-cell patch clamp of HEK293 cells revealed that both β1- and β3-subunits coexpression shifted V ½ of steady-state activation and inactivation and increased Nav1.7-mediated I Na density. Biotinylation of cell surface proteins, combined with the use of deglycosydases, confirmed that Nav1.7 α-subunits exist in multiple glycosylated states. The α-subunit intracellular fraction was found in a core-glycosylated state, migrating at ~250 kDa. At the plasma membrane, in addition to the core-glycosylated form, a fully glycosylated form of Nav1.7 (~280 kDa) was observed. This higher band shifted to an intermediate band (~260 kDa) when β1-subunits were coexpressed, suggesting that the β1-subunit promotes an alternative glycosylated form of Nav1.7. Furthermore, the β1-subunit increased the expression of this alternative glycosylated form and the β3-subunit increased the expression of the core-glycosylated form of Nav1.7. This study describes a novel role for β1- and β3-subunits in the modulation of Nav1.7 α-subunit glycosylation and cell surface expression.