Fluid-rock interaction during late stages of the Alpine exhumation

Résumé de la thèseLa fracturation des roches au cours de phases compressives ou extensives est un souvent évoquée pour expliquer la circulation de fluide au sein des roches cristallines. Dans le cadre de cette thèse, la circulation des fluides lors de l'exhumation tardive des Alpes a été étudiée en utilisant deux approches différentes: analyses structurales de la déformation fragile d'une part et analyses géochimiques des roches et des minéraux (isotopes stables, datations U/Pb, thermochronologie (U-Th)/He) d'autre part. Cette approche combinée a permis de mieux comprendre l'interaction existante entre les fluides métamorphiques et les fluides météoriques, ainsi que leur interaction avec les roches encaissantes. Le travail a été effectué dans la zone Pennique du Valais suisse.La première partie était focalisée sur la déformation fragile, le but étant de définir les différents types de déformations existantes et de déterminer l'âge relatif des différentes familles de failles. Dans la région d'étude, quatre domaines ont été distingués. Chacun d'eux comportent deux types de structures fragiles, certaines sont minéralisées alors que d'autre non. Au sein de chaque domaine, la direction principale des structures minéralisées correspond à l'orientation des accidents tectoniques majeurs de la région (Aosta- Ranzola Line au Sud, Rhône Line au Nord et Simplon Fault Zone à l'Est), alors que les structures non- minéralisées montrent des orientations plus variables. Ainsi, le premier type de structure est interprété comme résultant d'une dislocation tectonique alors que le deuxième type de structure résulterait d'une dislocation gravitaire locale. Il n'est néanmoins pas possible de classer chronologiquement la formation de ces deux types de structure ni d'attribuer un âge relatif aux changements d'orientation des contraintes majeures.La deuxième étude a été effectuée dans la région de la zone de faille du Simplon. Dans cette zone, la composition isotopique des minéraux ayant cristallisé à l'intérieur des fractures tardives permet de distinguer différents types de circulation de fluide. Les valeurs δ180 du quartz de la roche encaissante ainsi que ceux des veines tardives du bloque inférieur de la faille sont comparables. Ces valeurs indiquent un rééquilibrage et un tamponnage isotopique des fluides tardifs au contact de la roche encaissante lors de la fracturation de cette dernière et de la cristallisation des veines tardives. La même situation est observée dans la partie nord du bloque supérieur ainsi que dans sa partie sud. Ceci n'est néanmoins pas le cas pour la partie centrale du bloque supérieur où les valeurs isotopiques des minéraux dans les veines tardives sont approximativement 3 %o plus basses (avec des valeurs extrêmes négatifs), indiquant une contribution d'eau météorique aux fluides circulant dans les veines. Ces données suggèrent qu'une infiltration d'eau météorique a pu avoir lieu dans le bloque supérieur, où la fracturation des roches est plus intensive car le déplacement relatif le long de la faille y fut plus important, et la température maximale du métamorphisme plus basse. La troisième contribution traite de la géo-thermochronologie de la zone de contact entre la klippe de la Dent Blanche et la nappe de Tsaté. De petits zircons euhédraux ont été trouvés dans un plan de faille minéralisé (parallèle à la Faille du Rhône, voir première partie de l'étude), riche en hématite et quartz, de la zone d'étude. Les analyses U/Pb donnent des âges radiométriques autour de 270 - 280 Ma aux zircons extraits de la minéralisation ainsi que ceux extraits de la roche encaissante, ce qui correspond à l'âge de la nappe de la Dent Blanche et non celui de la nappe du Tsaté qui est elle-même classiquement interprétée comme une ophiolite Jurassique de l'Océan Liguro-Piémontais. Ces données suggèrent que les zircons contenus dans la veine ont été hérités de la roche encaissante. Les résultats (U-Th)/He indiquent un âge de refroidissement différent pour la roche encaissante (25.5 ± 2.0 Ma) que celui de la minéralisation (17.7 ±1.4 Ma). Le thermomètre isotopique quartz-hématite indique une température d'équilibre, et donc de mise en place de la minéralisation, d'environ 170 °C, température très proche de la température de -180 °C de fermeture du zircon pour le système (U-Th)/He. Ceci suggère que l'âge de refroidissement des zircons de la minéralisation correspond aussi à l'âge de formation de la faille.Thesis abstractFluid circulation in fractured rocks is a common process in geology, and it is generally the consequence of faulting and fracturing during both tectonic compression and extension. This thesis is focused on fluid circulation during late stages of the Alpine exhumation. After a structural analysis of the late brittle deformation of the studied samples, several analytical methods (stable isotope investigations, U/Pb radiometric dating, (U-Th)/He thermochronology) have been applied to understand the interaction of metamorphic and meteoric fluids with one another as well as with the host rock. This thesis is articulated around three study directions. All studies were conducted in the Penninic Zone of the Valais, Switzerland. The first study deals with late, brittle deformation and focuses on the different deformation styles and on the relative age of the different families of fractures. In order to do this, late brittle structures observed in four different domains have been subdivided as a function of the existence (or not) and type of mineralization. Comparisons between mineralized and non-mineralized strike directions for all four domains show that mineralized structures follow the strike orientation of major tectonic movements indicated in the Penninic Zone of the Valais (Aosta-Ranzola Line to the S, Rhône Line to the 25; and Simplon Fault Zone to the E), whereas non-mineralized fractures have a more variable strike orientation. This difference could be interpreted as indicative of tectonic-related faulting (mineralized structures) vs. local, collapse-related faulting (non-mineralized fractures), but it is not strong enough to indicate a relative age of the late brittle structures, and/or a change in the orientation of the strain field in post-Miocene times. The second studied area is focused on the Simplon Fault Zone (SFZ). Stable isotope analyses of minerals filling these late fractures indicate that there are two different fluid circulation systems in the footwall and hanging wall of the SFZ. In the footwall, δ180 values of quartz from both the host rock and the late veins range from +10 %o to +12 %o. This is consistent with buffering of circulating fluids by the host rock during fracturing and vein precipitation. In the hanging