Exogenous selection shapes germination behaviour and seedling traits of populations at different altitudes in a Senecio hybrid zone.

BACKGROUND AND AIMS: The Senecio hybrid zone on Mt Etna, Sicily, is characterized by steep altitudinal clines in quantitative traits and genetic variation. Such clines are thought to be maintained by a combination of 'endogenous' selection arising from genetic incompatibilities and environment-dependent 'exogenous' selection leading to local adaptation. Here, the hypothesis was tested that local adaptation to the altitudinal temperature gradient contributes to maintaining divergence between the parental species, S. chrysanthemifolius and S. aethnensis. METHODS: Intra- and inter-population crosses were performed between five populations from across the hybrid zone and the germination and early seedling growth of the progeny were assessed. KEY RESULTS: Seedlings from higher-altitude populations germinated better under low temperatures (9-13 °C) than those from lower altitude populations. Seedlings from higher-altitude populations had lower survival rates under warm conditions (25/15 °C) than those from lower altitude populations, but also attained greater biomass. There was no altitudinal variation in growth or survival under cold conditions (15/5 °C). Population-level plasticity increased with altitude. Germination, growth and survival of natural hybrids and experimentally generated F(1)s generally exceeded the worse-performing parent. CONCLUSIONS: Limited evidence was found for endogenous selection against hybrids but relatively clear evidence was found for divergence in seed and seedling traits, which is probably adaptive. The combination of low-temperature germination and faster growth in warm conditions might enable high-altitude S. aethnensis to maximize its growth during a shorter growing season, while the slower growth of S. chrysanthemifolius may be an adaptation to drought stress at low altitudes. This study indicates that temperature gradients are likely to be an important environmental factor generating and maintaining adaptive divergence across the Senecio hybrid zone on Mt Etna.

Characterization of tumor antigen specific CD8+ T cells and semi-invariant Vα24/Vβ11 NKT cells in tumor invaded liver

