S'inscrire dans l'espace public en tant que musulman en Suisse

En Suisse, comme dans de nombreux pays européens, l'exigence d'une représentation musulmane impose une forme d'inscription dans l'espace public d'acteurs emblématiques de l'islam. Cette contribution entend éclairer les différentes contraintes institutionnelles qui poussent les musulmans à s'inscrire différemment dans l'espace public. On distingue d'une part, une tendance s'efforçant d'apparaître dans l'espace public comme une structure confessionnelle garant de la communitas islamica. Elle est composée de communautés de la diaspora qui ont obtenu des accords auprès de la Confédération et de communautés qui se fédèrent au niveau cantonal pour constituer une représentation auprès des autorités de régulation religieuse. D'autre part, des acteurs parviennent à imposer leurs exigences d'un homo islamicus idéalisé en s'inscrivant pleinement dans l'espace médiatique au risque de prétériter la « représentation » chèrement acquise par des acteurs institutionnels

L'état de la gouvernance des fédérations sportives européennes : enseignements et recommandations pour une "meilleure" gouvernance du sport en Europe

Cette thèse de Doctorat s'intéresse à la gouvernance du sport et plus particulièrement à la gouvernance des fédérations sportives européennes. Elle part du triple constat du manque de réflexion académique sur Popérationnalisation du concept de gouvernance du sport en unités de mesure, de l'intérêt croissant de l'Union européenne, du Conseil de l'Europe et de la Confédération suisse pour la réforme des organisations sportives internationales, ainsi que du faible attrait académique pour l'analyse d'un ensemble de fédérations sportives européennes. Elle a pour objectif principal de décrire l'état de la gouvernance d'un ensemble de fédérations sportives européennes (27) opérant en Europe. Cet objectif se décline en quatre questions principales : 1) Quelles sont les définitions et les dimensions de la gouvernance et de la gouvernance du sport dans une approche prescriptive ? 2) Comment mesurer la gouvernance du sport en Europe ? 3) Comment la gouvernance du sport est-elle mise en oeuvre par les fédérations sportives européennes ? 4) Comment améliorer la gouvernance du sport en Europe ? En reconnaissant la nature hybride d'une organisation sportive et optant pour les approches prescriptives de la gouvernance, la revue de la littérature présente les enseignements de la corporate governance, de la gouvernance des organisations à but non lucratif, de la gouvernance démocratique et de la gouvernance du sport. Celle-ci révèle notamment l'existence d'une constellation de prescriptions, applicables à un ensemble généralement non défini d'organisations sportives en Europe. La gouvernance du sport est ensuite définie par : « Les mécanismes par lesquels une organisation sportive de nature hybride agissant dans un système complexe et un environnement composés de multiples parties prenantes, notamment publiques et privées, est induite à modifier son comportement, ses structures et modes organisationnels afin de satisfaire leurs attentes multiples et divergentes tout en cherchant à préserver son autonomie ». Elle est déconstruite en trois dimensions, six composantes, et 39 indicateurs mesurant de façon originale quantitativement et qualitativement la mise en oeuvre de la gouvernance du sport. En nous appuyant sur une analyse de contenu et une série d'entretiens directifs, les résultats basés sur 1525 unités d'analyse montrent une image encourageante des fédérations sportives européennes, notamment en termes de formalisation des procédures démocratiques, et de publication d'informations biographiques. Cette image tend cependant à s'assombrir lorsque les indicateurs mesurent la transparence budgétaire et comptable, la mise en place d'une politique de développement environnemental, ou l'imposition d'une limite de mandat pour les membres du Conseil d'Administration. Ces résultats conduisent à la formulation de plusieurs recommandations conceptuelles, méthodologiques et empiriques permettant finalement de contribuer à une « meilleure » gouvernance du sport en Europe qu'actuellement (2014).