wall, δ 21;80 values for quartz crystals from the host rock and the late veins are similar in both the northern and southern parts of the detachment that are both affected by the same degree of metamorphism (greenschist to the 25; and amphibolite to the S). This is not the case in the central part of the SFZ, where there is a jump from amphibolite facies in the footwall to greenschist facies in the hanging wall. δ,80 values for quartz from the hanging wall late veins are approximately 3.0 %o lower (down to negative values in some cases) than the values observed in the footwall These data suggest that infiltration of meteoric water may have occurred in the most fractured parts of the hanging wall, where relative displacement on the SFZ was the greatest and the peak temperature lower. In the less fractured footwall the δ180 values reflect a host rock-buffered system.The third study is focused on geo-thermochronology at the contact between the Dent Blanche nappe and the Tsaté nappe where small, euhedral zircons were found in a hematite- and quartz-rich mineralization on a late normal fault plane parallel to the Rhône Line (see first part of the study). U/Pb analysis indicates that the zircons - both in the late mineralization and in the host rock - have absolute radiometric ages clustering around 270 - 280 Ma, which is the accepted age for intrusive rocks from the Austroalpine Dent Blanche units but not for the Tsaté nappe. The latter is classically interpreted as an ophiolitic remnant of the Jurassic Liguro-Piemontais Ocean. U/Pb analyses suggest that zircons in late mineralization are all inherited from the host rock; however, results of (U-Th)/He analyses indicate that cooling ages for the host rocks are different to the cooling ages for the zircons in late mineralization. Indeed, the calculated cooling age for the Arolla gneiss is 25.5 ± 2.0 Ma, whilst the cooling age for the associated mineralized fault plane is 17.7 ±1.4 Ma. Oxygen stable isotope fractionation between quartz and hematite in the same late mineralization corresponds to temperatures of about 170 °C. The proximity of the calculated emplacement temperature for the mineralization and the lower accepted closure temperature for zircon in the (U-Th)/He system (-180 °C) imply that the age of 17.7 ± 1.4 Ma can also be interpreted as the formation age of this late brittle fault.Résumé grand publicLa circulation des fluides dans les roches fracturées est typique de nombreux processus géologiques, et très souvent est la conséquence de la fracturation des roches. Cette thèse aborde la question de la circulation des fluides pendant les dernières phases du soulèvement des Alpes. Après une analyse structurale de la fracturation directement sur le terrain, plusieurs méthodes géochimiques ont été appliquées pour comprendre l'interaction entre les différents fluides circulants, et avec leur propre roche mère. L'étude, concentrée sur trois directions principales, a été conduite dans la zone Pennique du Valais suisse. La première partie traite de la déformation cassante dans le secteur cité. L'analyse détaillée des fractures a permis de les subdiviser en structures minéralisées et non-minéralisées, sur quatre domaines différents. La comparaison entre les directions des structures minéralisées et non-minéralisées a permis de montrer que les premières suivent l'orientation des accidents tectoniques majeurs de la région, alors que les structures non- minéralisées ont une orientation plus variable. Cette différence pourrait être interprétée comme indication d'une dislocation tectonique (structures minéralisées) contre une dislocation gravitaire locale (structures non-minéralisées), mais elle n'est pas assez forte pour indiquer un âge relatif des structures tardives et/ou un changement de l'orientation des contraintes après -20 Ma vers le présent.A partir de ces observations, la deuxième étude est concentrée dans la région de la faille du Simplon. Les analyses géochimiques sur les minéraux remplissant les structures tardives indiquent qu'il y a deux différents systèmes de circulation des fluides dans les deux parties (toit et mur) de la faille. Dans le mur, les valeurs isotopiques des minéraux cristallisés à partir d'un fluide tardif sont les mêmes de ceux de la roche mère, donc il y a eu rééquilibration chimique entre fluide et roche pendant la fracturation de cette dernière et la précipitation des minéraux. Dans le toit, les valeurs isotopiques dans la roche mère et dans les minéraux des veines tardives sont comparables dans les parties 25; et S de la faille, où les roches du toit et du mur ont atteint une température maximale - pendant phase prograde de la formation des Alpes - comparable. Au contraire, dans la partie centrale, où le mur a atteint des températures maximales plus élevées par rapport au toit, les valeurs géochimiques des minéralisations tardives du toit sont parfois plus basses que les valeurs observées dans le mur. Ces données suggèrent que l'infiltration de l'eau de surface aurait pu se produire dans la partie plus fracturée du toit, où le déplacement relatif le long de la faille était majeur et les températures maximales mineures. Au contraire, les données géochimiques du mur de la partie centrale indiquent un système isotopique équilibré par la roche mère.La troisième partie de ce travail se base sur l'étude géochimique intégrée des isotopes stables d'Oxygène et radioactifs du Plomb, Uranium, Thorium et Hélium, auprès d'une faille normale minéralisée et des roches de la région à cheval entre deux nappes, la nappe de la Dent Blanche et la nappe de Tsaté. Ici, des petits zircons ont été trouvés dans la minéralisation citée, riche en hématite et quartz. L'analyse radiométrique Uranium/Plomb a montré que les zircons dans la minéralisation et dans les roches autour ont des âges comparables (autour 280 Ma). Cela signifie que les zircons dans la minéralisation tardive ont été hérités de la roche mère pendant la fracturation et la circulation des fluides tardives. De l'autre coté, les résultats des analyses Uranium-Thorium/Hélium indiquent que les âges de refroidissement pour les roches mères sont différents comparés aux âges de refroidissement pour les zircons dans la minéralisation tardive: ces derniers sont plus jeunes d'environ 8 Ma (autour 25 Ma et autour 17 Ma respectivement). Les analyses des isotopes de l'oxygène sur quartz et hématite dans la même minéralisation donnent une température de mise en place de cette dernière d'environ 170° C. La température de fermeture du système chimique des zircons dans le système (Uranium-Thorium)/Hélium est d'environ 180 °C: la proximité de ces deux températures implique que l'âge de refroidissement de la minéralisation tardive peut également être interprété comme âge de formation de la faille.

