Single loci with major effects in fire ants : the effects of the complementary sex-determining locus and the green beard supergene on gene expression

Etant données la complexité et la redondance des réseaux de gènes influençant de nombreux phénotypes, l'étude des rares cas d'un locus unique ayant des effets importants sur de nombreux phénotypes peut fournir des informations cruciales sur l'évolution des traits complexes. Nous avons séquencé le génome de la fourmi de feu Solenopsis invicta pour étudier comment l'expression des gènes détermine les effets majeurs et étendus de deux loci uniques sur le phénotype. Le premier locus concerne la détermination du sexe par le modèle des allèles complémentaires. Ce locus est connu pour déterminer le sexe chez tous les hyménoptères mais n'a été caractérisé que chez les abeilles. Les hétérozygotes pour ce locus se développent en reines diploïdes (ou ouvrières stériles) alors que les homozygotes se développent en mâles diploïdes incapables de produire du sperme et les hémizygotes en mâles haploïdes fertiles. Nous avons comparé l'expression des gènes entre les reines et les deux types de mâles au stade pupe, ainsi que 1 et 11 jours après l'émergence. Nous avons trouvé un changement prononcé de l'expression des gènes chez les mâles diploïdes, passant de très proche de celle des reines au stade pupe à identique aux mâles haploïdes 11 jours après l'émergence. Cela signifie que les mâles diploïdes sont condamnés à être stériles parce que les effets après émergence du locus de détermination du sexe ne per¬mettent pas d'effacer les effets de la ploïdie sur l'expression des gènes pendant le stade pupe, quand la spermatogénèse prend place. Le second locus aux effets majeurs que nous avons étudié est le supergène dit "green beard", qui consiste en 616 gènes couvrant 55% d'un chromosome (13 Mb) et est caractérisé par une absence de recombinaison entre les deux variants du supergène : "Social B" et "Social b" (SB et Sb). Au travers de l'effet "green beard", par lequel les ouvrières avec le supergène Sb discriminent favorablement les reines qui partagent ce supergène de façon perceptible, le génotype des reines fondatrices au niveau de ce supergène détermine l'organisation de la colonie : soit elle contient une seule reine SB/SB, soit plusieurs reines SB/Sb. Nous avons montré que le chromosome Sb a évolué comme le chromosome Y, accumulant probablement des allèles favorables dans des colonies avec plusieurs reines mais défavorables dans des colonies avec une seule reine (cf. gènes sexuellement antagonistes), ainsi que des transposons et des séquences répéti¬tives. Nous avons également montré que le polymorphisme du supergène cause de grandes différences d'expression chez les ouvrières et particulièrement les reines mais pas chez les mâles. Pour comprendre comment le polymorphisme du supergène chez les reines peut affecter l'organisation de la colonie, nous avons comparé l'expression entre les génotypes SB/SB et SB/Sb chez des reines vierges (1 et 11 jours) et des reines matures. Nous avons montré que les reines SB/SB sur-régulent des gènes impliqués dans la reproduction, expli-quant pourquoi elle grandissent plus rapidement et peuvent fonder des colonies de façon indépendante, tandis que les reines SB/Sb (qui ne peuvent fonder une nouvelle colonie) sur-régulent des gènes de signalement chimique qui affectent l'organisation des colonies par l'effet "green beard". - Given the complexity and redundancy of the gene networks that underlie many pheno- types, the study of rare cases of a single locus having major effects on many phenotypes can give powerful insights into the evolution of complex traits. We sequenced the genome of Solenopsis invicta fire ants to study how gene expression mediates the widespread major effects of two single loci on phenotype. The first is the complementary sex-determining locus, which is known to exist in most Hymenoptera despite being characterized only for honeybees. Heterozygotes at this locus become diploid queens (or sterile workers), homozy¬gotes become aspermic diploid males, and hemizygotes become fertile haploid males. We compared gene expression between queens and both types of males in pupae and 1 and 11 days after eclosion. We found a pronounced shift in gene expression in diploid males, from being nearly identical to queens as pupae to identical to haploid males 11 days after eclosion. This means that diploid males are condemned to sterility because the overriding effects of the sex locus after eclosion cannot undo the ploidy effects on expression during the pupal stage, when spermatogenesis must be completed. The second locus with major ef¬fects that we studied was the so-called "green beard" supergene, which consists of 616 genes encompassing 55% of one chromosome (13 Mb), without recombination between the two variants "Social B" and "Social b" (SB and Sb) supergene. Through the green beard effect, i.e. workers with the Sb supergene discriminating in favor of queens who perceptibly share this supergene, the founding queen's genotype at the supergene determines colony organi¬zation: either headed by a single SB/SB queen or many SB/Sb queens. We show that the Sb chromosome evolved like a Y-chromosome, probably accumulating alleles beneficial in multi-queen colonies but disadvantageous in single-queen colonies (cf. sexually antagonistic genes), as well as transposons and repetitive sequences. We also show that the polymor¬phism of the supergene causes widespread expression differences in workers and especially queens but not in males. To understand how the polymorphism at the supergene in queen can transform colony organization, we compared the expression between SB/SB and SB/Sb virgin queens (1 and 11 days) and mother queens. We show that SB/SB queens up-regulate genes involved in reproduction, explaining why they mature faster and can found colonies independently, while SB/Sb queens (which cannot found colonies) up-regulate chemical signaling genes that can transform colonies through the green beard effect.

