66 resultados para SR-30-D


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We used a hemolytic plaque assay for insulin to determine whether the same pancreatic B cells respond to D-glucose, 2-amino-bicyclo[2,2,1]heptane-2-carboxylic acid (BCH) and the association of this nonmetabolized analogue of L-leucine with either the monomethyl ester of succinic acid (SME) or the dimethyl ester of L-glutamic acid (GME). During a 30-min incubation in the absence of D-glucose, BCH alone (5 mM) had no effect on insulin release. In contrast, the combination of BCH with either SME (10 mM) or GME (3 mM) stimulated insulin release to the same extent observed in the sole presence of 16.7 mM D-glucose. The effects of BCH plus SME and BCH plus GME on both percentage of secreting B cells and total insulin output were little affected in the presence of D-glucose concentrations ranging from 0 to 16.7 mM. Varying the concentration of SME from 2 to 10 mM also did not influence these effects. In other experiments, the very same B cells were first exposed 45 min to 16.7 mM D-glucose, then incubated 45 min in the presence of only BCH and SME. Under these conditions, most (80.3 +/- 2.5%) of the cells contributing to insulin release did so during both incubation periods. Furthermore, virtually all cells responding to BCH and SME during the second incubation corresponded to cells also responsive to D-glucose during the first incubation. Similar observations were made when the sequence of the two incubations was reversed.(ABSTRACT TRUNCATED AT 250 WORDS)

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Treatment-resistant hypertension is still common despite the availability of several types of antihypertensive agents acting by different mechanisms. The existence of refractory hypertension should lead to rule out "white-coat hypertension", poor adherence to prescribed drugs as well as classical causes of secondary hypertension such as renal artery stenosis, primary aldosteronism, pheochromocytoma and renal disease. It is also important to consider the possible existence of obstructive sleep apnea or the regular intake of vasopressive drugs or substances.

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Introduction: L'ossification du ligament commun vertébral postérieur (LCVP) est une hyperostose prédominant au rachis cervical, associée à différentes pathologies constructrices comme l'arthrose, la maladie de Forestier (ou DISH : Diffuse Idiopathic Squeletal Hyperostosis) ou les spondylarthrites (1). Nous rapportons le cas d'une patiente avec ossification cervicale du LCVP, avec coexistence de DISH et de spondylarthrite.Observation: Patiente de 55 ans, d'origine Irakienne, qui présente depuis l'âge de 40 ans des lombalgies et des talalgies attribuées initialement à un métier physique. En 2008, apparait une cervicobrachialgie C6 gauche. L'IRM cervicale retrouve plusieurs hernies discales (C5-C6 et C6-C7 gauches) avec un canal cervical étroit constitutionnel et une ossification du LCVP cervical. Cette ossification est attribuée à un DISH (Figure1). L'échec du traitement conservateur de la névralgie et la menace neurologique de l'ossification du LCVP conduisent en 2010 à une laminectomie C3-C6 avec fixation postérieure (figure 2). En 2011, la patiente consulte en raison de la persistance de cette névralgie, ainsi que pour des lombalgies inflammatoires. La coexistence de ces symptômes inflammatoires et de l'ossification du LCVP nous incite à réaliser une IRM des sacroiliaques qui retrouve une sacroiliite bilatérale (figure 3). Le diagnostic de spondylarthrite HLA B27 négative est retenu devant l'association des signes cliniques et radiologiques. L'étiologie précise quant à l'origine de l'ossification du LCVP reste incertaine, néanmoins un traitement spécifique de la spondylarthopathie est proposé.Discussion: L'ossification du ligament vertébral commun postérieur est une hyperostose dont les principales causes sont le DISH et les spondylarthrites. On retrouve une ossification du ligament commun vertébral, qu'il soit lombaire, cervical ou dorsal, dans 10 à 50 % des DISH, et 3.5 à 30% des spondylarthrites. 4 types d'ossification du LCVP sont décrites : continue, segmentaire, mixte ou circonscrite. Selon Resnick, le DISH se différencie de la spondylarthrite par la présence d'ossifications antérolatérales d'au moins 4 vertèbres contigües sans érosion des sacroiliaques. Cependant on retrouve dans la littérature quelques cas décrivant la coexistence des 2 pathologies. Récemment, Kim et al. Ont rapporté un cas similaire à notre patiente, avec ossification du LCVP cervical et coexistence de DISH et de spondylarthrite (2).Conclusion: Devant la présence d'une ossification du ligament vertébral commun postérieur cervical, il convient de rechercher des signes de DISH et de spondylarthrite, car leur coexistence est possible. La prévalence exacte de cette association reste encore à déterminer.