Targeting receptor activator of nuclear factor-kappa B as a new therapy for bone metastasis in non-small cell lung cancer.

PURPOSE OF REVIEW: The review aims at comprehensively discussing our current knowledge on bone metastases incidence in non-small cell lung cancer (NSCLC), their related complications as well as clinical impact in patients suffering from advanced disease. RECENT FINDINGS: After evoking the use of zoledronic acid as the established standard of care until recently, the new class of drugs available to prevent skeletal related events and targeting receptor activator of nuclear factor-kappa B (RANK) will be emphasized, reporting on denosumab clinical trials, a RANK-ligand (RANKL) targeting monoclonal antibody. Biological hypothesis regarding their mechanisms of action as well a potential direct impact on tumor cells are described according to the most recent laboratory as well as hypothesis-generating clinical data. SUMMARY: Targeting the RANK pathway is an efficient way to prevent complications of bone metastases in NSCLC. Interesting additional direct effects on tumor biology and evolution are being analyzed and prospectively assessed in clinical trials.

Apport des modèles expérimentaux: associations Synercid et beta-lactamines

SYNERCID ALONE IN A RAT MODEL OF EXPERIMENTAL ENDOCARDITIS: Trials conducted using 2 injections daily showed that animals infected with meti-R resistant Staphylococcus aureus strains sensitive to erythromycin were cured in 3 days. The same is not true for infections caused by C-MLSB-R staphylococci. The daily dose cannot be increased due to the venous toxicity of Synercid, leading to the idea of testing Synercid in combination with other antibiotics. IN VITRO STUDIES: Several antibiotics have been tested in combination with Synercid. Several beta-lactams have been shown to exhibit an additive or synergetic effect on a collection of meti-R and meti-S S. aureus strains. IN VIVO STUDIES: In animals infected with C-MLSB-R meti-R S. aureus, the combination Synercid + cefepime increases the activity of cefipime and prevents selection of beta-lactam highly resistant strains. The results obtained with the Synercid + cefpirome combination are even more eloquent. Finally, Synercid, alone or in combination with these 2 cephalosporins, does not select resistant strains.

Efficacy Of Canakinumab (Acz885), A Fully Human Anti-Interleukin (Il)-1beta Monoclonal Antibody, In The Prevention Of Flares In Gout Patients Initiating Allopurinol Therapy

Background: Gout patients initiating urate lowering therapy have an increased risk of flares. Inflammation in gouty arthritis is induced by IL-1b. Canakinumab targets and inhibits IL-1b effectively in clinical studies. This study compared different doses of canakinumab vs colchicine in preventing flares in gout patients initiating allopurinol therapy.Methods: In this 24 week double blind study, gout patients (20-79 years) initiating allopurinol were randomized (1:1:1:1:1:1:2) to canakinumab s.c. single doses of 25, 50, 100, 200, 300 mg, or 150 mg divided in doses every 4 weeks (50+50+25+25 mg [q4wk]) or colchicine 0.5 mg p.o. daily for 16 weeks. Primary outcome was to determine the canakinumab dose giving comparable efficacy to colchicine with respect to the number of gout flares occurring during first 16 weeks. Secondary outcomes included number of patients with gout flares and C-reactive protein (CRP) levels during the first 16 weeks.Results: 432 patients were randomized and 391 (91%) completed the study. All canakinumab doses were better than colchicine in preventing flares and therefore, a canakinumab dose comparable to colchicine could not be determined. Based on a negative binomial model, all canakinumab groups, except 25 mg, reduced the flare rate ratio per patient significantly compared to colchicine group (rate ratio estimates 25 mg 0.60, 50 mg 0.34, 100 mg 0.28, 200 mg 0.37, 300 mg 0.29, q4wk 0.38; p<=0.05). The percentage of patients with flares was lower for all canakinumab groups (25 mg 27.3%, 50 mg 16.7%, 100 mg 14.8%, 200 mg 18.5%, 300 mg 15.1%, q4wk 16.7%) compared to colchicine group (44.4%). All patients taking canakinumab were significantly less likely to experience at least one gout flare than patients taking colchicine (odds ratio range [0.22 - 0.47]; p<=0.05 for all). The median baseline CRP levels were 2.86 mg/L for 25 mg, 3.42 mg/L for 50 mg, 1.76 mg/L for 100 mg, 3.66 mg/L for 200 mg, 3.21 mg/L for 300 mg, 3.23 mg/L for q4wk canakinumab groups and 2.69 mg/L for colchicine group. In all canakinumab groups with median CRP levels above the normal range at baseline, median levels declined within 15 days of treatment and were maintained at normal levels (ULN=3 mg/L) throughout the 16 week period. Adverse events (AEs) occurred in 52.7% (25 mg), 55.6% (50 mg), 51.9% (100 mg), 51.9% (200 mg), 54.7% (300 mg), and 58.5% (q4wk) of patients on canakinumab vs 53.7% of patients on colchicine. Serious AEs (SAE) were reported in 2 (3.6%; 25 mg), 2 (3.7%, 50 mg), 3 (5.6%, 100 mg), 3 (5.6%, 200 mg), 3 (5.7%, 300 mg) and 1 (1.9%, q4wk) patients on canakinumab and in 5 (4.6%) patients on colchicine. One fatal SAE (myocardial infarction, not related to study drug) occurred in colchicine group.Conclusion: In this large randomized, double-blind active controlled study of flare prevention in gout patients initiating allopurinol therapy, treatment with canakinumab led to a statistically significant reduction in flares compared with colchicine (standard of care), and was well tolerated.