Intrinsic ROS-production capacity of nanoparticles

Engineered nanomaterials (ENMs) exhibit special physicochemical properties and thus are finding their way into an increasing number of industries, enabling products with improved properties. Their increased use brings a greater likelihood of exposure to the nanoparticles (NPs) that could be released during the life cycle of nano-abled products. The field of nanotoxicology has emerged as a consequence of the development of these novel materials, and it has gained ever more attention due to the urgent need to gather information on exposure to them and to understand the potential hazards they engender. However, current studies on nanotoxicity tend to focus on pristine ENMs, and they use these toxicity results to generalize risk assessments on human exposure to NPs. ENMs released into the environment can interact with their surroundings, change characteristics and exhibit toxicity effects distinct from those of pristine ENMs. Furthermore, NPs' large surface areas provide extra-large potential interfaces, thus promoting more significant interactions between NPs and other co-existing species. In such processes, other species can attach to a NP's surface and modify its surface functionality, in addition to the toxicity in normally exhibits. One particular occupational health scenario involves NPs and low-volatile organic compounds (LVOC), a common type of pollutant existing around many potential sources of NPs. LVOC can coat a NP's surface and then dominate its toxicity. One important mechanism in nanotoxicology is the creation of reactive oxygen species (ROS) on a NP's surface; LVOC can modify the production of these ROS. In summary, nanotoxicity research should not be limited to the toxicity of pristine NPs, nor use their toxicity to evaluate the health effects of exposure to environmental NPs. Instead, the interactions which NPs have with other environmental species should also be considered and researched. The potential health effects of exposure to NPs should be derived from these real world NPs with characteristics modified by the environment and their distinct toxicity. Failure to suitably address toxicity results could lead to an inappropriate treatment of nano- release, affect the environment and public health and put a blemish on the development of sustainable nanotechnologies as a whole. The main objective of this thesis is to demonstrate a process for coating NP surfaces with LVOC using a well-controlled laboratory design and, with regard to these NPs' capacity to generate ROS, explore the consequences of changing particle toxicity. The dynamic coating system developed yielded stable and replicable coating performance, simulating an important realistic scenario. Clear changes in the size distribution of airborne NPs were observed using a scanning mobility particle sizer, were confirmed using both liquid nanotracking analyses and transmission electron microscopy (TEM) imaging, and were verified thanks to the LVOC coating. Coating thicknesses corresponded to the amount of coating material used and were controlled using the parameters of the LVOC generator. The capacity of pristine silver NPs (Ag NPs) to generate ROS was reduced when they were given a passive coating of inert paraffin: this coating blocked the reactive zones on the particle surfaces. In contrast, a coating of active reduced-anthraquinone contributed to redox reactions and generated ROS itself, despite the fact that ROS generation due to oxidation by Ag NPs themselves was quenched. Further objectives of this thesis included development of ROS methodology and the analysis of ROS case studies. Since the capacity of NPs to create ROS is an important effect in nanotoxicity, we attempted to refine and standardize the use of 2'7-dichlorodihydrofluorescin (DCFH) as a chemical tailored for the characterization of NPs' capacity for ROS generation. Previous studies had reported a wide variety of results, which were due to a number of insufficiently well controlled factors. We therefore cross-compared chemicals and concentrations, explored ways of dispersing NP samples in liquid solutions, identified sources of contradictions in the literature and investigated ways of reducing artificial results. The most robust results were obtained by sonicating an optimal sample of NPs in a DCFH-HRP solution made of 5,M DCFH and 0.5 unit/ml horseradish peroxidase (HRP). Our findings explained how the major reasons for previously conflicting results were the different experimental approaches used and the potential artifacts appearing when using high sample concentrations. Applying our advanced DCFH protocol with other physicochemical characterizations and biological analyses, we conducted several case studies, characterizing aerosols and NP samples. Exposure to aged brake wear dust engenders a risk of potential deleterious health effects in occupational scenarios. We performed microscopy and elemental analyses, as well as ROS measurements, with acellular and cellular DCFH assays. TEM images revealed samples to be heterogeneous mixtures with few particles in the nano-scale. Metallic and non-metallic elements were identified, primarily iron, carbon and oxygen. Moderate amounts of ROS were detected in the cell-free fluorescent tests; however, exposed cells were not dramatically activated. In addition to their highly aged state due to oxidation, the reason aged brake wear samples caused less oxidative stress than fresh brake wear samples may be because of their larger size and thus smaller relative reactive surface area. Other case studies involving welding fumes and differently charged NPs confirmed the performance of our DCFH assay and found ROS generation linked to varying characteristics, especially the surface functionality of the samples. Les nanomatériaux manufacturés (ENM) présentent des propriétés physico-chimiques particulières et ont donc trouvés des applications dans un nombre croissant de secteurs, permettant de réaliser des produits ayant des propriétés améliorées. Leur utilisation accrue engendre un plus grand risque pour les êtres humains d'être exposés à des nanoparticules (NP) qui sont libérées au long de leur cycle de vie. En conséquence, la nanotoxicologie a émergé et gagné de plus en plus d'attention dû à la nécessité de recueillir les renseignements nécessaires sur l'exposition et les risques associés à ces nouveaux matériaux. Cependant, les études actuelles sur la nanotoxicité ont tendance à se concentrer sur les ENM et utiliser ces résultats toxicologiques pour généraliser l'évaluation des risques sur l'exposition humaine aux NP. Les ENM libérés dans l'environnement peuvent interagir avec l'environnement, changeant leurs caractéristiques, et montrer des effets de toxicité distincts par rapport aux ENM originaux. Par ailleurs, la grande surface des NP fournit une grande interface avec l'extérieur, favorisant les interactions entre les NP et les autres espèces présentes. Dans ce processus, d'autres espèces peuvent s'attacher à la surface des NP et modifier leur fonctionnalité de surface ainsi que leur toxicité. Un scénario d'exposition professionnel particulier implique à la fois des NP et des composés organiques peu volatils (LVOC), un type commun de polluant associé à de nombreuses sources de NP. Les LVOC peuvent se déposer sur la surface des NP et donc dominer la toxicité globale de la particule. Un mécanisme important en nanotoxicologie est la création d'espèces réactives d'oxygène (ROS) sur la surface des particules, et les LVOC peuvent modifier cette production de ROS. En résumé, la recherche en nanotoxicité ne devrait pas être limitée à la toxicité des ENM originaux, ni utiliser leur toxicité pour évaluer les effets sur la santé de l'exposition aux NP de l'environnement; mais les interactions que les NP ont avec d'autres espèces environnementales doivent être envisagées et étudiées. Les effets possibles sur la santé de l'exposition aux NP devraient être dérivés de ces NP aux caractéristiques modifiées et à la toxicité distincte. L'utilisation de résultats de toxicité inappropriés peut conduire à une mauvaise prise en charge de l'exposition aux NP, de détériorer l'environnement et la santé publique et d'entraver le développement durable des industries de la nanotechnologie dans leur ensemble. L'objectif principal de cette thèse est de démontrer le processus de déposition des LVOC sur la surface des NP en utilisant un environnement de laboratoire bien contrôlé et d'explorer les conséquences du changement de toxicité des particules sur leur capacité à générer des ROS. Le système de déposition dynamique développé a abouti à des performances de revêtement stables et reproductibles, en simulant des scénarios réalistes importants. Des changements clairs dans la distribution de taille des NP en suspension ont été observés par spectrométrie de mobilité électrique des particules, confirmé à la fois par la méthode dite liquid nanotracking analysis et par microscopie électronique à transmission (MET), et a été vérifié comme provenant du revêtement par LVOC. La correspondance entre l'épaisseur de revêtement et la quantité de matériau de revêtement disponible a été démontré et a pu être contrôlé par les paramètres du générateur de LVOC. La génération de ROS dû aux NP d'argent (Ag NP) a été diminuée par un revêtement passif de paraffine inerte bloquant les zones réactives à la surface des particules. Au contraire, le revêtement actif d'anthraquinone réduit a contribué aux réactions redox et a généré des ROS, même lorsque la production de ROS par oxydation des Ag NP avec l'oxygène a été désactivé. Les objectifs associés comprennent le développement de la méthodologie et des études de cas spécifique aux ROS. Etant donné que la capacité des NP à générer des ROS contribue grandement à la nanotoxicité, nous avons tenté de définir un standard pour l'utilisation de 27- dichlorodihydrofluorescine (DCFH) adapté pour caractériser la génération de ROS par les NP. Des etudes antérieures ont rapporté une grande variété de résultats différents, ce qui était dû à un contrôle insuffisant des plusieurs facteurs. Nous avons donc comparé les produits chimiques et les concentrations utilisés, exploré les moyens de dispersion des échantillons HP en solution liquide, investigué les sources de conflits identifiées dans les littératures et étudié les moyens de réduire les résultats artificiels. De très bon résultats ont été obtenus par sonication d'une quantité optimale d'échantillons de NP en solution dans du DCFH-HRP, fait de 5 nM de DCFH et de 0,5 unité/ml de Peroxydase de raifort (HRP). Notre étude a démontré que les principales raisons causant les conflits entre les études précédemment conduites dans la littérature étaient dues aux différentes approches expérimentales et à des artefacts potentiels dus à des concentrations élevées de NP dans les échantillons. Utilisant notre protocole DCFH avancé avec d'autres caractérisations physico-chimiques et analyses biologiques, nous avons mené plusieurs études de cas, caractérisant les échantillons d'aérosols et les NP. La vielle poussière de frein en particulier présente un risque élevé d'exposition dans les scénarios professionnels, avec des effets potentiels néfastes sur la santé. Nous avons effectué des analyses d'éléments et de microscopie ainsi que la mesure de ROS avec DCFH cellulaire et acellulaire. Les résultats de MET ont révélé que les échantillons se présentent sous la forme de mélanges de particules hétérogènes, desquels une faible proportion se trouve dans l'échelle nano. Des éléments métalliques et non métalliques ont été identifiés, principalement du fer, du carbone et de l'oxygène. Une quantité modérée de ROS a été détectée dans le test fluorescent acellulaire; cependant les cellules exposées n'ont pas été très fortement activées. La raison pour laquelle les échantillons de vielle poussière de frein causent un stress oxydatif inférieur par rapport à la poussière de frein nouvelle peut-être à cause de leur plus grande taille engendrant une surface réactive proportionnellement plus petite, ainsi que leur état d'oxydation avancé diminuant la réactivité. D'autres études de cas sur les fumées de soudage et sur des NP différemment chargées ont confirmé la performance de notre test DCFH et ont trouvé que la génération de ROS est liée à certaines caractéristiques, notamment la fonctionnalité de surface des échantillons.