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Geochemical and petrographical studies of lavas and ignimbrites from the Quaternary Nisyros-Yali volcanic system in the easternmost part of the Hellenic arc (Greece) reveal insight into magma generating processes. A compositional gap between 61 and 68 wt.% SiO2 is recognized that coincides with the stratigraphic distinction between pre-caldera and postcaldera volcanic units. Trace element systematics support the subdivision of Nisyros and Yali volcanic units into two distinct suites of rocks. The variation of Nd and Hf present day isotope data and the fact that they are distinct from the isotope compositions of MORB rule out an origin by pure differentiation and require assimilation of a crustal component. Lead isotope ratios of Nisyros and Yali volcanic rocks support mixing of mantle material with a lower crust equivalent. However, Sr-87/Sr-86 ratios of 0.7036-0.7048 are incompatible with a simple binary mixing scenario and give low depleted mantle extraction ages (< 0.1 Ga), in contrast with Pb model ages of 0.3 Ga and Hf and Nd model ages of ca. 0.8 Ga. The budget of fluid-mobile elements Sr and Pb is likely to be dominated by abundant hydrous fluids characterised by mantle-like Sr isotope ratios. Late stage fluids probably were enriched in CO2, needed to explain the high Th concentrations. The occurrence of hydrated minerals (e.g., amphibole) in the first post-caldera unit with the lowermost Sr-87/Sr-86 ratio of 0.7036 +/- 2 can be interpreted as the result of the increased water activity in the source. The presence of two different plagioclase phenocryst generations in the first lava subsequent to the caldera-causing event is indicative for a longer storage time of this magma at a shallower level. A model capable of explaining these observations involves three evolutionary stages. First stage, assimilation of lower crustal material by a primitive magma of mantle origin (as modelled by Nd-Hf isotope systematics). This stage ended by an interruption in replenishment that led to an increase of crystallization and, hence, an increase in viscosity, suppressing eruption. During this time gap, differentiation by fractional crystallization led to enrichment of incompatible species, especially aqueous fluids, to silica depolymerisation and to a decrease in viscosity, finally enabling eruption again in the third stage. (c) 2005 Elsevier B.V. All rights reserved.

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Résumé de l'étude La consommation d'alcool chez les adolescents et les jeunes adultes est une préoccupation de santé publique majeure dans de nombreux pays. En Suisse, comme ailleurs, la consommation à risque épisodique ou binge drinking (BD) est associée dans cette tranche d'âge à une morbidité et une mortalité élevées. Il a été clairement démontré que le BD pouvait entraîner des conséquences néfastes sur la santé mais aussi des répercussions sur la vie familiale, sociale et professionnelle. Le but de cette étude menée durant l'été 2002 a été de mesurer les habitudes de consommation d'alcool, en particulier la prévalence et les conséquences du BD, dans une population particulièrement à risque, à savoir les hommes de 19 ans. En élargissant notre échantillon à toute la Suisse, nous avons également cherché à savoir s'il existe des différences notables dans le mode de consommation dans sept différentes régions des trois zones linguistiques principales du pays (Suisse romande, alémanique et italienne). Résultats : 1'004 hommes âgés de 19 ans des trois régions linguistiques principales de Suisse ont accepté de remplir un questionnaire de santé pendant leur journée de recrutement de l'Armée entre mai et août 2002. Considérant les 881 questionnaires analysables, plus des trois quarts (78.3%) rapportent au moins un épisode de BD au cours des 12 derniers mois dont 269 sujets (30.5%) au plus 1x/mois et 421 sujets (47.8%) au moins 2x/mois. De plus, 379 sujets (40.0%) ont expérimenté au moins 3 problèmes liés à leur consommation d'alcool au cours des 12 derniers mois, et le nombre de ces problèmes semble augmenter graduellement avec la fréquence du BD. Parmi les 687 sujets consommateurs d'alcool modérés (<14 boissons/semaine), 252 (36.7%) rapportent un épisode de BD au plus 1 x/mois, parmi lesquels 82 (32.5%) ont expérimenté au moins 3 problèmes liés à la consommation d'alcool au cours des 12 derniers mois; alors que 246 sujets (35.8%) ont une consommation de type BD au moins 2x/mois parmi lesquels 128 sujets (52%) ont expérimenté au moins 3 problèmes. Parmi les sept centres visités, les régions de Martigny, Brigue et Lausanne présentaient des taux particulièrement élevés de BD et de buveurs excessifs par rapport aux autres centres évalués. Conclusions : La consommation d'alcool de type BD est fréquente dans cet échantillon d'hommes de 19 ans et elle est associée à de nombreux problèmes, même chez les sujets ayant un volume global de consommation considéré comme modéré.

