The Making of Experimental Economics: Witness Seminar on the Emergence of a Field

This book is the transcript of a witness seminar on the history of experimental economics, in which eleven high-profile experimental economists participated, including Nobel Laureates Vernon Smith, Reinhard Selten and Alvin Roth. The witness seminar was constructed along four different topics: skills, community, laboratory, and funding. The transcript is preceded by an introduction explaining the method of the witness seminar and its specific set-up and resuming its results. The participants' contribution and their lively discussion provide a wealth of insights into the emergence of experimental economics as a field of research.

Olmsted, De Bow, and the Weight of Evidence on the American Slave South

Scholarship on the American Slave South generally agrees that John Eliot Cairnes's The Slave Power provided a highly biased interpretation of the functioning and long-term viability of the southern slave economy. Published shortly after the outbreak of the Civil War, its partisanship is partly attributed to its clearly stated goal to shift British support from the secession states to the states of the Union. Thus, it is generally agreed, Cairnes sifted his sources to obtain the desired outcome. A more balanced use of the sources at his possession would have provided a very different outcome. This paper will challenge this general assessment of Cairnes's book by examining in some detail two of Cairnes's most important sources: Frederic Law Olmsted's travelogues on the American Slave South and James D. B. De Bow's compilation of statistical data and essays in his Industrial Resources, etc., of the Southern and Western States (1852-53). By contrasting De Bow's use of statistical evidence with Olmsted's travelogues, my final purpose is to question the weight of evidence on the American Slave South. Cairnes aimed, I will argue, much more to balance the evidence than is generally acknowledged, but it is misleading to think that balancing a wide range of evidence washes out bias if this evidence itself is politically skewed, as is the rule rather than the exception.

Impact of T cell receptor affinity on the molecular mechanisms modulating CD8 T cell signalling and function against NY-ESO-1 tumour antigen

It is well established that cytotoxic T lymphocytes play a pivotal role in the protection against intracellular pathogens and tumour cells. Such protective immune responses rely on the specific T cell receptor (TCR)-mediated recognition by CD8 T cells of small antigenic peptides presented in the context of class-I Major Histocompatibility Complex molecules (pMHCs) on the surface of infected or malignant cells. The strength (affinity/avidity) of this interaction is a major correlate of protection. Although tumour-reactive CD8 T cells can be observed in cancer patients, anti-tumour immune responses are often ineffective in controlling or eradicating the disease due to the relative low TCR affinity of these cells. To overcome this limitation, tumour-specific CD8 T cells can be genetically modified to express TCRs of improved binding strength against a defined tumour antigen before adoptive cell transfer into cancer patients. We previously generated a panel of TCRs specific for the cancer-testis antigen NY-ESO-l,57.165 with progressively increased affinities for the pMHC complex, thus providing us with a unique tool to investigate the causal link between the surface expression of such TCRs and T cell activation and function. We recently demonstrated that anti-tumour CD8 T cell reactivity could only be improved within physiological affinity limits, beyond which drastic functional declines were observed, suggesting the presence of multiple regulatory mechanisms limiting T cell activation and function in a TCR affinity-dependent manner. The overarching goal of this thesis was (i) to assess the precise impact of TCR affinity on T cell activation and signalling at the molecular level and (ii) to gain further insights on the mechanisms that regulate and delimitate maximal/optimized CD8 T cell activation and signalling. Specifically, by combining several technical approaches we characterized the activation status of proximal (i.e. CD3Ç, Lek, and ZAP-70) and distal (i.e. ERK1/2) signalling molecules along the TCR affinity gradient. Moreover, we assessed the extent of TCR downmodulation, a critical step for initial T cell activation. CD8 T cells engineered with the optimal TCR affinity variants showed increased activation levels of both proximal and distal signalling molecules when compared to the wild-type T cells. Our analyses also highlighted the "paradoxical" status of tumour-reactive CD8 T cells bearing very high TCR affinities, which retained strong proximal signalling capacity and TCR downmodulation, but were unable to propagate signalling distally (i.e. pERKl/2), resulting in impaired cell-mediated functions. Importantly, these very high affinity T cells displayed maximal levels of SHP-1 and SHP-2 phosphatases, two negative regulatory molecules, and this correlated with a partial pERKl/2 signalling recovery upon pharmacological SHP-l/SHP-2 inhibition. These findings revealed the putative presence of inhibitory regulators of the TCR signalling cascade acting very rapidly following tumour-specific stimulation. Moreover, the very high affinity T cells were only able to transiently express enhanced proximal signalling molecules, suggesting the presence of an additional level of regulation that operates through the activation of negative feedback loops over time, limiting the duration of the TCR-mediated signalling. Overall, the determination of TCR-pMHC binding parameters eliciting optimal CD8 T cell activation, signalling, and effector function while guaranteeing high antigen specificity, together with the identification of critical regulatory mechanisms acting proximally in the TCR signalling cascade, will directly contribute to optimize and support the development of future TCR-based adoptive T cell strategies for the treatment of malignant diseases. -- Les lymphocytes T CD8 cytotoxiques jouent un rôle prédominant dans la protection contre les pathogènes intracellulaires et les cellules tumorales. Ces réponses immunitaires dépendent de la spécificité avec laquelle les récepteurs T (TCR) des lymphocytes CD8 reconnaissent les peptides antigéniques présentés par les molécules du complexe Majeur de Histocompatibilité de classe I (pCMH) à la surface des cellules infectées ou malignes. La force (ou affinité/avidité) de l'interaction du TCR-pCMH est un corrélat majeur de protection. Les réponses immunitaires sont cependant souvent inefficaces et ne permettent pas de contrôler ou d'éliminer les cellules tumorales chez les patients atteint du cancer, et ce à cause de la relative faible reconnaissance des TCRs exprimés par les lymphocytes T CD8 envers les antigènes tumoraux. Afin de surmonter cette limitation, les cellules T anti-tumorales peuvent être génétiquement modifiées en les dotant de TCRs préalablement optimisés afin d'augmenter leur reconnaissance ou affinité contre les antigènes tumoraux, avant leur ré¬infusion dans le patient. Nous avons récemment généré des cellules T CD8 exprimant un panel de TCRs spécifiques pour l'antigène tumoral NY-ESO-l157.16J avec des affinités croissantes, permettant ainsi d'investiguer la causalité directe entre l'affinité du TCR-pCMH et la fonction des cellules T CD8. Nous avons démontré que la réactivité anti-tumorale pouvait être améliorée en augmentant l'affinité du TCR dans une intervalle physiologique, mais au delà duquel nous observons un important déclin fonctionnel. Ces résultats suggèrent la présence de mécanismes de régulation limitant l'activation des cellules T de manière dépendante de l'affinité du TCR. Le but de cette thèse a été (i) de définir l'impact précis de l'affinité du TCR sur l'activation et la signalisation des cellules T CD8 au niveau moléculaire et (ii) d'acquérir de nouvelles connaissances sur les mécanismes qui régulent et délimitent l'activation et la signalisation maximale des cellules T CD8 optimisées. Spécifiquement, en combinant plusieurs approches technologiques, nous avons caractérisé l'état d'activation de différentes protéines de la voie de signalisation proximale (CD3Ç, Lek et ZAP-70) et distale (ERK1/2) le long du gradient d'affinité du TCR, ainsi que l'internalisation du TCR, une étape clef dans l'activation initiale des cellules T. Les lymphocytes T CD8 exprimant des TCRs d'affinité optimale ont montré des niveaux d'activation augmentés des molécules proximales et distales par rapport aux cellules de type sauvage (wild-type). Nos analyses ont également mis en évidence un paradoxe chez les cellules T CD8 équipées avec des TCRs de très haute affinité. En effet, ces cellules anti-tumorales sont capables d'activer leurs circuits biochimiques au niveau proximal et d'internaliser efficacement leur TCR, mais ne parviennent pas à propager les signaux biochimiques dépendants du TCR jusqu'au niveau distal (via phospho-ERKl/2), avec pour conséquence une limitation de leur capacité fonctionnelle. Finalement, nous avons démontré que SHP-1 et SHP-2, deux phosphatases avec des propriétés régulatrices négatives, étaient majoritairement exprimées dans les cellules T CD8 de très hautes affinités. Une récupération partielle des niveaux d'activation de ERK1/2 a pu être observée après l'inhibition pharmacologique de ces phosphatases. Ces découvertes révèlent la présence de régulateurs moléculaires qui inhibent le complexe de signalisation du TCR très rapidement après la stimulation anti-tumorale. De plus, les cellules T de très hautes affinités ne sont capables d'activer les molécules de la cascade de signalisation proximale que de manière transitoire, suggérant ainsi un second niveau de régulation via l'activation de mécanismes de rétroaction prenant place progressivement au cours du temps et limitant la durée de la signalisation dépendante du TCR. En résumé, la détermination des paramètres impliqués dans l'interaction du TCR-pCMH permettant l'activation de voies de signalisation et des fonctions effectrices optimales ainsi que l'identification des mécanismes de régulation au niveau proximal de la cascade de signalisation du TCR contribuent directement à l'optimisation et au développement de stratégies anti-tumorales basées sur l'ingénierie des TCRs pour le traitement des maladies malignes.