Prédiction des complications après duodénopancréatectomie céphalique: validation d'un score de complications postopératoires = Prediction of complications after pancreaticoduodenectomy: validation of a postoperative complication score

Objectifs La chirurgie pancréatique reste associée à une morbidité postopératoire importante. Les efforts sont concentrés la plupart du temps sur la diminution de cette morbidité, mais la détection précoce de patients à risque de complications pourrait être une autre stratégie valable. Un score simple de prédiction des complications après duodénopancréatectomie céphalique a récemment été publié par Braga et al. La présente étude a pour but de valider ce score et de discuter de ses possibles implications cliniques. Méthodes De 2000 à 2015, 245 patients ont bénéficié d'une duodénopancréatectomie céphalique dans notre service. Les complications postopératoires ont été recensées selon la classification de Dindo et Clavien. Le score de Braga se base sur quatre paramètres : le score ASA (American Society of Anesthesiologists), la texture du pancréas, le diamètre du canal de Wirsung (canal pancréatique principal) et les pertes sanguines intra-opératoires. Un score de risque global de 0 à 15 peut être calculé pour chaque patient. La puissance de discrimination du score a été calculée en utilisant une courbe ROC (receiver operating characteristic). Résultats Des complications majeures sont apparues chez 31% des patients, alors que 17% des patients ont eu des complications majeures dans l'article de Braga. La texture du pancréas et les pertes sanguines étaient statistiquement significativement corrélées à une morbidité accrue. Les aires sous la courbe étaient respectivement de 0.95 et 0.99 pour les scores classés en quatre catégories de risques (de 0 à 3, 4 à 7, 8 à 11 et 12 à 15) et pour les scores individuels (de 0 à 15). Conclusions Le score de Braga permet donc une bonne discrimination entre les complications mineures et majeures. Notre étude de validation suggère que ce score peut être utilisé comme un outil pronostique de complications majeures après duodénopancréatectomie céphalique. Les implications cliniques, c'est-à-dire si les stratégies de prise en charge postopératoire doivent être adaptées en fonction du risque individuel du patient, restent cependant à élucider. -- Objectives Pancreatic surgery remains associated with important morbidity. Efforts are most commonly concentrated on decreasing postoperative morbidity, but early detection of patients at risk could be another valuable strategy. A simple prognostic score has recently been published. This study aimed to validate this score and discuss possible clinical implications. Methods From 2000 to 2012, 245 patients underwent pancreaticoduodenectomy. Complications were graded according to the Dindo-Clavien classification. The Braga score is based on American Society of Anesthesiologists score, pancreatic texture, Wirsung duct diameter, and blood loss. An overall risk score (from 0 to 15) can be calculated for each patient. Score discriminant power was calculated using a receiver operating characteristic curve. Results Major complications occurred in 31% of patients compared to 17% in Braga's data. Pancreatic texture and blood loss were independently statistically significant for increased morbidity. The areas under curve were 0.95 and 0.99 for 4-risk categories and for individual scores, respectively. Conclusions The Braga score discriminates well between minor and major complications. Our validation suggests that it can be used as prognostic tool for major complications after pancreaticoduodenectomy. The clinical implications, i.e., whether postoperative treatment strategies should be adapted according to the patient's individual risk, remain to be elucidated.

Information, learning, and risk in financial markets

Cette thèse comprend trois essais qui abordent l'information le processus d'ap-prentissage ainsi que le risque dans les marchés finances. Elle se concentre d'abord sur les implications à l'équilibre de l'hétérogénéité des agents à travers un processus d'apprentissage comprtemental et de mise à jour de l'information. De plus, elle examine les effets du partage des risques dans un reseau entreprise-fournisseur. Le premier chapitre étudie les effets du biais de disponibili sur l'évaluation des actifs. Ce biais décrit le fait que les agents surestiment l'importance de l'information acquise via l'expérience personnelle. L'hétérogénéité restante des différentes perceptions individuelles amène à une volonté d'échanges. Conformé¬ment aux données empiriques, les jeunes agents échangent plus mais en même temps souffrent d'une performance inférieure. Le deuxième chapitre se penche sur l'impact qu'ont les différences de modelisation entre les agents sur leurs percevons individuelles du processus de prix, dans le contexte des projections de modèles. Les agents sujets à un biais de projection pensent être représentatifs et interprètent les opinions des autres agents comme du bruit. Les agents, avec des modèles plus persistants, perçoivent que les prix réagissent de façon excessive lors des périodes de turbulence. Le troisième chapitre analyse l'impact du partage des risques dans la relation entreprise-fournisseur sur la décision optimale de financement de l'entreprise. Il étudie l'impact sur l'optimisation de la structure du capital ainsi que sur le coût du capital. Les résultats indiquent en particulier qu'un fournisseur avec un effet de levier faible est utile pour le financement d'un nouveau projet d'investissement. Pour des projets très rentables et des fournisseurs à faible effet de levier, le coût des capitaux propres de l'entreprise peut diminuer.

