Insights into the regulation of two caspase-activating platforms, the inflammasome and the PIDDosome

Résumé: Les organismes multicellulaires ont adopté diverses stratégies pour répondre aux stress auxquels ils sont exposés. Cette étude a exploré deux de ces stratégies l'inflammation en réponse à une invasion par un pathogène, et l'apoptose ou la survie en réponse aux dommages à l'ADN. L'interleukine-lß (IL-lß) est une importante cytokine inflammatoire. Elle est synthétisée sous forme d'un précurseur inactif et nécessite un clivage par la caspase-1 pour être activée. La caspase-1 elle-même est activée dans un complexe appelé inflammasome. Certains NLRs (Nod-like receptors), IPAF et les NALPs, sont capables de former des inflammasomes fonctionnels. Cette étude s'est intéressée au rôle d'un autre NLR structurellement proche, la protéine NAIP, dans la régulation de la caspase-1 et la maturation de l'IL-1 ß. NAIP est incorporé à l'inflammasome contenant NALP3 et est capable d'inhiber l'activation de la caspase-1 et la maturation de l'IL-lß. Cette fonction inhibitrice dépend des ses domaines BIR et est inhibée par ses LRRs. Le mécanisme exact d'inhibition reste à définir et la régulation de l'activation de NAIP est discutée. La deuxième partie de cette étude concerne la protéine PIDD. Cette protéine est impliquée avec RAIDD dans l'activation de la caspase-2, et est aussi capable, avec l'aide de RIP et de NEMO, d'activer NF-κB en réponse aux dommages à l'ADN. Deux isoformes de PIDD ont déjà été décrites dans la littérature, PIDD (isoforme 1) et LRDD (isoforme 2) et une troisième isoforme est rapportée ici. L'étude de l'expression de ces isoformes a montré qu'elles sont exprimées différemment dans les tissus et dans les lignées cellulaires, et que l'isoforme 3 est induite en réponse à un stress génotoxique. La caractérisation fonctionnelle a établi que les trois isoformes sont capables d'activer NF-κB, donc la survie, mais que seule l'isoforme 1 peut interagir avec RAIDD pour activer la caspase-2 et sensibiliser les cellules à la mort induite par un stress génotoxique. Le domaine intermédiaire de PIDD, situé entre le deuxième ZU5 et le DD est essentiel pour l'interaction entre PIDD et RAIDD et l'activation de la caspase-2 qui en découle. En conclusion, l'épissage différentiel de l'ARNm de PIDD permet la production d'au moins trois protéines possédant des fonctions agonistes ou antagonistes et qui peuvent participer au choix cellulaire entre survie et apoptose en réponse aux dommages à l'ADN. Summary: Multicellular organisms have evolved several strategies to cope with the stresses they encounter. The present study has explored two of these strategies: inflammation in response to a pathogenic invasion, and apoptosis or repair/survival in response to DNA damage. Interleukin-lß (IL-lß) is a key mediator of inflammation. It is synthesized as an inactive precursor and requires cleavage by caspase-1 to be activated. caspase-1 itself is activated in molecular platforms called inflammasomes, which can be formed by members of the NOD-like receptors (NLR) family, like IPAF and NALPs. This study has investigated the role of another NLR, the structurally related protein NAIP, in the regulation of caspase-1 activation and IL-lß maturation. An inhibitory role of NAIP on caspase-1 activation and IL-lß maturation was demonstrated, as well as NAIP incorporation in the NALP3 inflammasome. This inhibitory property relies on NAIP BIR domains and is inhibited by NAIP LRRs. The exact mechanism of NAIP-mediated caspase-1 activation remains to be elucidated and the regulation of NAIP activation is discussed. The second part of this study focused on the caspase-2 activating protein PIDD. This protein is known to mediate caspase-2 activation via RAIDD and to signal NF-κB via RIP and NEMO in response to DNA damage. Two isoforms of PIDD, PIDD (isoform 1) and LRDD (isoform 2), have already been reported and a third isoform is described here. Investigation of the expressional regulation of these isoforms indicated that they are differentially expressed in tissues and cell lines, and that isoform 3 mRNA levels are upregulated in response to genotoxic stress. Functional studies demonstrated that all three isoforms can activate NF-κB in response to DNA damage, but only isoform 1 is able to interact with RAIDD and activate caspase-2, sensitizing cells to genotoxic stress-induced cell death. The intermediate domain located between the second ZUS and the DD is essential for the interaction of PIDD and RAIDD and the subsequent caspase-2 activation. Thus the differential splicing of PIDD mRNA leads to the formation of at least thrée proteins with antagonizing/agonizing functions that could participate in determining cell fate in response to DNA damage.