Introduced ant species and mechanisms of competition on Floreana Island (Galapagos, Ecuador) (Hymenoptera : Formicidae)

Simultaneous presence of several tramp ant species of relatively recent introduction on a remote island is an excellent opportunity to study competition mechanisms that lead to the establishment of invasive species. Using attractive food baits we collected 14 ant species among which 10 are well-known tramp species. The most important change between 1996-97 and 2003 is the spread of the tropical fire ant Solenopsis geminata at the detriment of Tetramorium simillimum, suggesting that the colonization process on Floreana is still very dynamic. The follow-up of 400 food baits for 21 hours permitted us to calculate indices of competition abilities for 11 species, revealing distinct strategies. The two small tramp species Monomorium floricola and Tapinoma melanocephalum are typically opportunists when large-sized Odontomachus bauri (possibly native species) and Camponotus macilentus (endemic species) are good interference competitors, out-competing other species at food baits. Dominant species S. geminata and Monomorium destructor reach high scores for all indices due to their high abundance.

Orthotropic active strain models for the numerical simulation of cardiac biomechanics

An active strain formulation for orthotropic constitutive laws arising in cardiac mechanics modeling is introduced and studied. The passive mechanical properties of the tissue are described by the Holzapfel-Ogden relation. In the active strain formulation, the Euler-Lagrange equations for minimizing the total energy are written in terms of active and passive deformation factors, where the active part is assumed to depend, at the cell level, on the electrodynamics and on the specific orientation of the cardiac cells. The well-posedness of the linear system derived from a generic Newton iteration of the original problem is analyzed and different mechanical activation functions are considered. In addition, the active strain formulation is compared with the classical active stress formulation from both numerical and modeling perspectives. Taylor-Hood and MINI finite elements are employed to discretize the mechanical problem. The results of several numerical experiments show that the proposed formulation is mathematically consistent and is able to represent the main key features of the phenomenon, while allowing savings in computational costs.

Introduced ants in Galápagos (Floreana Island) : importance of competition, coexistence and agressive behaviors