Development of novel immunotherapies against bladder cancer

Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquent dans le monde. La plupart des patients (75%) sont initialement diagnostiqués avec un cancer non musculo- invasif. Après résection trans-urétrale, ie traitement standard pour ce type de lésion chez les patients présentant un risque important de récidive/progression consiste en une série d'instillations intravésicales du Bacille de Calmette-Guerin (i.e. le vaccin BCG). Cependant cette "BCG thérapie" est associée à des effets secondaires non négligeables et s'avère inefficace dans 30% des cas, des limitations donc importantes qui soulignent la nécessité de développer des stratégies thérapeutiques alternatives. L'utilisation d'antigènes associés aux tumeurs (TAA) comme vaccin, combinée à une application locale d'immunostimulants sur le site tumoral, est une approche prometteuse en vue de maximiser les réponses immunitaires anti-tumorales localement. Nous montrons que la bactérie vivante atténuée Ty21a, issue du vaccin Vivotif® contre la fièvre typhoïde, peut être utilisée comme immunostimulant intravésical (IVES), mais ce uniquement dans le cas où la bactérie est en phase exponentielle de croissance (Vivotif exp). En effet, l'instillation IVES de Vivotif exp à la suite d'une vaccination par un TAA, un antigène mineur d'histocompatibilité mâle H-Y (Uty), permet d'augmenter de 15 fois le nombre de cellules T CD8 totales et spécifiques de l'antigène dans la vessie. Le recrutement des cellules T est TLR4-dépendent, ce qui suggère un rôle des lipopolysaccharides du Vivotif exp. Par ailleurs, en comparaison avec le contenu bactérien de la capsule de Vivotif, les bactéries en phase exponentielle de croissance permettent également une augmentation préférentielle des chemokines C5/C5a, CXCL1, CXCL2 et CXCL5 dans la vessie, mais pas du nombre de cellules T exprimant les récepteurs apparentés (C5aR et CXCR2). De plus, combiner la vaccination Uty avec le Vivotif exp en IVES permet d'améliorer la survie des souris présentant une tumeur orthotopique de la vessie exprimant l'antigène Uty (lignée tumorale murine MB49). Puisque pour certains cancers, aucun TAA - du moins exprimé à tous les stades tumoraux - n'est identifié, il est nécessaire de développer d'autres approches non vaccinales. Dans une deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons donc investigué deux stratégies permettant d'induire une destruction des cellules tumorales, la thérapie génique par gène de suicide, d'une part, et la thérapie photodynamique dans le proche infrarouge (NIR-PDT), d'autre part. Pour appliquer ces thérapies, nous avons utilisé comme vecteur sûr et non toxique une forme non réplicative du virus du « Human Papillomavirus » (HPV) capable de "pseudo-infecter" préférentiellement les souris présentant des tumeurs vésicales (MB49). L'utilisation de pseudovirions (PsV) HPV portant comme gène suicide la thymidine kinase, une enzyme du virus de l'herpès simplex, suivi d'un traitement par la prodrogue Ganciclovir, permet de tuer 90% des cellules MB49 in-vitro ainsi que de ralentir significativement le développement des tumeurs vésicales in-vivo. Par ailleurs, l'emploi de particules pseudo- virales HPV couplées à la phtalocyanine IR700, un pigment photosensible présentant un pouvoir cytotoxique une fois activé, permet de tuer, après application d'une lumière dans le proche infrarouge, quasi 100% des cellules MB49 in-vitro et, plus important, de régresser des tumeurs in-vivo. De façon générale, ce travail de thèse présente des approches thérapeutiques innovantes et prometteuses pour le traitement des patients avec un cancer non musculo-invasif de la vessie. -- Bladder cancer is the second most common urological malignancy in the world. At initial diagnosis, non-muscle invasive bladder cancer (NMIBC) accounts for 75% of bladder cancer. The standard of care of NMIBC consists of intravesical (IVES) treatments with Bacillus- Calmette-Guerin (BCG) following transurethral resections of the lesions. However, repeated BCG treatments are associated with significant side effects and treatment failure may occur in 30% of the cases, underlying the necessity of alternative therapeutic strategies. The use of tumor-associated antigens (TAA) as vaccines followed by the local application of immunostimulants where the tumor resides is a promising approach to increase anti-tumor immune responses locally. We show that live attenuated Ty21a bacteria used from the vivotif® vaccine against typhoid fever can efficiently be used as IVES immunostimulant, only if bacteria are grown to exponential phase (Vivotif exp). In this condition, IVES immunostimulation after TAA vaccination with a minor histocompatibility male antigen HY (Uty) resulted in more than 15-fold increase of both vaccine-specific and total CD8-T cells in the bladder. T cell recruitment was mediated by TLR-4 suggesting that it was mainly mediated by lipopolysaccharides of Vivotif exp. In addition, these bacteria, as compared to the bacterial content of the vivotif capsule preferentially increased C5/C5a, CXCL1, CXCL2 and CXCL5 chemokines, but not the numbers of T cells expressing the cognate receptors (C5aR and CXCR2). Combination of IVES Vivotif exp with Uty vaccination improved survival of mice with pre-established orthotopic Uty-expressing MB49 murine bladder tumors, as compared to vaccination alone. As known TAA are not identified in all cancers, or not expressed in all stages of the tumor, we further investigated two potent approaches able of initiating tumor-cell destruction, suicide-gene therapy and near-infrared (NIR) photodynamic therapy (PDT). Towards a safe and non-toxic application of these therapies, we used Human Papillomavirus (HPV) replication-defective vectors that were able to preferentially pseudo-infect MB49-tumor bearing mice. HPV pseudovirions (PsV) carrying the Herpex-Simplex virus thymidine kinase suicide-gene followed by treatment with the prodrug Ganciclovir resulted in 90% of MB49 cell-death in-vitro and was able to significantly reduce bladder tumor growth in-vivo. Furthermore, HPV virus-like particles coupled to a NIR phtalocyanine dye, IR700 in combination with specific NIR light led to almost 100% of MB49 cell-death in-vitro and more interestingly, to bladder tumors shrinkage in-vivo. Overall, in this thesis, we offer promising therapeutic approaches for application in NMIBC patients.