Genome-wide association study of virologic response with efavirenz-containing or abacavir-containing regimens in AIDS clinical trials group protocols.

BACKGROUND: Efavirenz and abacavir are components of recommended first-line regimens for HIV-1 infection. We used genome-wide genotyping and clinical data to explore genetic associations with virologic failure among patients randomized to efavirenz-containing or abacavir-containing regimens in AIDS Clinical Trials Group (ACTG) protocols. PARTICIPANTS AND METHODS: Virologic response and genome-wide genotype data were available from treatment-naive patients randomized to efavirenz-containing (n=1596) or abacavir-containing (n=786) regimens in ACTG protocols 384, A5142, A5095, and A5202. RESULTS: Meta-analysis of association results across race/ethnic groups showed no genome-wide significant associations (P<5×10) with virologic response for either efavirenz or abacavir. Our sample size provided 80% power to detect a genotype relative risk of 1.8 for efavirenz and 2.4 for abacavir. Analyses focused on CYP2B genotypes that define the lowest plasma efavirenz exposure stratum did not show associations nor did analysis limited to gene sets predicted to be relevant to efavirenz and abacavir disposition. CONCLUSION: No single polymorphism is associated strongly with virologic failure with efavirenz-containing or abacavir-containing regimens. Analyses to better consider context, and that minimize confounding by nongenetic factors, may show associations not apparent here.

Efficacy of Canakinumab (ACZ885), a Fully Human Anti-Interleukin (IL)-1beta Monoclonal Antibody, in the Prevention of Flares in Gout Patients Initiating Allopurinol Therapy

Background: Gout patients initiating urate lowering therapy have an increased risk of flares. Inflammation in gouty arthritis is induced by IL-1b. Canakinumab targets and inhibits IL-1b effectively in clinical studies. This study compared different doses of canakinumab vs colchicine in preventing flares in gout patients initiating allopurinol therapy.Methods: In this 24 week double blind study, gout patients (20-79 years) initiating allopurinol were randomized (1:1:1:1:1:1:2) to canakinumab s.c. single doses of 25, 50, 100, 200, 300 mg, or 150 mg divided in doses every 4 weeks (50+50+25+25 mg [q4wk]) or colchicine 0.5 mg p.o. daily for 16 weeks. Primary outcome was to determine the canakinumab dose giving comparable efficacy to colchicine with respect to the number of gout flares occurring during first 16 weeks. Secondary outcomes included number of patients with gout flares and C-reactive protein (CRP) levels during the first 16 weeks.Results: 432 patients were randomized and 391 (91%) completed the study. All canakinumab doses were better than colchicine in preventing flares and therefore, a canakinumab dose comparable to colchicine could not be determined. Based on a negative binomial model, all canakinumab groups, except 25 mg, reduced the flare rate ratio per patient significantly compared to colchicine group (rate ratio estimates 25 mg 0.60, 50 mg 0.34, 100 mg 0.28, 200 mg 0.37, 300 mg 0.29, q4wk 0.38; p<=0.05). The percentage of patients with flares was lower for all canakinumab groups (25 mg 27.3%, 50 mg 16.7%, 100 mg 14.8%, 200 mg 18.5%, 300 mg 15.1%, q4wk 16.7%) compared to colchicine group (44.4%). All patients taking canakinumab were significantly less likely to experience at least one gout flare than patients taking colchicine (odds ratio range [0.22 - 0.47]; p<=0.05 for all). The median baseline CRP levels were 2.86 mg/L for 25 mg, 3.42 mg/L for 50 mg, 1.76 mg/L for 100 mg, 3.66 mg/L for 200 mg, 3.21 mg/L for 300 mg, 3.23 mg/L for q4wk canakinumab groups and 2.69 mg/L for colchicine group. In all canakinumab groups with median CRP levels above the normal range at baseline, median levels declined within 15 days of treatment and were maintained at normal levels (ULN=3 mg/L) throughout the 16 week period. Adverse events (AEs) occurred in 52.7% (25 mg), 55.6% (50 mg), 51.9% (100 mg), 51.9% (200 mg), 54.7% (300 mg), and 58.5% (q4wk) of patients on canakinumab vs 53.7% of patients on colchicine. Serious AEs (SAE) were reported in 2 (3.6%; 25 mg), 2 (3.7%, 50 mg), 3 (5.6%, 100 mg), 3 (5.6%, 200 mg), 3 (5.7%, 300 mg) and 1 (1.9%, q4wk) patients on canakinumab and in 5 (4.6%) patients on colchicine. One fatal SAE (myocardial infarction, not related to study drug) occurred in colchicine group.Conclusion: In this large randomized, double-blind active controlled study of flare prevention in gout patients initiating allopurinol therapy, treatment with canakinumab led to a statistically significant reduction in flares compared with colchicine (standard of care), and was well tolerated.