Summary: Detailed knowledge on tumor antigen expression and specific immune cells is required for a rational design of immunotherapy for patients with tumor invaded liver. In this study, we confirmed that Cancer/Testis (CT) tumor-associated antigens are frequently expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and searched for the presence of CD8+ T cells specific for these antigens. In 2/10 HLA-A2+ patients with HCC, we found that MAGE-A10 and/or SSX-2 specific CD8+ T cells naturally responded to the disease, since they were enriched in tumor lesions but not in non-tumoral liver. Isolated T cells specifically and strongly killed tumor cells in vitro, suggesting that these CTL were selected in vivo for high avidity antigen recognition, providing the rational for specific immunotherapy of HCC, based on immunization with CT antigens such as MAGE-Al 0 and SSX-2. Type 1 NKT cells express an invariant TCR α chain (Vα24.1α18, paired with Vβ11 in human) and share a specific reactivity to αGalactosylceramide (αGC) presented by CD1d. These cells can display paradoxical immuno-regulatory properties including strong anti-tumor effects upon αGC administration in murine models. To understand why NKT cells were not sufficiently protective against tumor development in patients with tumor invaded liver, we characterized the diversity of Vα24/Vβ11 NKT cells in healthy donors (HD) and cancer patients: NKT cells from HD and patients were generally diverse in terms of TCR β chain (Vβ11) variability and NKT cells from HD showed a variable recognition of αGC loaded CD 1 d multimers. Vα24/ Vβ11 NKT cells can be divided in 3 populations, the CD4, DN (CD4-/CD8-) and CD8 NKT cell subsets that show distinct ability of cytokine production. In addition, our functional analysis revealed that DN and CD8 subsets displayed a higher cytolytic potential and a weaker IFNγ release than the CD4 NKT cell subset. NKT cell subsets were variably represented in the blood of HD and cancer patients. However, HD with high NKT cell frequencies displayed an enrichment of the DN and CD8 subsets, and few of them were suggestive of an oligoclonal expansion in vivo. Comparable NKT cell frequencies were found between blood, non-tumoral liver and tumor of patients. In contrast, we identified a gradual enrichment of CD4 NKT cells from blood to the liver and to the tumor, together with a decrease of DN and CD8 NKT cell subsets. Most patient derived NKT cells were unresponsive upon αGalactosylceramide stimulation ex vivo; NKT cells from few patients displayed a weak responsiveness with different cytokine polarization. The NKT cell repertoire was thus different in tumor tissue, suggesting that CD4 NKT cells infiltrating tumors may be detrimental for protection against tumors and instead may favour the tumor growth/recurrence as recently reported in mice. Résumé en français scientifique : Afin de développer le traitement des patients porteurs d'une tumeur dans le foie par immunothérapie, de nouvelles connaissances sont requises concernant l'expression d'antigènes par les tumeurs et les cellules immunitaires spécifiques de ces antigènes. Nous avons vérifié que des antigènes associés aux tumeurs, tels que les antigènes « Cancer-Testis » (CT), sont fréquemment exprimés par le carcinome hepatocéllulaire (CHC). La recherche de lymphocytes T CD8+ spécifiques (CTL) de ces antigènes a révélé que des CTL spécifiques de MAGE-A10 et/ou SSX-2 ont répondu naturellement à la tumeur chez 2/10 patients étudiés. Ces cellules étaient présentes dans les lésions tumorales mais pas dans le foie adjacent. De plus, ces CTL ont démontré une activité cytolytique forte et spécifique contre les cellules tumorales in vitro, ce qui suggère que ces CTL ont été sélectionnés pour une haute avidité de reconnaissance de l'antigène in vivo. Ces données fournissent une base pour l'immunothérapie spécifique du CHC, en proposant de cibler les antigènes CT tels que MAGE-A10 ou SSX-2. Les cellules NKT de type 1 ont une chaîne α de TCR qui est invariante (chez l'homme, Vα24Jα18, apparié avec Vβ11) et reconnaissent spécifiquement l'αGalactosylceramide (αGC) présenté par CD1d. Ces cellules ont des propriétés immuno¬régulatrices qui peuvent être parfois contradictoires et leur activation par l'αGC induit une forte protection anti-tumorale chez la souris: Afin de comprendre pourquoi ces cellules ne sont pas assez protectrices contre le développement des tumeurs dans le foie chez l'homme, nous avons étudié la diversité des cellules NKT Vα24/Vβ11 d'individus sains (IS) et de patients cancéreux. Les cellules NKT peuvent être sous-divisées en 3 populations : Les CD4, DN (CD4- /CD8-) ou CDS, qui ont la capacité de produire des cytokines différentes. Nos analyses fonctionnelles ont aussi révélé que les sous-populations DN et CD8 ont un potentiel cytolytique plus élevé et une production d'IFNγ plus faible que la sous-population CD4. Ces sous-populations sont représentées de manière variable dans le sang des IS ou des patients. Cependant, les IS avec un taux élevé de cellules NKT ont un enrichissement des sous- populations DN ou CDS, et certains suggèrent qu'il s'agit d'une expansion oligo-clonale in vivo. Les patients avaient des fréquences comparables de cellules NKT entre le sang, le foie et la tumeur. Par contre, la sous-population CD4 était progressivement enrichie du sang vers le foie et la tumeur, tandis que les sous-populations DN ou CD8 était perdues. La plupart des cellules NKT des patients ne réagissaient pas lors de stimulation avec l'αGC ex vivo et les cellules NKT de quelques patients répondaient faiblement et avec des polarisations de cytokines différentes. Ces données suggèrent que les cellules NKT CD4, prédominantes dans les tumeurs, sont inefficaces pour la lutte anti-tumorale et pourraient même favoriser la croissance ou la récurrence tumorale. Donc, une mobilisation spécifique des cellules NKT CD4 négatives par immunothérapie pourrait favoriser l'immunité contre des tumeurs chez l'homme. Résumé en français pour un large public Au sein des globules blancs, les lymphocytes T expriment un récepteur (le TCR), qui est propre à chacun d'entre eux et leur permet d'accrocher de manière très spécifique une molécule appelée antigène. Ce TCR est employé par les lymphocytes pour inspecter les antigènes associés avec des molécules présentatrices à la surface des autres cellules. Les lymphocytes T CD8 reconnaissent un fragment de protéine (ou peptide), qui est présenté par une des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I et tuent la cellule qui présente ce peptide. Ils sont ainsi bien adaptés pour éliminer les cellules qui présentent un peptide issu d'un virus quand la cellule est infectée. D'autres cellules T CD8 reconnaissent des peptides comme les antigènes CT, qui sont produits anormalement par les cellules cancéreuses. Nous avons confirmé que les antigènes CT sont fréquemment exprimés par le cancer du foie. Nous avons également identifié des cellules T CD8 spécifiques d'antigènes CT dans la tumeur, mais pas dans le foie normal de 2 patients sur 10. Cela signifie que ces lymphocytes peuvent être naturellement activés contre la tumeur et sont capables de la trouver. De plus les lymphocytes issus d'un patient ont démontré une forte sensibilité pour reconnaître l'antigène et tuent spécifiquement les cellules tumorales. Les antigènes CT représentent donc des cibles intéressantes qui pourront être intégrés dans des vaccins thérapeutiques du cancer du foie. De cette manière, les cellules T CD8 du patient lui-même pourront être induites à détruire de manière spécifique les cellules cancéreuses. Un nouveau type de lymphocytes T a été récemment découvert: les lymphocytes NKT. Quand ils reconnaissent un glycolipide présenté par la molécule CD1d, ils sont capables, de manière encore incomprise, d'initier, d'augmenter, ou à l'inverse d'inhiber la défense immunitaire. Ces cellules NKT ont démontré qu'elles jouent un rôle important dans la défense contre les tumeurs et particulièrement dans le foie des souris. Nous avons étudié les cellules NKT de patients atteints d'une tumeur dans le foie, afin de comprendre pourquoi elles ne sont pas assez protectrice chez l'homme. Les lymphocytes NKT peuvent être sous-divisés en 3 populations: Les CD4, les DN (CD4-/CD8-) et les CD8. Ces 3 classes de NKT peuvent produire différents signaux chimiques appelés cytokines. Contrairement aux cellules NKT DN ou CDS, seules les cellules NKT CD4 sont capables de produire des cytokines qui sont défavorables pour la défense anti-tumorale. Par ailleurs nous avons trouvé que les cellules NKT CD4 tuent moins bien les cellules cancéreuses que les cellules NKT DN ou CD8. L'analyse des cellules NKT, fraîchement extraites du sang, du foie et de la tumeur de patients a révélé que les cellules NKT CD4 sont progressivement enrichies du sang vers le foie et la tumeur. La large prédominance des NKT CD4 à l'intérieur des tumeurs suggère que, chez l'homme, ces cellules sont inappropriées pour la lutte anti-tumorale. Par ailleurs, la plupart des cellules NKT de patients n'étaient pas capables de produire des cytokines après stimulation avec un antigène. Cela explique également pourquoi ces cellules ne protègent pas contre les tumeurs dans le foie.