Identification of novel HIV restriction factors

To efficiently replicate within mammalian cells, viruses have to manoeuvre through complex host mechanisms, hijacking a network of host proteins to achieve successful propagation. To prevent this invasion, cells have evolved over time to efficiently block the incursing pathogen by direct or indirect targeting. Human immunodeficiency virus (HIV) is a retrovirus of major global public health issue. In the last decade, extensive focus on innate immune proteins has been given, and particularly restriction factors, proteins inhibiting HIV replication by affecting various stages of the viral cycle. Because of the importance of developing new HIV therapies that are associated with reduced side effects and resistances, there is an urge to understand the antiviral response against HIV. Using common features of known restriction factors as a signature to identify new anti-HIV factors, candidates were identified. Particularly multiple members of the apolipoproteins L (APOL) family were found. Cotransfection experiments confirmed very potent inhibitory effects on HIV-1 expression. Further characterization of APOL6, the best candidate, was carried out. APOL6 was not able to inhibit HIV specifically but rather inhibited any gene-encoded DNA that was cotransfected and therefore APOL6 does not classify as a bona fide restriction factor. In addition, we were able to map the activity of APOL6 to the MAD domain and mainly to residue 174. We also found that other members of the family identified in the screen, APOL1 and 3, could have similar mechanism of action as APOL6. Finally, although the complete mechanism of action of APOL6 has yet to be elucidated, it might be blocked during transfections, potentially improving transfection of primary cells. -- Pour se répliquer efficacement dans les cellules de mammifères, les virus doivent manoeuvrer à travers des mécanismes cellulaires complexes et détourner un réseau de protéines de l'hôte. Pour empêcher cette invasion, les gènes de l'hôte ont évolué dans le temps pour cibler efficacement, directement ou indirectement, l'agent pathogène. Le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est un rétrovirus de problème majeur de santé publique mondiale, mais le faible risque de transmission du virus pourrait être expliqué par la présence d'un système antiviral de l'hôte qui, en cas d'échec, conduit à une infection productive. Durant la dernière décennie, il y a eu un intérêt spécial porté sur les protéines immunitaires innées appelé facteurs de restriction présentant des effets inhibiteurs puissants sur la réplication du VIH en affectant différentes étapes du cycle viral. En raison de l'importance de la recherche de nouvelles thérapies anti-VIH associées à des effets secondaires et des résistances réduites comparé aux traitements actuels, il existe un besoin de comprendre la réponse antivirale innée contre le VIH. Basé sur des caractéristiques communes des facteurs de restriction connus, nous avons proposé d'identifier de nouveaux facteurs anti-VIH. Nous avons trouvé une famille de protéines, les apolipoprotéines L (APOL) montrant les effets inhibiteurs très puissants contre l'expression du VIH-1 dans des expériences de co-transfection. Nous avons décidé d'approfondir le rôle de ces protéines dans l'immunité innée et de se concentrer sur le meilleur candidat APOL6. Nous avons en outre établi qu'APOL6 n'a pas d'activité anti-virale spécifique et donc pas classé comme un facteur de bonne foi de restriction. Par ailleurs, APOL6 est capable d'inhiber fortement l'expression de tout Plasmide cotransfecté. En outre, nous avons été en mesure de cartographier l'activité d'APOL6 au domaine MAD et principalement au résidu 174. Nous avons également constaté que d'autres membres de la famille identifiés dans l'étude, APOL1 et 3, pourraient avoir le même mécanisme d'action qu'APOL6. Enfin, bien que le mécanisme d'action complet d'APOL6 reste à être élucidé, il pourrait être d'une importance biotechnologique car il pourrait potentiellement faciliter la transfection de cellules primaires après l'inhibition d'APOL6.

Induced pluripotent stem cells as a promising tool to study the effect of interleukin-22 in multiple sclerosis