ESPEN Guidelines on Enteral Nutrition: Intensive care.

Enteral nutrition (EN) via tube feeding is, today, the preferred way of feeding the critically ill patient and an important means of counteracting for the catabolic state induced by severe diseases. These guidelines are intended to give evidence-based recommendations for the use of EN in patients who have a complicated course during their ICU stay, focusing particularly on those who develop a severe inflammatory response, i.e. patients who have failure of at least one organ during their ICU stay. These guidelines were developed by an interdisciplinary expert group in accordance with officially accepted standards and are based on all relevant publications since 1985. They were discussed and accepted in a consensus conference. EN should be given to all ICU patients who are not expected to be taking a full oral diet within three days. It should have begun during the first 24h using a standard high-protein formula. During the acute and initial phases of critical illness an exogenous energy supply in excess of 20-25 kcal/kg BW/day should be avoided, whereas, during recovery, the aim should be to provide values of 25-30 total kcal/kg BW/day. Supplementary parenteral nutrition remains a reserve tool and should be given only to those patients who do not reach their target nutrient intake on EN alone. There is no general indication for immune-modulating formulae in patients with severe illness or sepsis and an APACHE II Score >15. Glutamine should be supplemented in patients suffering from burns or trauma.

Current management of true aneurysm of the dorsalis pedis artery.

We describe two cases of true dorsalis pedis artery aneurysms in men referred for pulsatile mass of the dorsal part of the foot. Both aneurysms were resected and grafted with interposition of a short segment of saphenous vein. Histological analysis showed true aneurysm associated with atherosclerosis. To our knowledge, only 12 cases of true dorsalis pedis artery aneurysm have been reported previously. On the basis of our experience and after reviewing the literature, the management of this uncommon pathology was discussed.

