Evaluation et validation des équations de prédiction du risque de diabète dans la population lausannoise : étude CoLaus

Le diabète de type 2 est une maladie fréquente et en augmentation dans le monde entier. Malheureusement, elle est souvent diagnostiquée à un stade ou des complications sont déjà apparues. Depuis quelques années, des scores ont été développés pour identifier les sujets à risque de développer cette maladie. L'utilisation d'un tel score par le praticien pourrait amener ces patients à des mesures préventives, telles que le changement d'hygiène de vie, ou la prescription d'un traitement médicamenteux. Le but de notre étude est de comparer et de valider différents scores de risques de diabète de type 2 et de déterminer leur capacité à prédire la survenue de cette maladie dans la population de la cohorte CoLaus. Les premiers résultats, en étude transversale, ont tout d'abord montré de grandes différences quant à la population à risque d'un score à l'autre. En effet, le nombre de personnes à traiter varie considérablement selon la méthode utilisée. Ces différents scores ont donc nécessité une validation prospective. Ces résultats ont fait l'objet d'une publication (Schmid et col, Diabetes Care. 2011 Aug;34(8):1863-8). Au moyen des données du suivi à 5 ans, il est sorti qu'un score de risque utilisant des variables biologiques et cliniques, ainsi qu'un score utilisant des variables uniquement cliniques, obtenaient de très bon résultats quant à la prédiction du diabète de type 2. En effet, un des scores testés donne une valeur prédictive positive d'environ 20% à 5 ans, ce qui signifie qu'un patient « détecté » sur 5 pourrait bénéficier d'une intervention précoce. Toutefois, ces résultats concernent la population lausannoise et ne sont donc pas forcément applicables à l'ensemble de la population suisse. De plus, de plus amples études sont nécessaires évaluer l'efficacité d'un tel score dans la prévention du diabète en Suisse. Ces résultats ont fait l'objet d'une seconde publication (Schmid et col, Arch Intern Med. 2012 Jan 23;172(2):188-9). Dans un troisième volet de l'étude, l'impact de marqueurs génétiques a été évalué dans un sous- groupe de la population CoLaus. Les résultats n'ont toutefois montré qu'une très faible amélioration de la prédiction du risque en utilisant ces marqueurs. Ceci devrait nous encourager à intensifier les efforts de prévention sur le style de vie pour toute la population, plutôt qu'une approche ciblée sur les personnes génétiquement prédisposées. Ces résultats ont fait l'objet d'une troisième publication (Schmid et col, J Clin Endocrinol Metab. 2012 Apr 24. [Epub ahead of print]). La même démarche méthodologique a été utilisée pour évaluer l'importance pronostique de plusieurs marqueurs inflammatoires (interleukines 1 et 6, Τ Ν F-, protéine C-réactive) hépatiques (GT) ou adipocytaires (leptine et adiponectine) dans la survenue du diabète. Ces résultats sont actuellement soumis au Journal of Clinical Endocrinology and Metabolism).