La sclérose en plaques (SEP) est une maladie démyélinisante du système nerveux central (SNC) provoquant des pertes motrices, sensitives et cognitives. La SEP se déclare chez le jeune adulte ayant des prédispositions génétiques, mais semble induite, par des facteurs environnementaux. La SEP touche principalement les femmes et sa prévalence dans les zones à haut risque, tel que la Suisse, est de 0.1%. Bien que son étiologie exacte reste méconnue, nous savons que la maladie est médiée par des lymphocytes T autoréactifs périphériques, qui infiltrent le SNC où ils activent d'autres cellules immunitaires ainsi que les cellules du SNC elles-mêmes, créant un foyer inflammatoire, qui va attaquer et finir par tuer les oligodendrocytes et les neurones. Les épisodes inflammatoires sont entrecoupés par des phases de rémission associées à une guérison partielle des lésions. Cette première phase de la maladie, comprenant des épisodes inflammatoires et de rémissions est appelé SEP récurrente-rémittente (SEP-RR) et touche 90% des patients. Elle évolue, dans deux-tiers des cas, vers une SEP secondaire progressive (SEP-SP), qui est caractérisée par une progression constante de la maladie, associée à une réduction de l'inflammation mais une augmentation de la neurodégénérescence. Les patients souffrants de SEP primaire progressive (SEP-PP) développent directement les symptômes de la phase progressive de la maladie. Les thérapies disponibles ont considérablement amélioré l'évolution de la maladie des patients SEP-RR, en agissant sur une diminution de la réponse immunitaire et donc de l'inflammation. Cependant, ces traitements sont inefficaces chez les patients SEP-SP et SEP-PP, n'agissant pas sur la neurodégénérescence. IL-22, une cytokine sécrétée notoirement par les cellules Th17, a été associée à la SEP en contribuant à la perméabilisation de la barrière hémato-encéphalique et à l'inflammation du SNC, qui sont des étapes clés de la pathogenèse de la maladie. En outre, le gène codant pour un inhibiteur puissant d'IL- 22, 'IL-22 binding protein' (IL-22BP), a été démontré comme un facteur de risque de la SEP. Ces indices nous ont poussés à nous intéresser de plus près au rôle de l'IL-22 dans la SEP. Nous avons pu montrer qu'IL-22 et IL-22BP étaient augmentées dans le sang des patients SEP par rapport à des sujets sains. Nous avons trouvé qu'IL-22 cible spécifiquement les astrocytes dans le SNC et que son récepteur est particulièrement exprimé dans les lésions des patient SEP. Contre toute attente, nous avons pu montrer que l'IL-22 semble soutenir la survie des astrocytes. Cette découverte, suggérant qu'IL-22 serait protecteur pour le SNC et pour la SEP, confirme de récentes publications et ouvre la voie à de potentielles applications thérapeutiques. En parallèle, dans le but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP, nous avons développé les techniques de culture de cellules souches pluripotentes induites (iPSC). Nos iPSC sont dérivées du sang des donneurs et acquièrent toutes les propriétés des cellules souches embryonnaires après induction. Les iPSC peuvent ensuite être différenciées en différents types de cellules, dont les cellules du SNC. Nous avons ainsi pu obtenir avec succès des neurones, dérivés de cellules du sang, en passant par le stade des iPSC. La prochaine étape consiste à générer des cultures d'astrocytes et d'oligodendrocytes et ainsi obtenir les principales cellules du SNC, le but étant de former de véritables 'cerveaux-en-culture'. Cet outil semble particulièrement adapté à l'étude de l'activité de diverses molécules sur les cellules du SNC, comme par exemple l'IL-22 et d'autres molécules ayant un potentiel intérêt thérapeutique au niveau du SNC. Le but ultime étant de développer des co-cultures de cellules du SNC avec des cellules immunitaires autologues, de patients SEP et de sujets sains, afin de mettre en évidence l'attaque des cellules du SNC par des leucocytes autoréactifs. Ce projet prospectif a permis d'accroître nos connaissance sur des aspects immunitaires de la SEP et à pour but de mieux comprendre l'immunopathogenèse de la SEP afin d'élaborer de nouvelles stratégies thérapeutiques. -- La sclérose en plaques est une maladie auto-inflammatoire du système nerveux central conduisant à la destruction de la myéline, indispensable à la conduction nerveuse, et finalement à la mort des neurones eux-mêmes. Cela a pour conséquence des pertes motrices, sensorielles et cognitives, qui ont tendance à s'aggraver au fil de la maladie. Elle se déclare chez le jeune adulte, entre l'âge de 20 et 40 ans, et prédomine chez la femme. En Suisse, environ une personne sur l'OOO est atteinte de sclérose en plaques. Les causes exactes de cette maladie, qui incluent des facteurs génétiques et environnementaux, sont encore mal connues. Des traitements de plus en plus efficaces ont été développés ces dernières années et ont permis de drastiquement améliorer l'évolution de la maladie chez les patients atteints de sclérose en plaques. Cependant, ces traitements ne sont efficaces que sur certaines catégories de patients et peuvent engendrer de lourds effets secondaires. Ces thérapies agissent presque exclusivement sur les cellules du système immunitaire en les désactivant partiellement, mais pas sur les cellules nerveuses, qui sont pourtant celles qui conditionnent le devenir du patient. Le développement de médicaments protégeant ou permettant la régénération des cellules du système nerveux central est donc primordial. L'étude de l'interleukine-22 nous a permis de montrer que cette cytokine ('hormone' du système immunitaire) pouvait cibler spécifiquement les astrocytes, des cellules gliales qui jouent un rôle central dans le maintien de l'équilibre du système nerveux central. Nos recherches ont montré que cette interleukine-22 permettrait une meilleure survie des astrocytes durant la phase aiguë de la maladie et aurait aussi des propriétés neuroprotectrices. En parallèle, nous sommes en train de développer un nouveau modèle in vitro d'étude de la sclérose en plaques grâce à la technologie des cellules souches pluripotentes induites. Ces cellules souches sont induites à partir de cellules du sang du donneur et acquièrent toutes les caractéristiques des cellules souches embryonnaires présentes dans un organisme en formation. Ainsi, ces cellules souches pluripotentes ont, par exemple, la capacité de se différencier en cellules du système nerveux central. Nous avons pu, de cette manière, obtenir des neurones. Le but ultime serait de pouvoir reconstituer une ébauche de cerveau in vitro, en cultivant ensemble différents types de cellules du système nerveux central, afin d'y réaliser des expériences avec des cellules immunitaires du même donneur. Ces travaux ont pour but d'améliorer notre compréhension de la pathogenèse de la sclérose en plaques et de permettre le développement de nouvelles stratégies thérapeutiques. --Multiple sclerosis (MS) is a demyelinating disease of the central nervous system leading to cognitive, sensitive and motor disabilities. MS occurs in genetically predisposed young adults with probable environmental triggers. MS affects predominantly women and its prevalence in high risk area such as Switzerland is 0.1%. Though its exact aetiology remains undetermined, we know that autoreactive T cells from de periphery are reactivated and recruited into the central nervous system (CNS) were they further activate other immune cells and resident cells, creating inflammatory foci, where oligodendrocytes and neurons are insulted and, eventually, killed. Inflammatory episodes, called relapses, are interspersed with remission phases where partial recovery of the lesions occurs. This first phase of the disease, occurring in 90% of the patients, is called relapsing-remitting MS (RR-MS) and is leading, in two-third of the cases, to secondary-progressive MS (SP-MS), where there is a continuous steady progression of the disease, associated with reduced inflammation but increased neurodegeneration. Primary-progressive MS (PP-MS) patients experience directly this progressive phase of the disease. Whereas disease modifying therapies have dramatically ameliorated the disease course of RR-MS patients by dampening immunity and, in turn, inflammation, treatments of SP-MS and PP-MS patients, who suffer primarily from the neurodegenerative aspect of the disease, are still inexistent. IL-22, a pro-inflammatory Th17 cell cytokine, has been associated with MS by participating to blood-brain barrier infiltration and CNS inflammation, which are crucial steps in MS pathogenesis. In addition, the gene coding for IL-22 binding protein (IL-22BP), which is a potent secreted IL-22 inhibitor, has been associated with MS risk. These findings call for further investigation on the role of IL-22 in MS. We detected increased IL-22 and IL-22BP in the blood of MS patients as compared to healthy controls. Acting exclusively on cells of nonhematopoietic origin, we found that IL-22 targets specifically astrocytes in the CNS and that its receptor is highly expressed in the lesion of MS patients. Unexpectedly, we found that IL-22 seems to promote survival of astrocytes. This finding, suggesting that IL-22 might be protective for the CNS in the context of MS, is consistent with recent publications and might open putative therapeutic applications at the CNS level. In parallel, with the aim of better understanding the immunopathogenesis of MS, we developed induced pluripotent stem cell (iPSC) techniques. IPSC are derived from blood cells of the donors and bear embryonic stem cell properties. IPSC can be differentiated into various cell types including CNS cells. We successfully obtained neurons derived from the donor blood cells, through iPSC. We further aim at developing astrocytes and oligodendrocytes cultures to recreate a 'brain-in-a-dish'. This would be a powerful tool to test the activity of various compounds on CNS cells, including IL-22 and other putative neuroprotective drugs. Ultimately, the goal is to develop co-cultures of CNS cells with autologous immune cells of MS patients as well as healthy controls to try to expose evidence of CNS cells targeted by autoreactive leukocytes. This prospective project has increased our knowledge of immune aspects of MS and further aims at better understanding the immunopathology of MS in order to pave the way to the elaboration of new therapeutic strategies.

Coexistence des charges professionnelle, familiale et domestique, et d'aide à un aîné fragilisé part son vieillissement chez des membres de la "génération sandwich", relations avec la santé perçue et identification de facteurs protecteurs de la santé : pistes pour développer des interventions infirmières préventives en santé au travail