Role of CLOCK and circadian rhythms in calcium homeostasis

Le maintien d'une concentration sanguine constante de calcium est d'une importance cruciale et trois organes participent à la balance calcique normale : les reins, les intestins et les os. La concentration plasmatique de calcium est strictement régulée par l'hormone parathyroïdienne (PTH) et par la vitamine D. Des variations circadiennes de la PTH, de la vitamine D ainsi que du calcium plasmatique ont été décrites précédemment chez l'humain ainsi que chez le rat. Ces rythmes de PTH dans le sérum sont importants pour la régulation du remodelage de l'os. En effet, il a été montré chez les souris C57BL/6J que des injections de PTH une fois par jour mènent à une augmentation de la densité minérale de l'os alors que l'infusion en continu de PTH est associée à une diminution de cette densité. La vitamine D joue également un rôle fondamental dans la physiologie osseuse, car un déficit en vitamine D peut conduire à une ostéomalacie. Cependant la fonction des oscillations de vitamine D au niveau de l'homéostasie osseuse reste inconnue. L'horloge circadienne est un système interne de contrôle biologique du temps générant des rythmes de 24 heures dans l'expression des gènes, ainsi que dans la physiologie et le comportement. Ce contrôle s'opère par des boucles rétroactives positives et négatives de l'expression de gènes circadiens tels que CLOCK, BMAL1, CRY1 et 2 ou PERI et 2. Dans ce travail, nous avons émis l'hypothèse que l'homéostasie calcique est sous le contrôle de l'horloge circadienne. Dans un premier temps, nous avons montré chez les souris C57BL/6J des variations journalières des concentrations de calcium, de PTH et de vitamine D dans le sang, ainsi que de calcium dans les urines. Nous avons également démontré des changements au niveau de l'expression rénale des gènes importants dans l'homéostasie du calcium, tant au niveau de l'ARN messager que des protéines. Ensuite, pour analyser le rôle du système de l'horloge circadienne dans l'homéostasie du calcium, nous avons étudié des souris dans lesquelles a été supprimé le gène CLOCK crucial pour la fonction de l'horloge et nous avons comparé ces souris à des souris de type sauvage de même portée. Les souris CLOCK-I- étaient hypercalciuriques à chaque moment de la journée. Cependant le rythme circadien de l'excrétion de calcium était préservé. Le taux de calcium plasmatique ne différait pas entre les génotypes, mais les souris CLOCK -/- ne montraient pas de variations journalières de ce paramètre. Une perte du rythme journalier était également observée pour les niveaux de vitamine D, perte qui pourrait être une cause de l'altération de la micro-architecture osseuse révélée chez les souris CLOCK-/-. En effet, ces souris montrent une diminution du nombre de trabécules, de leur volume ainsi que de leur surface, ce qui suggère la présence d'ostéoporose. Nous avons également trouvé que le rythme de l'expression de l'ARN messager de CYP27B1 était aboli dans les reins des souris CLOCK -/-, ce qui peut expliquer l'altération du rythme de la vitamine D. Les taux sanguins de PTH étaient comparables entre les souris CLOCK -/- et de type sauvage. Dans les reins, une augmentation de l'expression de l'ARN messager de TRPV5 et NCX1 a été constatée, ce qui suggérerait une augmentation de la réabsorption de calcium dans le tubule convoluté distal et dans le tubule connecteur. Dans les intestins, la réabsorption calcique était diminuée, chez les souris CLOCK-I-, fait confirmé par une diminution des niveaux d'ARN messager de TRPV6 et PMCAL. En résumé, la suppression du gène CLOCK chez les souris a conduit à une hypercalciurie, une altération du rythme des taux plasmatiques de calcium et de vitamine D et à une détérioration de l'architecture osseuse. Pour conclure, ces résultats montrent que l'horloge circadienne est essentielle à l'homéostasie calcique ainsi qu'à la physiologie des os. - L'ostéoporose affecte environ 22 millions de femmes et 5.5 millions d'hommes en Europe, réduisant significativement leur qualité de vie et a causé 3.5 millions de nouvelles fractures en 2010. Les dépenses totales liées à ces fractures ont atteint 37 milliards d'euro et ce coût devrait augmenter de 25% d'ici à 2025. Le nombre de nouvelles fractures dues à l'ostéoporose à travers le monde est estimé à environ 1000 par heure. Parmi les causes de l'ostéoporose, le déficit én calcium et/ou en vitamine D joue un rôle important, mais il existe également des causes génétiques ou liées à des facteurs comme les hormones sexuelles (estrogènes, testostérone), l'âge, le tabac, le poids corporel, certains médicaments,... La vie est rythmique : ceci est dû à l'alternance naturelle du jour et de la nuit et de ses effets sur le corps. La prise alimentaire, par exemple, est un processus qui a lieu pendant la phase active, qui est prévisible (il se produit toujours au même moment) et qui peut être anticipé par le corps. Pour cela, une horloge interne est présente dans chaque cellule du corps et est synchronisée par la lumière du jour, entre autres stimuli. Cette horloge indique la phase du jour et régule l'expression de gènes impliqués dans les différents processus qui nécessitent une anticipation. Pendant mon travail de thèse, je me suis demandé si des îythmes circadiens (c'est-à-dire d'une durée d'environ 24 heures et indépendants des stimuli externes) étaient observables'pour les gènes régulant les flux de calcium dans le corps et si l'interruption de ces rythmes pouvait mener à des altérations de la qualité de l'os. J'ai d'abord travaillé avec des souris normales et j'ai pu montrer la présence de rythmes au niveau du calcium sanguin et urinaire, mais également au niveau des hormones et gènes qui contrôlent le métabolisme du calcium dans le corps, comme la vitamine D et l'hormone parathyroidienne. De manière intéressante, j'ai observé que la plupart de ces gènes ont un rythme synchronisé. J'ai ensuite utilisé un modèle de souris dans lequel l'horloge interne a été génétiquement invalidée et j'ai montré que ces souris présentent une augmentation de leur excrétion urinaire de calcium et un rythme circadien altéré de la vitamine D dans le sang. Ces souris absorbent aussi moins bien le calcium intestinal et présentent une ostéoporose marquée. Ce travail montre donc que l'horloge interne est nécessaire pour établir un rythme circadiens de certains facteurs influant les flux de calcium dans l'organisme, comme la vitamine D, et que la perturbation de ces rythmes mène à une dérégulation du métabolisme osseux. Ainsi, la perturbation de l'horloge interne peut causer une ostéoporose et une hypercalciurie qui pourraient aboutir à la formation de fractures et de calculs rénaux. L'extrapolation de ces observations chez l'homme ou à des changements plus subtiles des rythmes circadiens, comme le décalage horaire, restent à montrer. Cette recherche a démontré que les rythmes circadiens des mécanismes de régulation des flux de calcium dans l'organisme sont essentiels au maintien d'un squelette normal et suggère que les perturbations des rythmes circadiens pourraient être une nouvelle cause de l'ostéoporose. - Maintaining constant calcium concentration in the plasma is of a crucial importance and three organs participate in normal calcium balance - kidney, gut and bone. Plasma calcium concentration is strictly regulated by parathyroid hormone (PTH) and vitamin D. Circadian variations of PTH, vitamin D and plasma calcium were previously described in humans, as well as in rats. Rhythms in serum PTH are important for balanced bone remodelling. Indeed in C57BL/6J mice, PTH injection once per day leads to an increase in bone mineral density (BMD), whilst continuous infusion is associated with decreased BMD. Vitamin D also plays a crucial role in bone physiology, since the deficiency in vitamin D can lead to rickets/osteomalacia. However, the role of vitamin D rhythms in bone homeostasis remains unknown. The circadian clock is an. internal time-keeping system generating rhythms in gene expression with 24h periodicity, in physiology and in behaviour. It is operated by positive- and negative-feedback loops of circadian genes, such as CLOCK, BMAL1, CRY1 and 2 or PERI and 2. In this work, we hypothesized, that calcium homeostasis is under the control of the circadian clock. First, we showed daily variations in urinary calcium and serum calcium, PTH and l,25(OH)2 vitamin D, together with renal mRNA and protein levels of genes involved in calcium homeostasis in C57BL/6J mice. Second, and to investigate the role of the circadian clock system in calcium handling, we studied mice lacking the gene CLOCK crucial for fonction of the clock system and compared them to the WT littermates. CLOCK-/- mice were hypercalciuric at all timepoints of the day. However, the circadian rhythm of calcium excretion was preserved. Serum calcium levels did not differ between the genotypes, but CLOCK-/- mice did not exhibit daily variation for this parameter. Loss of rhythm was observed also for serum l,25(OH)2 vitamin D levels, which may be one of the causes of altered bone microarchitecture that was revealed in CLOCK-/- mice. They displayed increased trabecular separation and decreased trabecular number, trabecular bone volume and trabecular bone surface, suggestive of osteoporosis. We found that the rhythm of the mRNA expression of CYP27B1 was abolished in the kidney of CLOCK-/- mice, which could induce the altered rhythm of l,25(OH)2 vitamin. Serum PTH levels were comparable between CLOCK-/- and WT mice. In the kidney, increased mRNA expression of TRPV5 and NCX1 suggests increased calcium reabsorption in the distal convoluted and connecting tubule. In the gut, intestinal calcium absorption was decreased in CLOCK¬/- mice, confirmed by decreased mRNA levels of TRPV6 and PMCA1. In summary, deletion of the CLOCK gene in mice conducts to hypercalciuria, alteration of the rhythm in serum calcium and l,25(OH)2D levels, and impainnent of their bone microarchitecture. In conclusion, these data show that the circadian clock system is essential in calcium homeostasis and bone physiology.