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Introduction: The psychobiological seven-factor model proposed by Cloninger et al. (1993) takes into account temperament and character dimensions to describe personality. Four of the dimensions are linked with biological, genetic and neuroanatomic structures, whereas the three other dimensions are related to the degree of individual, social and spiritual development. A study conducted by Wills et al. (1994) with adolescents showed that substance abuse was associated with high scores on Novelty Seeking and low scores on Harm Avoidance and Reward Dependence. The aim of the present study was, firstly, to create a short form of Cloninger's (1993) Temperament and Character Inventory (TCI) and, secondly, to study the impact of nicotine dependence as well as demographic variables on a sample of young adults. Method: We created a short form of the TCI containing 56 items (TCI-56), 8 for each scale. Responses are made on a five-point Likert type scale. A Swiss sample (n=211), of 116 women and 95 men, aged from 15 to 30 years, participated in this study. Our population was divided into a group of 81 smokers and another of 130 non-smokers, according to their scores on the Fagerstörm test for nicotine dependence (1999). Results: The structural validation consisted of two separate factor analysis with varimax rotations, one for the temperamental items, and the other, for the character ones. The first factor analysis conducted on the items of the temperament scales allowed to extract 4 factors explaining 40.7% of the variance. The correlations between factors and scales are the following: r=.71 for Novelty Seeking, r=.69 for Persistence, r=.95 for Harm Avoidance, r=.94 for Reward Dependence. The second factor analysis conducted on the items of the character scales allowed to extract 3 factors explaining 41.5% of the variance. The correlations between factors and scales are the following: r=.94 for Self-Directedness, r=.91 for Cooperativeness and r=.99 for Self-Transcendence. The internal consistencies range from α=.65 to α=.75 for the temperament scales, and from α=.71 to α=.83 for the three character scales. Concerning, the impact of the nicotine dependence, we observed that smokers have significantly higher scores for Novelty seeking, than non-smokers (p=.01). We found no difference for Harm Avoidance and Reward Dependence. Nevertheless, smokers seem to have the tendency to score higher on Transcendence (p=.06). Moreover, people having smoked more than 100 cigarettes in their life have significantly higher scores on this scale (p.04) and the correlation between Transcendence and the Fagerstörm test is significant (r=.19). We also found gender differences: the women (N=116) obtain significantly higher scores for Harm Avoidance (p<.001), for Reward Dependence (p<.001) and for Cooperation (p=.01). We further found a significant correlation between age and Self-Directedness, r=.34. We observed no interaction between gender and smoking or age and smoking on the dimensions of the TCI-56. Discussion: The TCI short form (TCI-56) seems to be a valid and useful inventory to assess personality differences. Confirming the results of others about the relation between addiction and personality, we found that smokers have significantly higher scores for Novelty seeking, than non-smokers. But we were not able to find any significant differences for Harm Avoidance and Reward Dependence. This might be due to our sample that was made of young adults. This study also shows that Transcendence could be an interesting dimension for studies on Tobacco smoking to consider. Concerning the impact of demographic variables, we observed that age and gender have specific and coherent influence on personality.