Abstract Invasive species represent with fragmentation of habitat the most serious threats to biodiversity in the world. Galápagos Archipelago, as most oceanic islands, suffers a high rate of introduced animals and plants that affect equilibrium and biodiversity of this unique biota. Ants rank among the most devastating invaders. Their social organization confer them a high ability to adapt and to spread in new environments forming rapidly populous communities. We studied the ant community of Floreana Island composed mainly of introduced species (at least 1 S). Introduction events occurred successively during last century. The last record is Monomorium destructor arrived in the eighties. Our aim is to investigate the modalities of interaction and coexistence of these introduced species. We highlighted the competition hierarchy of the coexisting species using attractive food baits. Two species behave as competitively dominant by monopolizing an important part of resources. They are M. destructor restricted to a small area and the fire ant Solenopsis geminata widely distributed on the island. Then we evaluated the relative importance of abiotic factors and interspecific competition in structuring the community. Ecological data were collected and presence and abundance of species were estimated using different methods in a wide range of habitats. Several species showed preferences either for arid or for humid areas. The little fire ant Wasmannia auropunctata, awell-known devastating species when introduced, was exclusively found in moist habitat in and around the agricultural area situated in the upper and central part of thé island. It coexists with other species in several parts but in a restricted perimeter it excludes all other ants and worker's density on the ground is nearly 70 times higher than ant's density in similar habitats occupied by several species. But most opportunist tramp species establish everywhere without particular ecological requirement. Analyses of species co-occurrences at various levels didn't reveal any marked effect of competition in structuring ant's assemblages. We supposed that the lack ofcompetition-derived structure has to be attributed to the dynamic of the system. Indeed, across the successive census of 1996, 2003, 2004 and 2005, species distributions and abundances appeared to be highly variables. In particular harsh conditions occurring in dry season in certain parts seem to be limiting to S. geminatai. We suggest that huge variations in the local distribution of the dominant S. geminata disrupt the community organization. Finally we conducted artificial ant confrontations to evaluate to what extend an aggressive behavior at the worker level maybe linked to the ecological success of a species on the island. S. geminata was rather indifferent when confronted to a submissive species on food sources, suggesting that its competitive dominance is largely due to a numerical superiority. On the other hand M. destructor exhibits a strong agonistic behavior in similar confrontations. As soon as the presence of a competitor is detected, most workers were observed to abandon foraging and to take part in physical aggressions. Since it is still restricted nearby its introduction spot two decades after its arrival, we suggest that the energetic cost of such an aggressive behavior prevent it to spread on that island already highly colonized. Dominant invasive species such as the fire ants S. geminata and W. auropunctata have negative impacts on Galápagos fauna, disturbing the hatching of land tortoises and birds. But very little is known about the impact of other exotic ants. Indeed, impact on arthropods and generally on ground-dwelling organisms is very diffcult to evaluate. As a consequence of the dynamic character of Floreana I. ant community it is difficult to build models or to málce predictions on evolution of introduced ant fauna. But Camponotus macilentus, an abundant endemic species seems today to be little affected by introduced ant species thanks to its strong interference competition ability and its preference for arid and harsh environments. Résumé Les espèces envahissantes représentent, avec la fragmentation du paysage, la plus grande menace pour la biodiversité. L'archipel des Galápagos, comme la plupart des îles du Pacifique, compte un grand nombre d'espèces introduites qui menacent la biodiversité de ce milieu unique.. Les fourmis sont parmi les envahisseurs les plus dévastateurs. Leur organisation sociale leur permet de s'adapter et de se propager pour devenir rapidement abondantes. Nous avons étudié la communauté de fourmis sur l'île de Floreana principalement composée d'espèces introduites (au moins 15). Les introductions se sont succédées au cours du siècle précédent. La dernière espèce recensée est Monomorium destructor introduite dans les années 80. Notre objectif est de mettre à jour les modalités des interactions et de la coexistence de ces espèces introduites. Nous avons mis en évidence la hiérarchie de compétition des différentes espèces à l'aide d'appâts de nourriture. Deux espèces se comportent de façon dominante en monopolisant une part importante des ressources. Ce sont M. destructor, restreintes à un petit périmètre, et la fourmi de feu Solenopsis geminata, largement distribuée sur l'île. Nous avons évalué l'importance relative des facteurs abiotiques et de la compétition interspécifique dans la structuration des peuplements. Des données écologiques ont été collectées et la présence et l'abondance des espèces ont été estimées à l'aide de trois méthodes au sein d'une grande diversité d'habitats. Plusieurs espèces .montrent des préférences soit pour les milieux humides, soit pour les milieux arides. La petite fourmi de feu Wasmannia auropunctata, une espèce connue pour être dévastatrice dans ses sites d'introduction, est présente exclusivement dans les habitats humides dans et à proximité de la zone agricole située dans la partie centrale de l'île. Elle coexiste en plusieurs points avec d'autres espèces mais au sein d'un périmètre restreint elle exclut toute autre fourmi et atteint des densités record au sol presque 70 fois supérieures aux densités de fourmis observées sur les sites voisins occupés par plusieurs espèces. Mais la plupart des espèces vagabondes opportunistes s'établissent partout sans exigences écologiques particulières. Des analyses de cooccurrence d'espèces à plusieurs niveaux n'ont pas révélé de rôle marqué de la compétition dans la structuration des communautés. Nous supposons que l'absence d'une telle structure doit être attribuée à la dynamique