T-Flux implant versus Healon GV in deep sclerectomy.

PURPOSE: To compare the efficacy and safety of T-Flux implant versus Healon GV in deep sclerectomy. METHODS: Randomized prospective trial of 23 eyes of 20 patients with medically uncontrolled open angle glaucoma over a period of 24 months, who underwent deep sclerectomy with either Healon GV or T-Flux implant. RESULTS: Mean postoperative intraocular pressure was 13.2 +/- 3.0 mm Hg with T-Flux implant (group 1) and 12.2 +/- 3.5 mm Hg with Healon GV (group 2), with a pressure reduction of 53.0% in group 1 (13.2 mm Hg vs. 28.1 mm Hg) and of 48.1% in group 2 (12.2 mm Hg vs. 23.5 mm Hg). Qualified and complete successes were 100% and 95.4% respectively. Pressures equal to or less than 15 mm Hg were 81.8% in group 1 and 90.9% in group 2 with or without treatment, and 63.6% in group 1 and 81.8% in group 2 without treatment. The number of glaucoma treatments dropped from 2.5 +/- 0.9 to 0.4 +/- 0.7 in group 1 and from 2.2 +/- 1.0 to 0.2 +/- 0.4 in group 2. The goniopuncture rate was 63.6% in group 1 and 36.4% in group 2, with a mean pressure drop of 6.1 +/- 3.9 mm Hg and 3.25 +/- 1.2 mm Hg respectively. Overall, slit-lamp diagnosed surgery-related complications included positive Seidel (13.6%), hyphaema (22.7%), choroidal detachment, and iris incarceration (4.5% each). At 2 years, ultrasound biomicroscopy showed mainly low reflective (40.1%) and flattened (36.4%) blebs. Principally latter ones were associated with the need for adjunctive treatment. A hypoechoic area in the suprachoroidal space was seen in at least 59.1% of eyes at 2 years and was not associated with lower intraocular pressure. CONCLUSION: Deep sclerectomy is an effective and safe surgery. However, longer follow up and larger study groups are required to assess the additional benefit of nonabsorbable implants.

Kidney-sparing surgery for upper tract urothelial cancer.

PURPOSE OF REVIEW: This article reviews and summarizes current knowledge on kidney-sparing surgery (KSS) for upper tract urothelial carcinoma (UTUC). RECENT FINDINGS: Radical nephroureterectomy (RNU) has been central to the treatment of UTUC for decades, but KSS has been applied to a rising number of patients to preserve renal function. Ablation or resection through flexible ureteroscopy or the percutaneous route seems to provide comparable cancer-specific survival and overall survival to RNU, but the risk of local and bladder recurrence remains relatively high. Segmental ureterectomy is used for low-risk unifocal UTUC with recent studies confirming its oncologic safety and equivalence to RNU. Antegrade or retrograde instillation therapy may be considered as adjuvant treatment after conservative surgery, but their efficacy needs to be proven. Intravesical single-dose chemotherapy is likely to become part of the therapy algorithm of UTUC treated by KSS or RNU to lower bladder seeding and recurrence. Postoperative vigilant radiographic and endoscopic surveillance are obligatory because of the high probability of recurrence. SUMMARY: KSS should be regarded as a valid alternative to RNU in case of technically resectable low-risk upper tract urothelial cell carcinoma, even in case of a normal contralateral kidney. Advances in technology and biological and clinical risk estimation will make the management of UTUC more evidence based thereby lowering overtreatment.

Application des méthodes géophysiques à l'étude de deux sites (Kappelen et Grenchen) de l'aquifère poreux complexe du Seeland