Hand-disinfectant alcoholic vapors in incubators

La désinfection des mains avant d'effectuer des soins est un acte indispensable en médecine clinique pour limiter le risque de transmission de germes. Après utilisation des produits désinfectants mis à disposition dans les services de soins, il se dégage une odeur alcoolique forte et désagréable, liée directement aux alcools antimicrobiens des solutions. Une étude a montré qu'une exposition aiguë et brève aux vapeurs d'éthanol et isopropanol chez des enfants prématurés pouvait être mise en relation avec des changements hémodynamiques au niveau de la zone olfactive orbito-frontale [1]. Aucune norme réglementant les concentrations de vapeurs d'éthanol ou isopropanol auxquelles les nouveau-nés peuvent être exposés n'existe. Cette thèse avait pour but d'étudier l'exposition des nouveaux nés soignés dans des incubateurs à des vapeurs d'alcool (éthanol et isopropanol). Elle était composée de 2 parties qui ont été publiées dans 2 articles différents et qui représentent le travail de doctorat [2-3]. La 1ère partie était une étude observationnelle d'une série de cas [2], Des mesures des concentrations des vapeurs d'alcool ont été effectuées auprès de 9 nouveau-nés soignés dans des incubateurs de même modèle au sein de l'unité de néonatologie du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois à Lausanne. Sur 4 heures, les concentrations instantanées et moyennes ont été mesurées par deux techniques (photoionisation et respectivement chromatographic après absorption sur charbon actif). Onze analyses ont été effectuées en 2004-2005. Elles ont révélé des taux très variables d'éthanol et d'isopropanol dans les incubateurs (avec des valeurs maximales de 1982 ppm pour l'isopropanol et 906 ppm pour l'éthanol) correspondant aux introduction de mains fraîchement désinfectées dans les isolettes. Les concentrations moyennes variaient entre 9.8 ppm et plus de 61 ppm pour l'éthanol et < 0.01 ppm et 119 ppm pour l'isopropanol. La 2e partie a été réalisée en collaboration avec le PD Dr D. Vernez de l'Institut Universitaire Romand de Santé au Travail [3], Un modèle théorique prédictif des concentrations alcooliques dans des incubateurs pour nouveau-nés a été développé. Des séries de mesures standardisées des variations des concentrations alcooliques dans un incubateur sans patient ont été effectuées en changeant trois variables: 1) le renouvellement de l'air dans l'incubateur en variant le nombre de portes ouvertes, 2) la quantité de solution alcoolique versée sur les mains avant de les introduire dans l'incubateur 3) le temps de séchage des mains après désinfection et avant de les introduire dans l'incubateur. La modélisation a permis de décrire la cinétique des concentrations d'alcool dans les incubateurs et d'évaluer les pistes potentielles pour diminuer les risques d'exposition des nouveau-nés à ces vapeurs dans leurs incubateurs. En conclusion, la 1 ère partie a mis en évidence, pour la première fois, que des nouveau- nés soignés en incubateurs peuvent être exposés à des vapeurs d'alcool. Comme il η y a aucune norme d'exposition pour cette population et que les seules limites d'exposition existantes sont destinées à des travailleurs adultes, aucune conclusion précise ne peut être avancée sur les risques toxicologiques. L'exposition à des vapeurs polluantes d'un nouveau-né à terme ou prématuré, en plein développement neuro-sensoriel, devrait toutefois, à priori, être évitée. La 2ème partie permet de proposer des pistes pratiques pour diminuer les concentrations des vapeurs d'alcool dans les incubateurs: respecter le temps de séchage des mains après leur désinfection et avant de les introduire dans les isolettes et/ou préférer un désinfectant alcoolique à faible temps d'évaporation.