du système. En effet, au cours des différents recensements de 1996-1997, 2003, 2004 et 2005, la distribution et l'abondance des espèces était très variable. En particulier, les conditions rudes qui règnent dans la zone aride durant la saison sèche semblent affecter particulièrement S. geminata. Nous suggérons que de fortes variations dans la distribution de l'espèce dominante perturbent l'orgaiùsation des communautés. Finalement nous avons effectué des confrontations artificielles pour évaluer dans quelle mesure un comportement agressif au niveau de l'ouvrière peut être lié au succès écologique d'une espèce sur l'île. S. geminata montre très peu de réaction face à une espèce subordonnée sur une même source de nourriture, ce qui laisse supposer que sa dominance est largement due à sa supériorité numérique. Par contre, dans des conditions similaires, M. destructor est fortement agressive. En présence d'un compétiteur, la plupart des ouvrières renoncent très vite à leur activité de fourragement pour agresser les individus de l'autre espèce. Puisque deux décennies après son introduction elle est toujours confinée à son point d'arrivée, nous supposons que le coût en énergie et en ouvrières de ce comportement très agressif est un obstacle à son expansion sur cette île déjà fortement colonisée. Les espèces envahissantes dominantes comme les fourmis de feu S. geminata et W. auropunctata sont connues pour leur impact négatif sur la faune des Galápagos, entre autre sur les jeunes des tortues terrestres et des oiseaux. Mais nous savons très peu de choses sur l'impact des autres espèces de fourmis introduites. En effet, l'impact sur les arthropodes, et plus généralement sur la faune du sol, est très difficile à évaluer. En raison du caractère dynamique de la communauté de fourmi de Floreana, il est difficile de construire des modèles et de faire des prédictions sur l'évolution des peuplements de fourmis introduites. Mais Camponotus macilentus, une espèce endémique abondante, semble aujourd'hui peu affectée par les espèces introduites grâce à ses capacités de compétition par interférence et sa préférence pour les milieux arides. Resumen Las, especies invasoras representan, junto con la fragmentación del paisaje, la mayor amenaza para la biodiversidad. El archipiélago de Galápagos, como la mayoría de las islas del Pacífico, cuenta con un gran número de especies introducidas que amenazan la biodiversidad de este lugar único. Las hormigas son uno de los invasores más devastadores. Su organización social les permite adaptarse y propagarse para ser rápidamente abundante. Estudiamos la comunidad de hormigas de la isla Floreana principalmente compuesta de especies introducidas (al menos 15). Las introducciones se sucedieron durante el siglo anterior. La última especie contabilizada es Monomorium destructor introducida en los años 80. Nuestro objetivo es poner al día las modalidades de las interacciones y de la coexistencia de estas especies introducidas. Pusimos de relieve la jerarquía de competencia de las distintas especies con ayuda de cebos de comida. Dos especies se implican de manera dominante monopolizando una parte importante de los recursos. Son M. destructor, limitado a un pequeño perímetro, y la hormiga de fuego Solenopsis geminata; ampliamente distribuida por la isla. Evaluamos la importancia relativa de los factores abióticos y de la competencia interespecífica en la estructuración de la communidad. Se recogieron algunos datos ecológicos y se consideraron la presencia y la abundancia de las especies con ayuda de tres métodos en una gran diversidad de hábitats. Varias especies muestran preferencias o por los medios húmedos, o por los medios áridos. La pequeña hormiga de fuego Wasmannia auropunctata, una especie conocida por ser devastadora en sus lugares de introducción, está presente exclusivamente en los hábitats húmedos y cerca de la zona agrícola situada en la parte central de la isla. Coexiste en varios puntos con otras especies pero en un perímetro limitado excluye a cualquier otra hormiga y alcanza densidades en el suelo casi 70 veces superiores a las densidades de hormigas observadas en los lugares vecinos ocupados por varias especies. Pero la mayoría de las especies vagabundas oportunistas se establecen por todas partes sin exigencias ecológicas particulares. Análisis de cooccurrencía de las especies a varios niveles no revelaron una grande importancía de la competencia en la estructuración de las comunidades. Suponemos que la ausencia de tal estructura Bebé ser por la dinámica del sistema. Efectivamente, durante los distintos censos de 1996-1997, 2003,.2004 y 2005, la distribución ? la abundancia de las especies eran muy variables. En particular, las condiciones drásticas que reinan en la zona árida durante la temporada seca parecen afectar especialmente a S. geminata. Sugerimos que fuertes variaciones en la distribución de la especie dominante perturben la organización de las comunidades. Finalmente efectuamos confrontaciones artificiales para evaluar hastá que punto un comportamiento agresivo a nivel de la obrera puede explicar el éxito ecológico de una especie en la isla. S. geminata muestra muy poca reacción ante una especie subordinada mientras comparten la misma comida, lo que deja suponer que su dominancia se debe a su superioridad numérica. Por el contrario, en condiciones similares, M. destructor es muy agresivo. En presencia de otra especie, la mayóría de las obreras renuncian muy rápidamente a alimentarse para atacar a los individuos de la otra especie. Puesto que dos décadas después de su introducción todavía se confina en su punto de llegada, suponemos que el coste en energía y en obreras de este comportamiento muy agresivo es un obstáculo a su extensión en esta isla ya muy colonizada. Las especiés invasoras dominantes como las hormigas de fuego S. geminata y W. auropunctata son conocidas por su impacto negativo en la fauna de Galápagos, entre otras cosas sobre los juveniles de las tortugas terrestres y pájaros. Pero sabemos muy poco sobre el impacto de las otras especies de hormigas introducidas. Efectivamente es muy difïcil de evaluar el impacto en los artrópodos, y más generalmente en la fauna del suelo. Debido al carácter dinámico de la comunidad de hormiga de Floreana, es diEcil construir modelos y hacer predicciones sobre la evolución de las poblaciones de hormigas introducidas. Pero Camponotus macilentus, una especie endémica abundante, parece poco afectadá hoy por las especies introducidas gracias a sus capacidades de competencia por interferencia y su preferencia por los medios áridos.