L'évasion de Pierre et la mort du tyran (Actes 12): un jeu d'échos intertextuels

(Résumé de l'ouvrage) La Bible restitue au lecteur des écrits qui n'y figurent parfois pas explicitement, mais qui ont baigné les auteurs jusqu'à ressortir quasi intacts dans les textes canoniques. Tout texte appelle donc à la mémoire du lecteur d'autres textes, et, dans la Bible, leur identification reste pour l'heure relativement difficile à effectuer. Les auteurs de cet ouvrage ont l'ambition de fournir et d'illustrer une méthode pour identifier l'héritage littéraire dont la Bible se fait le témoin. Que ce soit sur l'Ancien Testament, le Nouveau Testament ou les textes apocryphes, les contributions s'attachent à exposer des relations de co-présence entre deux ou plusieurs textes (par le biais de la citation, de la référence ou de l'allusion) ou la relation de dérivation d'un texte à un autre.

Résurrection. L'après-mort dans le monde ancien et le Nouveau Testament

Les débats actuels sur la mort et l'après-mort et le faible niveau d'information du public indiquent la nécessité de reprofiler la conception chrétienne de la résurrection. L'ambition de ce livre est ainsi de montrer quelle est la genèse de la foi résurrectionnelle, quels langages elle requiert pour se dire, à quelles nécessités répond l'argumentation des premiers chrétiens, comment elle s'articule à la vision du monde et de l'histoire. Globalement, il s'agit de décrisper une compréhension de la résurrection fixée sur la matérialité des faits pour envisager son rôle structurant dans la christologie et l'anthropologie.

Carcinome baso-cellulaire géant de la paupière chez une patiente noire Camerounaise [Giant basal cell carcinoma of the eyelid in a black patient from Cameroon].

Basal cell carcinoma of the skin is the most common human cancer. It is also the most frequent malignant tumor of the eyelid. In Europe, its most common clinical presentation is a hard indurated, and sometimes ulcerated nodule. The authors report a giant palpebral basal cell carcinoma in a black non albinos Cameroonian patient. The ethnic origin, localization and macroscopic aspect are discussed. The problems connected with diagnosis and treatment of malignant tumors in Africa are noted.

Un jeu d'échos intertextuels. L'évasion de Pierre et la mort du tyran (Actes 12)

La Bible est un immense trésor d'histoires racontées. De la Genèse à l'Apocalypse, chaque récit déploie un monde que le lecteur est invité à habiter. Une discipline récente, la narratologie, s'attache à étudier cet art millénaire du « raconter ». Qu'il soit romancier ou écrivain biblique, tout conteur utilise les mêmes outils : il construit une intrigue, il tisse un réseau de personnages, il induit un système de valeurs, il sollicite l'imaginaire du lecteur et le fait voyager dans l'espace et le temps... Sept biblistes présentent ici des « travaux pratiques » d'analyse narrative appliquée à la Bible. Après avoir été invité par Daniel Marguerat à «Entrer dans le monde du récit », le lecteur goûtera la magie du raconter : qu'ils aient été bergers ou érudits, les conteurs bibliques étaient des artistes !