Photodynamic therapy for enhanced drug delivery to tumor

Photodynamic therapy (PDT) has been used as an adjunct to cytoreductive surgery in patients with malignant pleura mesothelioma (MPM). However, it was associated with substantial side effects and found to be only of modest clinical benefit. In contrast, Visudyne®-mediated low-dose PDT has been shown to selectively increase the concentration of macromolecular cytostatic compounds in various tumors grown subpleurally on rodent lungs. Consequently, it was thought that PDT-assisted enhanced tumor penetration for cytostatic agents might be better suited to achieve additional tumor control after cytoreductive surgery for mesothelioma. This effect seems to be mainly related to PDT-mediated modulations of tumor vessels which improve the distribution of circulating, systemically administered chemotherapeutic macromolecular agents. However, the mechanisms involved and the optimization of this effect for therapeutic implications remain to be solved. By using the dorsal skin fold chamber method we demonstrated that both angiogenesis and microcirculation of human mesothelioma xenografts can be continuously assessed in vivo by intravital microscopy. We described a new, simple, reproducible and reliable scoring system for the assessment of tumor angiogenesis and microcirculation in this model, thereby allowing the quantitative description of the neo-vascular network development while avoiding a complicated technical setup. This method can serve as a useful tool for the assessment of novel vessel-targeted therapies against MPM. We then applied this newly established model so as to elucidate the underlying mechanisms of PDT-induced extravasation of macromolecular compounds across the endothelial barrier in tumors and surrounding normal tissue. We found that low-dose PDT selectively enhanced the uptake of macromolecular compounds in human mesothelioma xenografts compared to surrounding normal tissue. Interestingly, this increase of effective permeability of tumor vasculature was not related to the inflammatory stimuli generated by PDT such as the mobilization of leucocytes and their adhesion and penetration of the injured vessel wall. We then used the model for optimizing the drug-light conditions of low- dose PDT in order to obtain maximal leakage of the macromolecular compounds in the tumor with minimal uptake in normal surrounding tissue and we were able to identify such a therapeutic window. With these optimized PDT treatment conditions, we assessed the therapeutic effect of this new treatment concept in vivo by measuring tumor growth rates on subcutaneously grown mesothelioma xenografts in nude mice after low-dose PDT of the tumors following systemically administered liposomal (macromolecular) cisplatin, a cytostatic compound commonly used in clinical practice. We were able to demonstrate that low-dose PDT with optimized drug-light conditions combined with systemic chemotherapy indeed resulted in a reduction in tumor growth compared to chemotherapy or PDT alone. In conclusion, our work demonstrates that low-dose PDT may selectively enhance the uptake of macromolecular cytostatic drugs in superficially growing tumors such as mesotheliomas and opens new perspectives for the treatment of these diseases. - Les effets cytotoxiques de la thérapie photodynamique (PDT) sur le mésothéliome pleural malin (MPM) n'ont pas apporté de bénéfice clinique significatif. Toutefois, une application innovante non cytotoxique de la PDT serait la bienvenue en supplément des chimiothérapies pour améliorer le contrôle local de la tumeur. Le prétraitement des néovaisseaux tumoraux par une PDT à bas régime, qui améliorerait la distribution d'une chimiothérapie administrée par voie systémique de façon concomitante, a attiré une attention particulière pour de futures applications cliniques. Toutefois, les mécanismes impliqués dans cet événement et les implications thérapeutiques de ces changements physiopathologiques restent non résolus. Dans cette thèse, nous avons observé en premier que l'angiogenèse et la microcirculation dans les xénogreffes de mésothéliomes humains peuvent être observées et analysées in vivo par microscopie intravitale. Le nouveau système de score appliqué pour l'évaluation de l'angiogenèse et de la microcirculation tumorale dans cette étude est une méthode simple, reproductible et fiable servant à décrire de manière quantitative le réseau néo-vasculaire en développement, tout en évitant d'utiliser une installation technique compliquée. Ce modèle sert de nouvel outil pour l'évaluation des thérapies anti-vasculaires dirigées contre le MPM. Le modèle animal nouvellement établi a alors été utilisé pour élucider les mécanismes sous-jacents de Γ extravasation d'agents macromoléculaires induite par PDT dans les vaisseaux tumoraux et normaux. Nous avons trouvé que la PDT à fable dose améliore la distribution ciblée de drogues macromoléculaires dans des greffes de mésothéliome humain, de manière sélective pour la tumeur. La perméabilité vasculaire tumorale n'est pas influencée par les stimuli inflammatoires générés par la PDT, ce qui joue un rôle important dans la sélectivité de notre photodynamic drug delivery. Ensuite, nous avons recherché la fenêtre thérapeutique optimale de la PDT pour obtenir une accumulation sélective du colorant macromoléculaire dans le tissu tumoral ainsi qu'une efficacité de la PDT combinée avec une chimiothérapie macromoléculaire sur la croissance tumorale. Nous avons démontré que la PDT à faible dose combinée avec une administration systémique de cisplatine liposomale mène à un ralentissement de la croissance tumorale dans notre modèle de mésothéliome malin humain. En conclusion, l'utilisation de la PDT comme prétraitement pour améliorer sélectivement la distribution d'agents thérapeutiques dans des tumeurs poussant superficiellement est prometteuse. Cette observation fourni une preuve du concept remarquable et garanti la suite des investigations, éventuellement ayant pour but de développer de nouveaux concepts de thérapie pour les patients atteints de mésothéliome. Une PDT intra cavitaire à faible dose après pleuro- pneumonectomie pourrait améliorer la pénétration des agents cytostatiques administrés de façon concomitante par voie systémique dans les îlots tumoraux résiduels, et ainsi améliorer le contrôle local.