Population PK-guided simulation study in children exposed to drugs in human milk

Risks of significant infant drug exposure through human milk arepoorly defined due to lack of large-scale PK data. We propose to useBayesian approach based on population PK (popPK)-guided modelingand simulation for risk prediction. As a proof-of-principle study, weexploited fluoxetine milk concentration data from 25 women. popPKparameters including milk-to-plasma ratio (MP ratio) were estimatedfrom the best model. The dose of fluoxetine the breastfed infant wouldreceive through mother's milk, and infant plasma concentrations wereestimated from 1000 simulated mother-infant pairs, using randomassignment of feeding times and milk volume. A conservative estimateof CYP2D6 activity of 20% of the allometrically-adjusted adult valuewas assumed. Derived model parameters, including MP ratio were consistentwith those reported in the literature. Visual predictive check andother model diagnostics showed no signs of model misspecifications.The model simulation predicted that infant exposure levels to fluoxetinevia mother's milk were below 10% of weight-adjusted maternal therapeuticdoses in >99% of simulated infants. Predicted median ratio ofinfant-mother serum levels at steady state was 0.093 (range 0.033-0.31),consistent with literature reported values (mean=0.07; range 0-0.59).Predicted incidence of relatively high infant-mother ratio (>0.2) ofsteady-state serum fluoxetine concentrations was <1.3%. Overall, ourpredictions are consistent with clinical observations. Our approach maybe valid for other drugs, allowing in silico prediction of infant drugexposure risks through human milk. We will discuss application of thisapproach to another drug used in lactating women.

Les coûts des dommages éléments naturels aux bâtiments et l'influence des facteurs du risque dans un contexte d'assurance immobilière : analyse de cas des innondations et de la grêle en Suisse