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Résumé : Introduction : l'ostéoporose est une maladie caractérisée par une masse osseuse diminuée et une structure osseuse appauvrie amenant à une fragilité osseuse augmentée et par conséquent à une augmentation du risque fracturaire. Elle est associée à une morbidité et mortalité importantes. Il existe de nombreuses substances à disposition pour son traitement. La modalité d'administration est très variable selon la substance prescrite. Les bisphosphonates, puissants antirésorbeurs osseux, sont la classe médicamenteuse de référence. Malheureusement, prescrits per os, iIs ont fréquemment des effets secondaires digestifs limitant leur usage et sont donc mieux tolérés en iv. C'est le pamidronate qui a été le premier prescrit et reste le plus utilisé. Méthode : le meilleur régime d'administration du pamidronate n'étant pas connu, nous avons testé son effet à différentes doses sur les marqueurs du remodelage osseux et la densitométrie osseuse. Trois modalités d'administration pour une dose annuelle constante (30 mg tous les 3 mois, 40 mg tous les 4 mois et 60 mg tous les 6 mois) ont été comparées chez des femmes postménopausées avec une ostéoporose. 39 patientes ont été recrutées sur 2 ans et réparties en 2 groupes appelés EFAP 1 et 2 pour Evaluation de la Fréquence d'Administration du Pamidronate selon la fréquence des contrôles de sang. Résultats : au cours des 6 premiers mois de traitement, on observe une chute rapide des télopeptides sanguins dès le premier mois qui suit l'injection de 30, 40 ou 60 mg de pamidronate avec toutefois, une inhibition de la résorption osseuse plus efficace à long terme pour les traitements fractionnés (30 et 40 mg). Des résultats similaires sont obtenus pour l'ostéocalcine. Il n'existe en revanche pas de modifications significatives des autres paramètres (calcémie, PTH, vitamine D et phosphatase alcaline) dans les 3 groupes. Ces résultats se confirment après 24 mois de traitement avec une efficacité plus marquée pour les traitements 30 et 40 mg. Sur le plan des valeurs de densitométrie osseuse, après 2 ans de traitement, les valeurs sont augmentées de façon significative sur la colonne lombaire avec les trais dosages, de façon non significatives sur le col fémoral et de façon significative pour le trochanter avec le dosage de 40 mg seulement. Conclusions : bien que cette étude démontre des gains de densité osseuse quasi identiques entre les 3 modes d'administration pour une dose annuelle cumulée de 120 mg, l'inhibition du remodelage osseux est beaucoup plus importante avec les doses de 30 ou 40 mg tous les 3 ou 4 mois qu'avec 60 mg tous les 6 mois. Ces deux modes d'administration permettent de mieux expliquer le lien entre l'effet sur les marqueurs et sur la densitométrie osseuse.

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Les allergies sont très fréquentes au sein de la population générale puisque 30% ont un terrain atopique et 20% souffrent d'allergies (1). Parmi ces allergies, il en existe qui concernent essentiellement les boulangers et autres corps de métier gravitant autour de la formation du pain et d'autres produits. Il s'agit de l'allergie aux farines et enzymes utilisées dans la fabrication de pain et d'autres produits contenant de la farine (2). Cette allergie peut atteindre les voies respiratoires avec l'asthme et la rhinite, les muqueuses oculaires (conjonctivite) et la peau (eczéma) (3,4). Ce sont essentiellement les farines de blé et de seigle qui sont responsables de l'asthme professionnel chez le boulanger (5,6). En ce qui concerne les enzymes, c'est principalement l'alpha-amylase qui cause l'asthme du boulanger (2). L'allergie à la farine ou aux enzymes chez le boulanger est l'allergie professionnelle la plus fréquente en Suisse. Elle contraint bien trop souvent les allergiques à se réorienter professionnellement, principalement lorsqu'il y a de l'asthme. Notons que par crainte de perdre leur emploi et d'être obligés de se reconvertir, beaucoup de boulangers ne déclarent pas leur maladie (7). En effet, en Suisse, le nombre de personnes atteintes par un asthme professionnel n'a fait qu'augmenter durant le XXème Siècle et atteint chaque année plus de 100 personnes travaillant en boulangerie ou en pâtisserie. Plus de 50 d'entre elles doivent renoncer à leur activité et se réorienter professionnellement (8). Ces maladies sont souvent sous-déclarées, en particulier les rhinites qui passent souvent inaperçues (1). Les recherches ont montré que le risque de développer de telles allergies augmente avec la concentration de farines et additifs dans l'air ambiant (8,9). Le risque diffère en fonction de la présence ou non d'un terrain atopique. En effet, pour un travailleur non atopique ou non sensibilisé, la probabilité de développer des symptômes modérés du système respiratoire supérieur et la progression vers des symptômes sévères atteignant le système respiratoire inférieur s'élève à 0.4%, ce risque est deux fois supérieur pour un travailleur atopique (10). En outre, parmi les personnes présentant une allergie professionnelle en boulangerie, 36% ont des symptômes sévères sur une sensibilisation à la farine et 22% sur une sensibilisation à l'alpha- amylase. Il faut en moyenne une période d'environ 10 ans pour développer des symptômes respiratoires (3).