Les membres de la Génération Sandwich (GS) jouent un rôle pivot dans la société : tout en ayant un emploi, ils s'occupent de leurs enfants ou petits-enfants et offrent de l'aide à leurs parents ou beaux-parents (P/BP) fragilisés par leur vieillissement. Les charges de travail coexistantes générées par ces activités représentent pour leur santé un risque potentiel qui pourrait augmenter. Les connaissances sur la GS et sa santé perçue sont cependant insuffisantes pour que les infirmières de santé au travail développent des interventions préventives basées sur des preuves. La majorité des recherches existantes ont considéré la coexistence des charges comme a priori pathogénique. La plupart des études n'ont examiné l'association que d'une ou de deux de ces trois activités avec la santé. Très peu ont utilisé un cadre théorique infirmier. La présente thèse visait à développer les connaissances sur les membres de la GS et leur santé perçue. Aussi, nous avons adopté une des stratégies existantes pour développer des théories en science infirmière - donc pour développer des connaissances infirmières pour intervenir - décrites par Meleis (2012) : la stratégie « de la Théorie à la Recherche à la Théorie ». Premièrement, un cadre de référence infirmier salutogénique a été construit. Il s'est basé sur le modèle de soins Neuman Systems Model, des concepts issus de la théorie Déséquilibre entre Effort et Récompense de Siegrist et d'une recension intégrative des écrits. Il relie les charges de la GS avec la santé perçue et suggère l'existence de facteurs protégeant la santé. Deuxièmement, un dispositif de recherche descriptif corrélationnel exploratoire a été mis en place pour confronter les deux propositions relationnelles du cadre théorique au monde empirique. Des données ont été récoltées au moyen d'un questionnaire électronique rempli par 826 employés d'une administration publique (âge 45-65 ans). Après examen, 23.5% de l'échantillon appartenait à la GS. La probabilité d'appartenir à la GS augmentait avec l'avancement en âge des P/BP, la co-résidence et la présence d'un enfant dans le ménage ; cependant le sexe n'influençait pas cette probabilité. Les analyses n'ont révélé aucune relation entre la charge totale et la santé physique ou mentale des femmes. Néanmoins, il y avait une relation négative entre cette charge et la santé physique des hommes et une relation négative proche du seuil de significativité, sans toutefois l'atteindre, entre cette charge et leur santé mentale. La nature de ces deux dernières relations était principalement le fait de la charge de travail domestique et familiale. Cinq facteurs identifiés théoriquement ont effectivement protégé la santé de la GS de leurs charges coexistantes : l'absence de sur-engagement dans l'activité professionnelle et une grande latitude décisionnelle dans l'aide aux P/BP ont protégé la santé mentale des femmes ; une grande latitude décisionnelle dans l'activité domestique et familiale a protégé la santé mentale des hommes ; l'absence de sur-engagement dans l'aide aux P/BP et des relations de bonne qualité dans l'activité professionnelle ont protégé la santé physique des hommes. S'appuyant sur ces facteur protecteurs de la santé, cette thèse a proposé des pistes afin de développer des interventions pour la prévention primaire en santé au travail qui soient soucieuses de faire évoluer favorablement les inégalités de genre (gender-transformative). Elles ne concernent pas seulement les membres de la GS et les P/BP, mais aussi les employeurs. Troisièmement, comme les deux propositions relationnelles ont plutôt bien supporté la confrontation avec le monde empirique, cette thèse offre des suggestions pour poursuivre le développement de son cadre théorique et tendre vers la création d'une théorie de moyenne portée en science infirmière.

Traitement percutané de la thrombose veineuse profonde aiguë [Catheter-based treatment for acute deep vein thrombosis].

Plus de la moitié des patients présentant une thrombose veineuse profonde des membres inférieurs développent un syndrome post-thrombotique. Le risque est particulièrement élevé en cas de thrombose de l'axe principal de drainage veineux comprenant la veine fémorale commune et les veines iliaques. Plusieurs études ont démontré que l'incidence du syndrome post-thrombotique peut être diminuée si une recanalisation des veines ilio-fémorales est obtenue dans la phase aiguë. A l'heure actuelle, des techniques de recanalisation percutanées sont proposées à des patients sélectionnés présentant une thrombose ilio-fémorale. Cet article a pour but de résumer les connaissances actuelles sur la recanalisation percutanée de la thrombose veineuse profonde aiguë. Nearly half of patients with acute lower limb deep vein thrombosis (DVT) develop a post-thrombotic syndrome (PTS). This risk is particularly high in case of proximal DVT of the common femoral and iliac vein, the major lower limbs venous outflow vessel. Several studies have demonstrated that PTS incidence can be reduced with early vein recanalisation. Currently, catheter-based recanalisation therapies can be offered to selected patients with acute ilio-femoral deep vein thrombosis. Aim of the present article is to summarize current knowledge on these catheter-based recanalisation therapies.

Partenariats criminels au sein d'un forum de carding: alliés, rivaux ou escrocs ? Étude de l'utilisation d'identités virtuelles multiples

Sur les marchés de carding en ligne, de grandes quantités d'informations financières volées sont vendues et achetées à bas prix. Ces marchés pourraient constituer une menace importante pour les établissements financiers et les victimes. Cependant, le risque pourrait être moins important qu'attendu car les membres de ces communautés sont régulièrement victimisées par leurs pairs. Le but de cette recherche est d'évaluer la stabilité de ces marchés en s'intéressant au niveau de supercherie au sein d'un forum de carding. Cet article présente une méthode de détection des participants qui possèdent plusieurs identités virtuelles (comptes utilisateurs) afin de tromper les autres. Le profil d'utilisation des différents comptes d'une même personne est analysé. L'approche présentée est discutée sous l'angle forensique, particulièrement pertinent pour interpréter les liens faits entre différents comptes utilisateurs attribués à une même personne.

Analyse rétrospective et création d'un modèle prédictif des réadmissions précoces dans le Service de Médecine Interne du CHUV

Le taux de réadmission à 30 jours de la sortie de l'hôpital est un indicateur de la qualité de prise en charge hospitalière pouvant refléter des soins suboptimaux ou une coordination insuffisante avec les intervenants ambulatoires. Il existe un algorithme informatisé validé dénommé SQLape® qui, basé sur des données administratives suisses, les codes diagnostiques et les codes d'interventions, permet d'identifier rétrospectivement les réadmissions potentiellement évitables (REAPE), avec une haute sensibilité (96%) et spécificité (96%). Sont considérées REAPE, les réadmissions précoces (< 30 jours), non planifiées à la sortie du séjour index et dues à un diagnostic déjà actif lors du précédent séjour ou dues à une complication d'un traitement. Le but de notre étude a été d'analyser rétrospectivement tous les séjours des patients admis dans le service de Médecine Interne du CHUV entre le 1 janvier 2009 et le 31 décembre 2011, afin de quantifier la proportion de REAPE, puis d'identifier des facteurs de risques afin d'en dériver un modèle prédictif. Nous avons analysé 11'074 séjours. L'âge moyen était de 72 +/- 16,8 ans et 50,3 % étaient des femmes. Nous avons comptabilisé 8,4 % décès durant les séjours et 14,2 % réadmissions à 30 jours de la sortie, dont la moitié (7,0 %) considérées potentiellement évitables selon SQLape®. Les facteurs de risques de REAPE que nous avons mis en évidence étaient les suivants : au moins une hospitalisation antérieure à l'admission index, un score de comorbidité de Charlson > 1, la présence d'un cancer actif, une hyponatrémie, une durée de séjour > 11 jours ou encore la prescription d'au moins 15 médicaments différents durant le séjour. Ces variables ont été utilisées pour en dériver un modèle prédictif de REAPE de bonne qualité (aire sous la courbe ROC de 0,70), plus performant pour notre population qu'un autre modèle prédictif développé et validé au Canada, dénommé score de LACE. Dans une perspective d'amélioration de la qualité des soins et d'une réduction des coûts, la capacité à identifier précocement les patients à risque élevé de REAPE permettrait d'implémenter rapidement des mesures préventives ciblées (par exemple un plan de sortie détaillé impliquant le patient, son entourage et son médecin traitant) en plus des mesures préventives générales (par exemple la réconciliation médicamenteuse)

Schistosomiase aiguë au retour de voyage : enseignements tirés d'une cohorte de 42 voyageurs exposés