In Switzerland, the annual cost of damage by natural elements has been increasing for several years despite the introduction of protective measures. Mainly induced by material destruction building insurance companies have to pay the majority of this cost. In many European countries, governments and insurance companies consider prevention strategies to reduce vulnerability. In Switzerland, since 2004, the cost of damage due to natural hazards has surpassed the cost of damage due to fire; a traditional activity of the Cantonal Insurance company (EGA). Therefore, the strategy for efficient fire prevention incorporates a reduction of the vulnerability of buildings. The thesis seeks to illustrate the relevance of such an approach when applied to the damage caused by natural hazards. It examines the role of insurance place and its involvement in targeted prevention of natural disasters. Integrated risk management involves a faultless comprehension of all risk parameters The first part of the thesis is devoted to the theoretical development of the key concepts that influence risk management, such as: hazard, vulnerability, exposure or damage. The literature on this subject, very prolific in recent years, was taken into account and put in perspective in the context of this study. Among the risk parameters, it is shown in the thesis that vulnerability is a factor that we can influence efficiently in order to limit the cost of damage to buildings. This is confirmed through the development of an analysis method. This method has led to the development of a tool to assess damage to buildings by flooding. The tool, designed for the property insurer or owner, proposes several steps, namely: - Vulnerability and damage potential assessment; - Proposals for remedial measures and risk reduction from an analysis of the costs of a potential flood; - Adaptation of a global strategy in high-risk areas based on the elements at risk. The final part of the thesis is devoted to the study of a hail event in order to provide a better understanding of damage to buildings. For this, two samples from the available claims data were selected and analysed in the study. The results allow the identification of new trends A second objective of the study was to develop a hail model based on the available data The model simulates a random distribution of intensities and coupled with a risk model, proposes a simulation of damage costs for the determined study area. Le coût annuel des dommages provoqués par les éléments naturels en Suisse est conséquent et sa tendance est en augmentation depuis plusieurs années, malgré la mise en place d'ouvrages de protection et la mise en oeuvre de moyens importants. Majoritairement induit par des dégâts matériels, le coût est supporté en partie par les assurances immobilières en ce qui concerne les dommages aux bâtiments. Dans de nombreux pays européens, les gouvernements et les compagnies d'assurance se sont mis à concevoir leur stratégie de prévention en termes de réduction de la vulnérabilité. Depuis 2004, en Suisse, ce coût a dépassé celui des dommages dus à l'incendie, activité traditionnelle des établissements cantonaux d'assurance (ECA). Ce fait, aux implications stratégiques nombreuses dans le domaine public de la gestion des risques, résulte en particulier d'une politique de prévention des incendies menée efficacement depuis plusieurs années, notamment par le biais de la diminution de la vulnérabilité des bâtiments. La thèse, par la mise en valeur de données actuarielles ainsi que par le développement d'outils d'analyse, cherche à illustrer la pertinence d'une telle approche appliquée aux dommages induits par les phénomènes naturels. Elle s'interroge sur la place de l'assurance et son implication dans une prévention ciblée des catastrophes naturelles. La gestion intégrale des risques passe par une juste maîtrise de ses paramètres et de leur compréhension. La première partie de la thèse est ainsi consacrée au développement théorique des concepts clés ayant une influence sur la gestion des risques, comme l'aléa, la vulnérabilité, l'exposition ou le dommage. La littérature à ce sujet, très prolifique ces dernières années, a été repnse et mise en perspective dans le contexte de l'étude, à savoir l'assurance immobilière. Parmi les paramètres du risque, il est démontré dans la thèse que la vulnérabilité est un facteur sur lequel il est possible d'influer de manière efficace dans le but de limiter les coûts des dommages aux bâtiments. Ce raisonnement est confirmé dans un premier temps dans le cadre de l'élaboration d'une méthode d'analyse ayant débouché sur le développement d'un outil d'estimation des dommages aux bâtiments dus aux inondations. L'outil, destiné aux assurances immobilières, et le cas échéant aux propriétaires, offre plusieurs étapes, à savoir : - l'analyse de la vulnérabilité et le potentiel de dommages ; - des propositions de mesures de remédiation et de réduction du risque issues d'une analyse des coûts engendrés par une inondation potentielle; - l'adaptation d'une stratégie globale dans les zones à risque en fonction des éléments à risque. La dernière partie de la thèse est consacrée à l'étude d'un événement de grêle dans le but de fournir une meilleure compréhension des dommages aux bâtiments et de leur structure. Pour cela, deux échantillons ont été sélectionnés et analysés parmi les données de sinistres à disposition de l'étude. Les résultats obtenus, tant au niveau du portefeuille assuré que de l'analyse individuelle, permettent de dégager des tendances nouvelles. Un deuxième objectif de l'étude a consisté à élaborer une modélisation d'événements de grêle basée sur les données à disposition. Le modèle permet de simuler une distribution aléatoire des intensités et, couplé à un modèle d'estimation des risques, offre une simulation des coûts de dommages envisagés pour une zone d'étude déterminée. Les perspectives de ce travail permettent une meilleure focalisation du rôle de l'assurance et de ses besoins en matière de prévention.