COMMIT: Convex Optimization Modeling for Microstructure Informed Tractography.

Tractography is a class of algorithms aiming at in vivo mapping the major neuronal pathways in the white matter from diffusion magnetic resonance imaging (MRI) data. These techniques offer a powerful tool to noninvasively investigate at the macroscopic scale the architecture of the neuronal connections of the brain. However, unfortunately, the reconstructions recovered with existing tractography algorithms are not really quantitative even though diffusion MRI is a quantitative modality by nature. As a matter of fact, several techniques have been proposed in recent years to estimate, at the voxel level, intrinsic microstructural features of the tissue, such as axonal density and diameter, by using multicompartment models. In this paper, we present a novel framework to reestablish the link between tractography and tissue microstructure. Starting from an input set of candidate fiber-tracts, which are estimated from the data using standard fiber-tracking techniques, we model the diffusion MRI signal in each voxel of the image as a linear combination of the restricted and hindered contributions generated in every location of the brain by these candidate tracts. Then, we seek for the global weight of each of them, i.e., the effective contribution or volume, such that they globally fit the measured signal at best. We demonstrate that these weights can be easily recovered by solving a global convex optimization problem and using efficient algorithms. The effectiveness of our approach has been evaluated both on a realistic phantom with known ground-truth and in vivo brain data. Results clearly demonstrate the benefits of the proposed formulation, opening new perspectives for a more quantitative and biologically plausible assessment of the structural connectivity of the brain.