Le holter implantable: Reveal®

Mise au point sur le hotter implantable (Reveal®). Connaissances actuelles et implications thérapeutiques. La syncope est un problème fréquent touchant environ un tiers des adultes durant leur vie. C'est un motif de consultation habituel aux urgences et ses causes sont souvent multiples et rendent son diagnostic difficile. Malgré des investigations extensives et coûteuses la cause syncopale reste dans environ 30% des cas d'étiologie indéterminée. Les progrès récents dans le monitoring cardiaque à long terme ont permis d'inclure dans le choix des tests diagnostiques un outil très intéressant dans l'investigation de la syncope d'étiologie indéterminée (SOI). Il s'agit du moniteur ECG implantable (MEI) ou Reveal®. Il y a un peu plus de 10 ans un prototype de MEI a été implanté dans un petit collectif de patients souffrants de SOI récidivantes et a permis d'établir un diagnostic chez la plupart d'entre eux. Dès lors le système s'est modernisé avec une diminution importante de la taille et du poids permettant actuellement d'enregistrer le rythme cardiaque sur une durée de 18 à 24 mois. Le système peut stocker dans sa mémoire un tracé ECG soit à l'aide d'un activateur externe déclenché par le patient, soit de façon spontanée en présence d'un rythme cardiaque lent ou rapide. Son implantation se fait en anesthésie locale, en position sous-cutanée pectorale gauche. Les complications et les problèmes infectieux sont rares. Plusieurs études récentes se sont intéressées à l'apport diagnostique du MEI dans la prise en charge de la SOI. La plus grande porte sur un collectif de 206 patients. L'apport diagnostique des différentes études varie de 40% à 64%. Cependant la plupart de ces études ne comportaient pas de prise en charge standardisée ou avaient des critères d'inclusion précis. Nous nous sommes intéressés aux résultats de notre prise en charge de la syncope au cours de ces 6 dernières années. Une consultation spécialisée de la syncope a été mise en place en 1999. La consultation offre l'accès à tout le plateau technique propre à l'investigation de syncopes à savoir un tilt-test avec mesure continue non invasive de la pression artérielle, examens échocardiographiques et test d'effort. Si nécessaire, le bilan peut être complété par une étude électrophysiologique (EEP) et/ou une coronarographie: Tous les patients bénéficient d'une anamnèse ciblée suivi d'un examen clinique et d'un électrocardiogramme. Une échocardiographie n'est effectuée qu'en cas de suspicion de cardiopathie sous-jacente. Un holter ou R-test ne sont réalisés qu'en présence de syncopes ou palpitations fréquentes. Les investigations se poursuivent par un tilt test suivi d'un massage du sinus carotidien en position debout et couchée. Un test d'hyperventilation n'est pratiqué que chez les patients avec traits phobiques, dépressifs ou troubles de type panique. L'EEP n'est pratiquée que chez les patients dont la syncope reste d'étiologie indéterminée après investigations initiales et chez ceux souffrant d'une cardiopathie sous jacente documentée ; elle est aussi indiquée chez ceux dont le coeur est normal mais chez qui la syncope est associée à des traumatismes ou à l'origine d'un accident de voiture. Le MEI est proposé lorsque toutes les investigations initiales restent négatives, généralement chez les sujets ayant souffert de plus d'une syncope ou de complications sérieuses. Notre expérience pratique d'une consultation de la syncope ouverte au tout venant nous montre qu'une prise en charge standardisée non invasive permet d'identifier une cause syncopale chez plus de 60% des patients. Chez les patients souffrant de syncopes récidivantes ou traumatiques d'étiologie indéterminée après investigations conventionnelles, l'apport diagnostique du MEI est élevé (64%) durant un suivi moyen de 9 mois, ce qui permet d'identifier certaines causes syncopales écartées précédemment par des tests ciblés. Parmi ces dernières, retenons plus particulièrement les tachycardies nodales et crises d'épilepsie.