La schistosomiase aiguë est une pathologie régulièrement rencontrée chez les voyageurs. En raison de sa longue période d'incubation, de ses manifestations aspécifiques et de la résolution spontanée des symptômes qu'elle génère, elle peut facilement ne pas être reconnue par un médecin peu coutumier des pathologies tropicales. En décembre 2011, une voyageuse de retour de Madagascar a été hospitalisée au CHUV en raison d'une schistosomiase aiguë. Cette personne avait accompagné un groupe aux chutes de la Lily dans le centre de l'île où la plupart des participants s'étaient baignés. Elle avait déjà fait, deux ans plus tôt, un voyage similaire comme accompagnante au même endroit. Parallèlement, 4 voyageurs parmi 3 couples qui avaient visité indépendamment le site ont consulté la Policlinique Médicale Universitaire en raison de symptômes à leur retour. Nous avons ainsi recensé un total de 42 voyageurs susceptibles d'avoir été en contact avec l'eau des chutes de la Lily. Dans cette cohorte de voyageurs, nous avons investigué : 1) le comportement des voyageurs en fonction de leur connaissance du risque afin d'évaluer la pertinence des mesures préventives actuellement transmises lors de la consultation pré-voyage 2) les diagnostics de première intention retenus par les médecins de premier recours chez certains voyageurs symptomatiques en vue d'améliorer la prise en charge des voyageurs ayant eu un contact avec de l'eau douce au cours de leur voyage. A cette intention, nous avons envoyé un questionnaire aux 42 voyageurs de cette cohorte. Quarante questionnaires sur quarante-deux (95%) ont été retournés. Trente-sept voyageurs sur 40 (92%) ont rapporté un contact avec de l'eau douce au cours de leur voyage. Parmi les 18/40 (45%) voyageurs connaissant les mesures de prévention à l'encontre de la schistosomiase, 16/18 (89%) se sont néanmoins baignés aux chutes de la Lily contre 20/22 (91%) parmi ceux ignorant ces mesures. Tous les voyageurs exposés ont bénéficié d'un dépistage au moyen d'une sérologie, à l'exception d'un participant traité de manière empirique. La sérologie s'est révélée positive chez 28/36 (78%) des participants plus de trois mois après la dernière exposition. Vingt-trois voyageurs sur 28 (82%) ont relaté des symptômes. Seize sur 23 (70%) ont consulté leurs médecins, qui ont alors posé les diagnostics suivants: origine indéterminée (4 cas), infection virale (3 cas), gastro-entérite invasive (2 cas), pneumonie (1 cas), amibiase (1 cas), fièvre typhoïde (1 cas), malaria (1 cas), eczéma (1 cas), réaction allergique (1 cas) et affection rhumatologique (1 cas). Au vu de ce qui précède, les informations données sur la schistosomiase pendant la consultation pré-voyage doivent être modifiées, particulièrement en ce qui concerne les mesures de prévention. Parallèlement à la recommandation de ne pas s'exposer à de l'eau potentiellement infectée dans les régions endémiques, des informations sur les formes sévères de l'infection pourraient avoir un impact plus important sur le comportement. La mesure la plus efficace pour éviter des complications consisterait néanmoins à proposer une serologie à plus de trois mois de la dernière exposition, même en l'absence de symptômes. Finalement, compte tenu de l'augmentation des voyages transcontinentaux et du développement des activités de loisir dans les pays tropicaux, une formation en médecine tropicale et en santé des voyageurs devrait constituer une part plus importante dans le cursus de formation pré- et post-gradué des médecins de premier recours. Une fièvre au retour de voyage devrait toujours être investiguée par une formule sanguine complète à a recherche d'une éosinophilie, justifiant la recherche d'une parasitose tissulaire par des sérologies spécifiques.

Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.

The predictive value of preoperative B-type natriuretic peptide in children undergoing cardiac surgery

Introduction: B-type natriuretic peptide (BNP) is a biomarker of myocardial stress. In children, the value of preoperative BNP on postoperative outcome is unclear. The aim of this study was to determine the predictive value of preoperative NT-proBNP on postoperative outcome in children after congenital heart surgery. Results: Ninety-seven patients were included in the study with a median age of 3.3 years [0.7-5.2]. Preoperative median NT-proBNP was 412 pg/ml [164-1309]. NT-proBNP was above the P95 reference value for age in 56 patients (58%). Preoperative NT-proBNP was significantly higher in patients who had mechanical ventilation duration of more than 2 days (1156 pg/ml [281-1951] vs. 267 pg/ml [136-790], p=0.003) and who stayed more than 6 days in the pediatric intensive care unit (727 pg/ml [203-1951] vs. 256 pg/ml [136-790], p=0.007). However, preoperative NT-proBNP was not significantly higher in patients with an increased inotropic score, a prolonged cardiopulmonary bypass time or an increased surgical risk category. Conclusions: An elevated preoperative NT-proBNP reflects hemodynamic status and cardiac dysfunction, and therefore is a valuable adjunct in predicting a complicated postoperative course. ___________________________________ Introduction: Le peptide natriurétique type B (BNP) est un marqueur reflétant le stress myocardique. Dans la population pédiatrique, la signification des valeurs préopératoire de BNP, en particulier sur l'évolution postopératoire, n'est pas clairement établie. Le but de l'étude est de déterminer la valeur prédictive de la partie NT sérique du BNP (NT-proBNP) sur l'évolution post opératoire d'enfants porteur d'une cardiopathie congénitale et ayant eu une chirurgie cardiaque. Résultats: Nonante-sept enfants ont été inclus dans l'étude, avec un âge médian de 3.3 ans [0.7-5.2]. La valeur médiane du NT-proBNP préopératoire était de 412 pg/ml [164-1309]. Le NT-proBNP préopératoire était supérieur au P95 des valeurs de référence pour l'âge chez 56 patients (58%). Le NT-proBNP préopératoire était significativement plus élevé chez les patients ayant eu plus de deux jours de ventilation mécanique dans la période postopératoire (1156 pg/ml [281-1951] vs. 267 pg/ml [136-790], p=0.003) et ayant été hospitalisés plus de 6 jours dans l'unité de soins intensifs pédiatrique (727 pg/ml [203-1951] vs. 256 pg/ml [136-790], p=0.007). Par contre, le NT-proBNP préopératoire n'était pas significativement plus élevé chez les patients ayant eu un score d'inotrope élevé pendant leur hospitalisation aux soins intensifs, un temps de circulation extracorporelle prolongé ou ayant subi une chirurgie avec un risque chirurgical élevé. Conclusions: Un NT-proBNP sérique élevé en préopératoire reflète l'importance du stress myocardique induit par l'hémodynamique et la dysfonction myocardique, il est un marqueur qui permet d'améliorer l'identification des patients à risque d'avoir une évolution post opératoire compliquée.