Evaluation of organ-specific peripheral doses after 2-dimensional, 3-dimensional and hybrid intensity modulated radiation therapy for breast cancer based on Monte Carlo and convolution/superposition algorithms: implications for secondary cancer risk assessment.

To make a comprehensive evaluation of organ-specific out-of-field doses using Monte Carlo (MC) simulations for different breast cancer irradiation techniques and to compare results with a commercial treatment planning system (TPS). Three breast radiotherapy techniques using 6MV tangential photon beams were compared: (a) 2DRT (open rectangular fields), (b) 3DCRT (conformal wedged fields), and (c) hybrid IMRT (open conformal+modulated fields). Over 35 organs were contoured in a whole-body CT scan and organ-specific dose distributions were determined with MC and the TPS. Large differences in out-of-field doses were observed between MC and TPS calculations, even for organs close to the target volume such as the heart, the lungs and the contralateral breast (up to 70% difference). MC simulations showed that a large fraction of the out-of-field dose comes from the out-of-field head scatter fluence (>40%) which is not adequately modeled by the TPS. Based on MC simulations, the 3DCRT technique using external wedges yielded significantly higher doses (up to a factor 4-5 in the pelvis) than the 2DRT and the hybrid IMRT techniques which yielded similar out-of-field doses. In sharp contrast to popular belief, the IMRT technique investigated here does not increase the out-of-field dose compared to conventional techniques and may offer the most optimal plan. The 3DCRT technique with external wedges yields the largest out-of-field doses. For accurate out-of-field dose assessment, a commercial TPS should not be used, even for organs near the target volume (contralateral breast, lungs, heart).

An introductory review on gravitational-deformation induced structures, fabrics and modeling

Recent studies have pointed out a similarity between tectonics and slope tectonic-induced structures. Numerous studies have demonstrated that structures and fabrics previously interpreted as of purely geodynamical origin are instead the result of large slope deformation, and this led in the past to erroneous interpretations. Nevertheless, their limit seems not clearly defined, but it is somehow transitional. Some studies point out continuity between failures developing at surface with upper crust movements. In this contribution, the main studies which examine the link between rock structures and slope movements are reviewed. The aspects regarding model and scale of observation are discussed together with the role of pre-existing weaknesses in the rock mass. As slope failures can develop through progressive failure, structures and their changes in time and space can be recognized. Furthermore, recognition of the origin of these structures can help in avoiding misinterpretations of regional geology. This also suggests the importance of integrating different slope movement classifications based on distribution and pattern of deformation and the application of structural geology techniques. A structural geology approach in the landslide community is a tool that can greatly support the hazard quantification and related risks, because most of the physical parameters, which are used for landslide modeling, are derived from geotechnical tests or the emerging geophysical approaches.

Quantitative genetic modeling and inference in the presence of nonignorable missing data.

Natural selection is typically exerted at some specific life stages. If natural selection takes place before a trait can be measured, using conventional models can cause wrong inference about population parameters. When the missing data process relates to the trait of interest, a valid inference requires explicit modeling of the missing process. We propose a joint modeling approach, a shared parameter model, to account for nonrandom missing data. It consists of an animal model for the phenotypic data and a logistic model for the missing process, linked by the additive genetic effects. A Bayesian approach is taken and inference is made using integrated nested Laplace approximations. From a simulation study we find that wrongly assuming that missing data are missing at random can result in severely biased estimates of additive genetic variance. Using real data from a wild population of Swiss barn owls Tyto alba, our model indicates that the missing individuals would display large black spots; and we conclude that genes affecting this trait are already under selection before it is expressed. Our model is a tool to correctly estimate the magnitude of both natural selection and additive genetic variance.