Essays on the Economics of Conflict and Migration

Les conflits civils sont des événements dramatiques qui poussent les individus hors de leurs pays d'origine. Mais si l'émigration était elle-même une force pacificatrice? Dans les deux premiers chapitres, je me suis intéressée à l'impact de l'émigration sur l'incidence des conflits civils dans les pays d'origine. Tout d'abord, je construis un modèle théorique d'équilibre général, dans lequel le niveau de conflit d'équilibre est déterminé par la ratio de combattants dans l'économie. Dans ce modèle, l'émigration décourage les conflits en réduisant les gains d'une rébellion, tout en augmentant le coût d'opportunité des combats. La principale prédiction du modèle est que le conflit diminue avec le niveau du salaire étranger net des coûts de migration. Dans le deuxième chapitre, je teste cette prédiction empiriquement. En utilisant une variable instrumentale, je démontre que l'émigration vers les pays développés diminue l'incidence de guerres civiles dans les pays d'origine. Ces résultats prouvent qu'en ouvrant leurs frontières, les pays d'accueil pourraient contribuer à sauver des vies, aussi bien celles des migrants que celles des habitants restés dans leur pays. De plus, les conflits civils tendent à détruire des sociétés en traumatisant les personnes touchées, augmentant ainsi le risque des conflits futurs. Afin de mieux comprendre ce cercle vicieux et de pouvoir y remédier, le troisième chapitre détermine si les enfants ayant vécu la guerre ont une tendance à être plus violent que des co-nationaux nés après la guerre. L'analyse se concentre sur les demandeurs d'asile en Suisse : Cette population est intéressante puisque l'allocation des demandeurs d'asile entre cantons est aléatoire, ce qui prévient le choix d'un canton avec un taux de criminalité plus élevé. Les résultats démontrent un effet de traumatisme causé par la guerre augmentant ainsi le risque de criminalité dans la vie adulte. Cependant, l'analyse de politiques publiques montre que la mise en place de politiques judicieuses permet d'éviter les conséquences de l'exposition à la guerre. En particulier, en offrant aux nouveaux arrivants l'accès au marché de travail ainsi que des perspectives à long-terme, la Suisse peut éliminer complètement l'effet du traumatisme sur la criminalité.