Intravenous fish oil blunts the physiological response to endotoxin in healthy subjects

Résumé L'administration par voie orale d'acides gras polyinsaturés de type ω-3 contenus dans l'huile de poisson exerce des effets bénéfiques sur la réponse métabolique et inflammatoire chez des sujets sains soumis à une injection d'endotoxine. Ce modèle expérimental a été validé pour l'investigation clinique. Il simule un sepsis et induit une réponse comparable à un état grippal, accompagné de modifications métaboliques et inflammatoires. L'objectif de cette étude est de déterminer les effets de l'huile de poisson administré par voie intraveineuse sur la réponse à l'endotoxine chez le sujet sain. L'hypothèse est qu'il sera possible de réduire le temps de latence en comparaison avec la voie orale. Pour ce faire, nous avons inclut dans une étude prospective randomisée 16 volontaires sains âgés de 16 à 35 ans et les avons répartis en 2 groupes : l'un recevant une émulsion lipidique contenant les acides gras polyinsaturés EPA et DHA et l'autre, sans traitement, constituant le groupe contrôle. Huit sujets reçoivent une perfusion continue de 0.5g/kg d'huile de poisson durant 6h, 48h et 24h avant la journée test. Lors de cette journée test, tous les volontaires ont reçu une dose d'endotoxine (2mg/kg) au temps t0. Les paramètres vitaux sont monitorés et enregistrés : fréquence cardiaque, respiratoire, pression artérielle, saturation artérielle en oxygène, ainsi que température. Des prises de sang sont effectuées à intervalles réguliers pour déterminer 1) l'incorporation membranaire des thrombocytes en EPA et DHA ; 2) le taux plasmatique d'hormones (insulin, glucagon, cortisol, ACTH et catécholamines), de marqueurs inflammatoires (TNF-α, IL-6, hsCRP), ainsi que de substrats énergétiques (glucose, lactate, acides gras libres et triglycérides). La dépense énergétique est déterminée par calorimétrie indirecte. L'analyse statistique est effectuée par analyse de variance (ANOVA). Les résultats montrent une incorporation significative de EPA et DHA au niveau membranaire des thrombocytes. L'huile de poisson induit une atténuation significative de la réponse neuro-endocrinienne et inflammatoire en réponse à l'injection d'endotoxine avec diminution de la fièvre (-0.7°C), ainsi que du taux plasmatique ,d'ACTH (-68%), TNF-α (-63%) et de noradrénaline (-%) dans le groupe huile de poisson. En conclusion, cette étude montre que la supplémentation de 2 doses d'huile de poisson par voie intraveineuse modifie la composition phospholipidique des membranes des thrombocytes et diminue la réaction inflammatoire et neuroendocrinienne en réponse à l'endotoxine. Ces résultats positifs ouvrent la perspective d'une supplémentation parentérale préopératoire en acides gras polyinsaturés ω-3 pour diminuer le stress lié à la chirurgie majeure.

Impact de la prophylaxie hormonale sur les fractures du fémur proximal des femmes postménopausiques: une étude de simulation. [Impact of hormonal prevention on fractures of the proximal femur in postmenopausal women: a simulation study].

A simulation model of the effects of hormone replacement therapy (HRT) on hip fractures and their consequences is based on a population of 100,000 post-menopausal women. This cohort is confronted with literature derived probabilities of cancers (endometrium or breast, which are contra-indications to HRT), hip fracture, disability requiring nursing home or home care, and death. Administration of HRT for life prevents 55,5% of hip fractures, 22,6% of years with home care and 4,4% of years in nursing homes. If HRT is administered for 15 years, these results are 15,5%, 10% and 2,2%, respectively. A slight gain in life expectancy is observed for both durations of HRT. The net financial loss in the simulated population is 222 million Swiss Francs (cost/benefit ratio 1.25) for lifelong administration of HRT, and 153 million Swiss Francs (cost/benefit ratio 1.42) if HRT is administered during 15 years.