Evaluation of the GlideScope for tracheal intubation in patients with cervical spine immobilisation by a semi-rigid collar

RAPPORT DE SYNTHÈSE : Chez les patients présentant une pathologie de la colonne cervicale, l'instrumentation des voies aériennes peut s'avérer délicate. En effet, l'impossibilité d'effectuer une extension de la nuque afin d'aligner correctement l'axe oro-pharyngo-trachéal, ainsi que l'ouverture de bouche limitée par la présence d'une minerve cervicale, rendent la laryngoscopie standard extrêmement difficile. Le but de cette étude est de démontrer que l'intubation oro-trachéale avec une minerve cervicale semi-rigide est possible à l'aide d'un vidéolaryngoscope récemment développé, le GlideScope®. Celui-ci est formé d'une lame courbe présentant une angulation accentuée à 60° à partir de son milieu, avec une petite caméra haute résolution et une source lumineuse enchâssées dans la partie inférieure au point d'inflexion. Différents travaux ont montré les avantages du GlideScope® par rapport à la lame de Macintosh standard "pour l'instrumentation des voies aériennes de routine ou en situation difficile. Après acceptation par la Commission d'Ethique, 50 patients, adultes consentants et programmés pour une intervention chirurgicale élective nécessitant une anesthésie générale ont été inclus dans cette étude. Malgré la présence d'une minerve cervicale semi-rigide Philadelphia® Patriot correctement positionnée et la tête fixée à la table d'opération, tous les patients ont pu être intubés a l'aide du GlideScope®. Aucune complication n'a été documentée pendant la procédure ou en post-opératoire. De plus, nous avons démontré que dans cette situation la visualisation des structures laryngées est significativement améliorée grâce au GlideScope®, par rapport à la lame de Macintosh utilisée lors de toute intubation standard. En conclusion, l'intubation oro-trachéale chez les patients ayant une minerve cervicale et la tête fixée est possible à l'aide du GlideScope®. La meilleure façon de sécuriser les voies aériennes chez les patients présentant une instabilité de la colonne cervicale est un sujet fortement débattu. L'utilisation du GlideScope® pourrait s'avérer une alternative intéressante, en particulier dans les situations d'urgence.

Ectasie sclérale semi-annulaire pré-équatoriale chez un patient glaucomateux onchocerquien [Semi-annular pre-equatorial scleral ectasia in a patient with glaucoma and onchocerciasis].

We present the case of a glaucomatous young patient with onchocerciasis who developed a bilateral pre-equatorial scleral staphyloma with an important scleral thinness. The pathogenesis of anterior staphyloma is discussed: mechanical stress from very high ocular pressure, ocular onchocerciasis, scleral ischemia. A better understanding of scleral mechanical resistance could explain scleral thinness without any clinical scleritis.

Evaluation of the GlideScope (R) for tracheal intubation in patients with cervical spine immobilisation by a semi-rigid collar

Application of cervical collars may reduce cervical spine movements but render tracheal intubation with a standard laryngoscope difficult if not impossible. We hypothesised that despite the presence of a Philadelphia Patriot (R) cervical collar and with the patient's head taped to the trolley, tracheal intubation would be possible in 50 adult patients using the GlideScope (R) and its dedicated stylet. Laryngoscopy was attempted using a Macintosh laryngoscope with a size 4 blade, and the modified Cormack-Lehane grade was scored. Subsequently, laryngoscopy with the GlideScope was graded and followed by tracheal intubation. All patients' tracheas were successfully intubated with the GlideScope. The median (IQR) intubation time was 50 s (43-61 s). The modified Cormack-Lehane grade was 3 or 4 at direct laryngoscopy. It was significantly reduced with the GlideScope (p < 0.0001), reaching grade 2a in most patients. Tracheal intubation in patients wearing a semi-rigid collar and having their head taped to the trolley is possible with the help of the GlideScope.