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Stable carbon, oxygen, and strontium isotope records were obtained from uppermost Hauterivian to lowermost Aptian belemnite rostra, which were collected in well-dated sections from the Vocontian Trough (southeastern France). This data set complements previously published belemnite-isotope records from the uppermost Berriasian-Hauterivian interval from the same basin. The belemnite carbon and oxygen isotope record is compared to the carbonate bulk-rock isotope record from the same sections, and from additional Italian sections. With regards to their long-term trends, both belemnite and whole-rock delta O-18 records are well correlated, except for the uppermost Hauterivian-lower Barremian interval, within which they deviate. This discrepancy is interpreted to be linked to the latest Hauterivian Faraoni oceanic anoxic event and its early Barremian aftermath. The Faraoni level is characterized by enhanced sea-water stratification, probably induced by the onset of a warmer and more humid climate along the northern Tethyan margin. The early Barremian was characterized by stronger vertical sea-water mixing reflected by a decrease in density contrast between sea-surface and deeper waters. The belemnite oxygen isotope record shows a more stable evolution with smaller fluctuations than its bulk-rock counterpart, which indicates that deeper water masses were not as much subjected to density fluctuations as sea-surface water. The comparison of belemnite and bulk-rock carbon isotope records allows observing the impact of regional influence exerted by platform carbonate ooze shedding on the carbon cycle. Discrepancies in the two records are observed during time of photozoan carbonate platform growth. The strontium isotopic record shows a gradual increase from the uppermost Berriasian to the uppermost lower Barremian followed by a rapid decrease until the uppermost Barremian and a renewed small increase within the lowermost Aptian. The major inflection point in the uppermost lower Barremian appears to predate the onset in the formation of the Ontong-Java volcanic plateau.

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A combined Sr, O and C isotope study has been carried out in the Pucara basin, central Peru, to compare local isotopic trends of the San Vicente and Shalipayco Zn-Pb Mississippi Valley-type (MVT) deposits with regional geochemical patterns of the sedimentary host basin. Gypsum, limestone and regional replacement dolomite yield Sr-87/Sr-86 ratios that fall within or slightly below the published range of seawater Sr-87/Sr-86 values for the Lower Jurassic and the Upper Triassic. Our data indicate that the Sr isotopic composition of seawater between the Hettangian and the Toarcian may extend to lower Sr-87/Sr-86 ratios than previously published values. An Sr-87-enrichment is noted in (1) carbonate rocks from the lowermost part of the Pucara basin, and (2) different carbonate generations at the MVT deposits. This indicates that host rocks at MVT deposits and in the lowermost part of the carbonate sequence interacted with Sr-87-enriched fluids. The fluids acquired their radiogenic nature by interaction with lithologies underlying the carbonate rocks of the Pucara basin. The San Ramon granite, similar Permo-Triassic intrusions and their elastic derivatives in the Mitu Group are likely sources of radiogenic Sr-87. The Brazilian shield and its erosion products are an additional potential source of radiogenic Sr-87. Volcanic rocks of the Mitu Group are not a significant source for radiogenic Sr-87; however, molasse-type sedimentary rocks and volcaniclastic rocks cannot be ruled out as a possible source of radiogenic Sr-87. The marked enrichment in Sr-87 of carbonates toward the lower part of the Pucara Group is accompanied by only a slight decrease in delta(18)O values and essentially no change in delta(13)C values, whereas replacement dolomite and sparry carbonates at the MVT deposits display a coherent trend of progressive Sr-87-enrichment, and O-18- and C-13-depletion. The depletion in O-18 in carbonates from the MVT deposits are likely related to a temperature increase, possibly coupled with a O-18-enrichment of the ore-forming fluids. Progressively lower delta(13)C values throughout the paragenetic sequence at the MVT deposits are interpreted as a gradually more important contribution from organically derived carbon. Quantitative calculations show that a single fluid-rock interaction model satisfactorily reproduces the marked Sr-87-enrichment and the slight decrease in delta(18)O values in carbonate rocks from the lower part of the Pucara Group. By contrast, the isotopic covariation trends of the MVT deposits are better reproduced by a model combining fluid mixing and fluid-rock interaction. The modelled ore-bearing fluids have a range of compositions between a hot, saline, radiogenic brine that had interacted with lithologies underlying the Pucara sequence and cooler, dilute brines possibly representing local fluids within the Pucara sequence. The composition of the local fluids varies according to the nature of the lithologies present in the neighborhood of the different MVT deposits. The proportion of the radiogenic fluid in the modelled fluid mixtures interacting with the carbonate host rocks at the MVT deposits decreases as one moves up in the stratigraphic sequence of the Pucara Group.