Prediction of infant drug exposure through breastfeeding: population PK modeling and simulation of fluoxetine

BACKGROUND: Risks of significant infant drug exposurethrough breastmilk are poorly defined for many drugs, and largescalepopulation data are lacking. We used population pharmacokinetics(PK) modeling to predict fluoxetine exposure levels ofinfants via mother's milk in a simulated population of 1000 motherinfantpairs.METHODS: Using our original data on fluoxetine PK of 25breastfeeding women, a population PK model was developed withNONMEM and parameters, including milk concentrations, wereestimated. An exponential distribution model was used to account forindividual variation. Simulation random and distribution-constrainedassignment of doses, dosing time, feeding intervals and milk volumewas conducted to generate 1000 mother-infant pairs with characteristicssuch as the steady-state serum concentrations (Css) and infantdose relative to the maternal weight-adjusted dose (relative infantdose: RID). Full bioavailability and a conservative point estimate of1-month-old infant CYP2D6 activity to be 20% of the adult value(adjusted by weigth) according to a recent study, were assumed forinfant Css calculations.RESULTS: A linear 2-compartment model was selected as thebest model. Derived parameters, including milk-to-plasma ratios(mean: 0.66; SD: 0.34; range, 0 - 1.1) were consistent with the valuesreported in the literature. The estimated RID was below 10% in >95%of infants. The model predicted median infant-mother Css ratio was0.096 (range 0.035 - 0.25); literature reported mean was 0.07 (range0-0.59). Moreover, the predicted incidence of infant-mother Css ratioof >0.2 was less than 1%.CONCLUSION: Our in silico model prediction is consistent withclinical observations, suggesting that substantial systemic fluoxetineexposure in infants through human milk is rare, but further analysisshould include active metabolites. Our approach may be valid forother drugs. [supported by CIHR and Swiss National Science Foundation(SNSF)]

Disruption of gene expression in hybrids of the fire ants Solenopsis invicta and Solenopsis richteri.

Transcriptome analysis is a powerful tool for unveiling the distribution and magnitude of genetic incompatibilities between hybridizing taxa. The nature of such incompatibilities is closely associated with the evolutionary histories of the parental species and may differ across tissues and between the sexes. In eusocial insects, the presence of castes that experience divergent selection regimes may result in additional distinct patterns of caste-specific hybrid incompatibilities. We analysed levels of expression of >14 000 genes in two life stages of each caste in the fire ants Solenopsis invicta and Solenopsis richteri and in their hybrids. We found strong contributions of both developmental stage and caste to gene expression patterns. In contrast, variability in expression was only weakly associated with taxonomic identity, with hybrid scores falling between those of the two parental species. Hybrid incompatibilities were surprisingly modest, with only 32 genes being mis-expressed, indicating low levels of disruption in gene regulation in hybrids; males and workers each mis-expressed at least seven times as many genes as queens. Interestingly, homologues of many of the mis-expressed genes have been implicated in behavioural variation in Drosophila melanogaster. General expression profiles of hybrids consistently were more similar to those of S. richteri than S. invicta, presumably because S. richteri trans-regulatory elements tend to be dominant and/or because there is an overall bias in the genetic composition of the hybrids towards S. richteri. Altogether, our results suggest that selection acting on each caste may contribute differently to interspecific divergence and speciation in this group of ants.

Residual antimalarials in malaria patients from Tanzania--implications on drug efficacy assessment and spread of parasite resistance.