Raison et déraison de la loyauté familiale: un cas clinique

Le concept de loyauté appliquée à l'univers de la thérapie familiale est énormément tributaire de la pensée de Boszormenyi-Nagy. Il semble le placer dans un registre humaniste mais immanent. Si on se réfère à son origine étymologique, la loyauté implique l'obligation légale de tenir la parole donnée. Les enfants apprennent tôt à être loyaux. Leurs comportements réparateurs à l'égard des parents, même négligents ou violents, sont considérés comme l'expression d'une loyauté transmise. L'auteur s'interroge sur l'articulation entre une loyauté comme qualité morale du sujet qui choisit de se soumettre à la loi, à la parole donnée et un conditionnement obligé qui contraint le sujet à assumer des comportements « déraisonnables ». Les avancées de la neurobiologie permettent de répondre, tout au moins en partie, à une telle question. The concept of loyalty in the field of the family therapy is in debt to Boszormenyi-Nagy's work. According to his thought, loyalty commitment is the result of a humanistic but immanent believe. Etymologically, loyalty implies legal commitment to fulfill the promise. Children learn in their early years to be loyal. Reparations towards their parents, even if neglecting or violent, are considered the expression of a transmitted loyalty. The author questions the articulation between loyalty as a moral quality of the subject who chooses to accept the law and the given word, and a forced conditioning which brings the subject to adopt "un-reasonable" behaviors. Recent advances in neuroscience enable us to answer this question, at to some extent.

Distribution de la fraction d'excrétion rénale du lithium et de l'acide urique dans l'étude de population Hercules

Problématique¦L'évaluation fonctionnelle du tubule proximal du rein est intéressante pour la compréhension de la physiopathologie des anomalies du transport du sodium à ce niveau du néphron. Ces anomalies participent au développement de l'hypertension artérielle (HTA) et de la sensibilité au sel. Environ 60% à 80% du sodium est réabsorbé proximalement dans le néphron. Chez l'animal, la fonction du tube proximal peut être estimée directement par microponction. Une telle approche directe n'étant pas possible chez l'homme, seul des approches indirectes permettent de recueillir des informations sur la physiologie de ce segment du néphron, comme par exemple par la mesure de la clairance du lithium (endogène ou exogène) ou de l'acide urique. La fraction d'excrétion du lithium (FELi) et la fraction d'excrétion de l'acide urique (FEAU) permettent d'estimer la réabsorption proximale de sodium chez l'homme. Plusieurs études expérimentales et cliniques ont montré l'existence d'une relation linéaire entre la FELi et la fraction excrétée du sodium (FENa) chez l'animal et l'homme.¦Objectif¦Décrire la distribution de la FELi et de la FEAU et analyser les associations de ces deux variables avec l'âge, le sexe, la consommation d'alcool, le tabagisme, la pression artérielle et l'IMC dans l'étude de population Hercules.¦Méthodes¦Sélection au hasard d'un sous-groupe de participants de l'étude CoLaus (N=6188). Nombre de participants à l'étude Hercules: 437, dont 229 femmes et 208 hommes. Les participants ont effectué une récolte d'urine sur 24 heures afin de déterminer la fonction rénale et les FELi et FEAU. Le TFG a été mesuré à l'aide de la clairance de la créatinine. Le test des rangs signés de Wilcoxon pour données appariées ( Wilcoxon matched-pairs signed rank test) et le test de comparaison des médianes ont été utilisés pour la comparaison entre groupes. Le coefficient de corrélation de Spearman a été utilisé pour évaluer la relation entre les variables continues. Les box-plots ont été utilisés pour la description de la distribution du lithium et de l'acide urique selon l'âge, le sexe et la période de la journée. Le logiciel Stata 11.0 a été utilisé pour les analyses statistiques.¦Résultats¦La prévalence de l'HTA dans la population de l'étude Hercules était 33%, la prévalence du diabète était 8%, la prévalence de l'obésité était 15.3%, la prévalence du tabagisme était 23%. La FELi reste stable avec l'âge et est similaire dans les deux sexes. Chez les hommes, la FELi est plus grande la nuit que le jour, c'est-à-dire qu'ils résorbent plus de sodium proximalement le jour que la nuit. Un IMC plus grand est associé à une FELi plus basse dans les deux sexes. Il y a une corrélation négative entre la FEAU et l'IMC (significative) et la consommation d'alcool.¦Conclusion¦Les résultats obtenus avec les données de l'étude Hercules sont similaires à ceux qu'on retrouve dans la littérature sur la FELi et la FEAU , ce qui rassure sur la qualité des données. La FELi varie peu avec l'âge et le sexe, contrairement à la FEAU, qui varie fortement avec l'âge et le sexe. L'HTA, le diabète, l'obésité, le tabagisme et la consommation d'alcool sont associées à une FELi et FEAU plus basses. Les sujets qui présentent ces caractéristiques réabsorbent donc plus de sodium au niveau proximal.