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The Mg/Ca and Sr/Ca ratios of living ostracods belonging to 15 different species and sampled monthly over a one year-cycle at five sites (2, 5, 13, 33, and 70 m water depths) in western Lake Geneva (Switzerland) are compared to the oxygen and carbon isotope compositions measured on the same samples as well as to the temperature and chemical composition of the water (δ18OH2O, δ13CDIC, Mg/CaH2O, and Sr/CaH2O) at the time of ostracod calcification. The results indicate that trace element incorporation varied at the species level, mainly because of the ecological and biological differences between the different species (life-cycle, (micro-)habitat preference, biomineralisation processes) and the control thereof on trace element incorporation of the ostracods. In littoral zones, the Mg/Ca and Sr/Ca of ostracod valves increase as temperature and Mg/Ca and Sr/Ca of water increase during spring and summer, hence reflecting mainly seasonal variations. However, given that for Lake Geneva the Mg/Ca and Sr/Ca of water also vary with temperature, it is not possible to distinguish the effects of temperature from those of changes in chemical composition of water on the trace element content in ostracod valves. Results support that both water temperature and water Mg/Ca and Sr/Ca ratios control the final trace element content of Cyprididae valves. In contrast, the trace element content of species living in deeper zones of the basin is influenced by variations in the chemical composition of the pore water for the infaunal species. Trace element content measured for these specimens cannot, therefore, be used to reconstruct the compositions of the water lake bottom. In addition, incorporation of Mg and Sr into the shell differs from one family, sub-family, or even species to the other. This suggests that the distinctive Mg and Sr partition coefcients for the analysed taxa result from different valve calcification strategies that may be phylogenetic.

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La fécondation in vitro (FIV) n'est pas remboursée. Le Tribunal fédéral le répète inlassablement depuis bientôt 30 ans. Néanmoins, les assurées ne baissent pas les bras et périodiquement resoumettent la question, espérant que de nouvelles données scientifiques sauront infléchir la Haute Cour. En vain. Le tribunal l'a redit en octobre 2012:1 cette prestation n'est pas à charge des caisses.2 L'ordonnance sur les prestations de l'assurance-maladie (OPAS3) le prévoit explicitement, et il n'y a simplement pas lieu d'examiner une disposition d'une ordonnance du Département fédéral de l'intérieur (DFI). Le raisonnement est toutefois un peu court. Premièrement, le refus du Tribunal fédéral d'examiner si l'ordonnance respecte le cadre de la délégation législative ne convainc pas. Deuxièmement, la FIV remplit les critères imposés à la prise en charge tels que décidés par le législateur dans la loi sur l'assurance-maladie (LAMal4). Enfin, les assurés qui décident de recourir contre un refus de remboursement sont privés des garanties minimales de procédure que leur garantit pourtant la Convention européenne des droits de l'homme. La présente contribution commence par une brève description de la FIV. Elle expose ensuite la législation applicable (partie 2) et la jurisprudence fédérale qui en découle (partie 3). La partie suivante critique la position du Tribunal fédéral au regard des principes énoncés dans la législation. Une comparaison avec l'insémination intra-utérine (IIU), pour laquelle le Tribunal fédéral a admis le remboursement, met en lumière les incohérences de la jurisprudence. La compatibilité de la jurisprudence fédérale avec l'art. 6 de la Convention européenne sur les droits de l'homme est évaluée. La conclusion plaide pour une réforme partielle du système procédural gouvernant la prise en charge des prestations de soins, mais aussi des techniques médicales alternatives.