Repeated antimalarial treatment for febrile episodes and self-treatment are common in malaria-endemic areas. The intake of antimalarials prior to participating in an in vivo study may alter treatment outcome and affect the interpretation of both efficacy and safety outcomes. We report the findings from baseline plasma sampling of malaria patients prior to inclusion into an in vivo study in Tanzania and discuss the implications of residual concentrations of antimalarials in this setting. In an in vivo study conducted in a rural area of Tanzania in 2008, baseline plasma samples from patients reporting no antimalarial intake within the last 28 days were screened for the presence of 14 antimalarials (parent drugs or metabolites) using liquid chromatography-tandem mass spectrometry. Among the 148 patients enrolled, 110 (74.3%) had at least one antimalarial in their plasma: 80 (54.1%) had lumefantrine above the lower limit of calibration (LLC = 4 ng/mL), 7 (4.7%) desbutyl-lumefantrine (4 ng/mL), 77 (52.0%) sulfadoxine (0.5 ng/mL), 15 (10.1%) pyrimethamine (0.5 ng/mL), 16 (10.8%) quinine (2.5 ng/mL) and none chloroquine (2.5 ng/mL). The proportion of patients with detectable antimalarial drug levels prior to enrollment into the study is worrying. Indeed artemether-lumefantrine was supposed to be available only at government health facilities. Although sulfadoxine-pyrimethamine is only recommended for intermittent preventive treatment in pregnancy (IPTp), it was still widely used in public and private health facilities and sold in drug shops. Self-reporting of previous drug intake is unreliable and thus screening for the presence of antimalarial drug levels should be considered in future in vivo studies to allow for accurate assessment of treatment outcome. Furthermore, persisting sub-therapeutic drug levels of antimalarials in a population could promote the spread of drug resistance. The knowledge on drug pressure in a given population is important to monitor standard treatment policy implementation.

SIMULIT : un modèle de simulation pour l'analyse et la planification de l'activité hospitalière

Le modèle développé à l'Institut universitaire de médecine sociale et préventive de Lausanne utilise un programme informatique pour simuler les mouvements d'entrées et de sorties des hôpitaux de soins généraux. Cette simulation se fonde sur les données récoltées de routine dans les hôpitaux; elle tient notamment compte de certaines variations journalières et saisonnières, du nombre d'entrées, ainsi que du "Case-Mix" de l'hôpital, c'est-à-dire de la répartition des cas selon les groupes cliniques et l'âge des patients.

Intravenous streptomycin dosing regimen in a patient undergoing hemodialysis: Plasma level monitoring and pharmacokinetic simulation

Introduction: Streptomycin, as other aminoglycosides, exhibits concentration-dependent bacterial killing but has a narrow therapeutic window. It is primarily eliminated unchanged by the kidneys. Data and dosing information to achieve a safe regimen in patients with chronic renal failure undergoing hemodialysis (HD) are scarce. Although main adverse reactions are related to prolonged, elevated serum concentrations, literature recommendation is to administer streptomycin after each HD. Patients (or Materials) and Methods: We report the case of a patient with end-stage renal failure, undergoing HD, who was successfully treated with streptomycin for gentamicin-resistant Enterococcus faecalis bacteremia with prosthetic arteriovenous fistula infection. Streptomycin was administered intravenously 7.5 mg/kg, 3 hours before each dialysis (3 times a week) during 6 weeks in combination with amoxicillin. Streptomycin plasma levels were monitored with repeated blood sampling before, after, and between HD sessions. A 2-compartment model was used to reconstruct the concentration time profile over days on and off HD. Results: Streptomycin trough plasma-concentration was 2.8 mg/L. It peaked to 21.4 mg/L 30 minutes after intravenous administration, decreased to 18.2 mg/L immediately before HD, and dropped to 4.5 mg/L at the end of a 4-hour HD session. Plasma level increased again to 5.7 mg/L 2 hours after the end of HD and was 2.8 mg/L 48 hours later, before the next administration and HD. The pharmacokinetics of streptomycin was best described with a 2-compartment model. The computer simulation fitted fairly well to the observed concentrations during or between HD sessions. Redistribution between the 2 compartments after the end of HD reproduced the rebound of plasma concentrations after HD. No significant toxicity was observed during treatment. The outcome of the infection was favorable, and no sign of relapse was observed after a follow-up of 3 months. Conclusion: Streptomycin administration of 7.5 mg/kg 3 hours before HD sessions in a patient with end-stage renal failure resulted in an effective and safe dosing regimen. Monitoring plasma levels along with pharmacokinetic simulation document the suitability of this dosing scheme, which should replace current dosage recommendations for streptomycin in HD.