L'aquifère du Seeland représente une richesse en ressources hydriques qu'il est impératif de préserver contre tout risque de détérioration. Cet aquifère prolifique est constitué principalement de sédiments alluviaux post-glaciaires (graviers, sables et limons). Il est soumis aux contraintes environnementales des pratiques d'agriculture intensive, du réseau routier, des villes et de leurs activités industrielles. La connaissance optimale de ces ressources est donc primordiale pour leur protection. Dans cette optique, deux sites Kappelen et Grenchen représentatifs de l'aquifère du Seeland ont été étudiés. L'objectif de ce travail est de caractériser d'un point de vue hydrogéophysique l'aquifère au niveau de ces deux sites, c'est-à-dire, comprendre la dynamique des écoulements souterrains par l'application des méthodes électriques de surface associées aux diagraphies en intégrant des méthodes hydrogéologiques. Pour le site de Kappelen, les méthodes électriques de surface ont permis d'identifier les différents faciès géoélectriques en présence et de mettre en évidence leur disposition en une structure tabulaire et horizontale. Il s'agit d'un aquifère libre constitué d'une série de graviers allant jusqu'à 15 m de profondeur reposant sur de la moraine argileuse. Les diagraphies électriques, nucléaires et du fluide ont servis à la détermination des caractéristiques pétrophysiques et hydrauliques de l'aquifère qui contrôlent son comportement hydrodynamique. Les graviers aquifères de Kappelen présentent deux minéraux dominants: quartz et calcite. Les analyses minéralogiques indiquent que ces deux éléments constituent 65 à 75% de la matrice. La porosité totale obtenue par les diagraphies nucléaires varie de 20 à 30 %, et de 22 à 29 % par diagraphies électrique. Avec les faibles valeurs de Gamma Ray ces résultats indiquent que l'aquifère des graviers de Kappelen est dépourvu d'argile minéralogique. La perméabilité obtenue par diagraphies du fluide varie de 3.10-4 à 5.10-2 m/s, et par essais de pompage de 10-4 à 10-2 m/s. Les résultats des analyses granulométriques indiquent une hétérogénéité granulométrique au niveau des graviers aquifères. La fraction de sables, sables très fins, silts et limons constitue de 10 à 40 %. Ces éléments jouent un rôle important dans le comportement hydraulique de l'aquifère. La porosité efficace de 11 à 25% estimée à partir des résultats des analyses granulométriques suppose que les zones les plus perméables correspondent aux zones les plus graveleuses du site. Etablie sur le site de Kappelen, cette méthodologie a été utilisée sur le site de Grenchen. Les méthodes électriques de surface indiquent que l'aquifère captif de Grenchen est constitué des sables silteux comprenant des passages sableux, encadrés par des silts argileux imperméables. L'aquifère de Grenchen est disposé dans une structure relativement tabulaire et horizontale. Son épaisseur totale peut atteindre les 25 m vers le sud et le sud ouest ou les passages sableux sont les plus importants. La détermination des caractéristiques pétrophysiques et hydrauliques s'est faite à l'aide des diagraphies. Les intensités Gamma Ray varient de 30 à 100 cps, les plus fortes valeurs n'indiquent qu'une présence d'éléments argileux mais pas de bancs d'argile. Les porosités totales de 15 à 25% et les densités globales de 2.25 à 2.45 g/cm3 indiquent que la phase minérale (matrice) est composée essentiellement de quartz et de calcaire. Les densités de matrice varient entre 2.65 et 2.75 g/cm3. La perméabilité varie de 2 10-6 à 5 10-4 m/s. La surestimation des porosités totales à partir des diagraphies électriques de 25 à 42% est due à la présence d'argiles. -- The vast alluvial Seeland aquifer system in northwestern Switzerland is subjected to environmental challenges due to intensive agriculture, roads, cities and industrial activities. Optimal knowledge of the hydrological resources of this aquifer system is therefore important for their protection. Two representative sites, Kappelen and Grenchen, of the Seeland aquifer were investigated using surface-based geoelectric methods and geophysical borehole logging methods. By integrating of hydrogeological and hydrogeophysical methods, a reliable characterization of the aquifer system at these two sites can be performed in order to better understand the governing flow and transport process. At the Kappelen site, surface-based geoelectric methods allowed to identify various geoelectric facies and highlighted their tabular and horizontal structure. It is an unconfined aquifer made up of 15 m thick gravels with an important sandy fraction and bounded by a shaly glacial aquitard. Electrical and nuclear logging measurements allow for constraining the petrophysical and hydrological parameters of saturated gravels. Results indicate that in agreement with mineralogical analyses, matrix of the probed formations is dominated by quartz and calcite with densities of 2.65 and 2.71 g/cc, respectively. These two minerals constitute approximately 65 to 75 % of the mineral matrix. Matrix density values vary from 2.60 to 2.75 g/cc. Total porosity values obtained from nuclear logs range from 20 to 30 % and are consistent with those obtained from electrical logs ranging from 22 to 29 %. Together with the inherently low natural gamma radiation and the matrix density values obtained from other nuclear logging measurements, this indicates that at Kappelen site the aquifer is essentially devoid of clay. Hydraulic conductivity values obtained by the Dilution Technique vary between 3.10-4 and 5.10-2 m/s, while pumping tests give values ranging from 10-4 to 10-2 m/s. Grain size analysis of gravel samples collected from boreholes cores reveal significant granulometric heterogeneity of these deposits. Calculations based on these granulometric data have shown that the sand-, silt- and shale-sized fractions constitute between 10 and 40 % of the sample mass. The presence of these fine elements in general and their spatial distribution in particular are important as they largely control the distribution of the total and effective porosity as well as the hydraulic conductivity. Effective porosity values ranging from 11 to 25% estimated from grain size analyses indicate that the zones of higher hydraulic conductivity values correspond to the zones dominated by gravels. The methodology established at the Kappelen site was then applied to the Grenchen site. Results from surface-based geoelectric measurements indicate that it is a confined aquifer made up predominantly of shaly sands with intercalated sand lenses confined impermeable shally clay. The Grenchen confined aquifer has a relatively tabular and horizontal structure with a maximum thickness of 25 m in the south and the southwest with important sand passages. Petrophysical and hydrological characteristics were performed using electrical and nuclear logging. Natural gamma radiation values ranging from 30 to 100 cps indicate presence of a clay fraction but not of pure clay layers. Total porosity values obtained from electrical logs vary form 25 to 42%, whereas those obtained from nuclear logs values vary from 15 to 25%. This over-estimation confirms presences of clays. Density values obtained from nuclear logs varying from 2.25 to 2.45 g/cc in conjunction with the total porosity values indicate that the dominating matrix minerals are quartz and calcite. Matrix density values vary between 2.65 and 2.75 g/cc. Hydraulic conductivity values obtained by the Dilution Technique vary from 2 10-6 to 5 10-4 m/s.