The monocarboxylate transporter MCT4 : mechanism of regulation in astrocytes and its putative role in cerebral ischemia

Despite its small fraction of the total body weight (2%), the brain contributes for 20% and 25% respectively of the total oxygen and glucose consumption of the whole body. Indeed, glucose has been considered the energy substrate par excellence for the brain. However, evidence accumulated over the last half century revealed an important role for the monocarboxylate lactate in fulfilling the energy needs of neurons. This is particularly true during physiological neuronal activation and in pathological conditions. Lactate transport into and out of the cell is mediated by a family of proton-linked transporters called monocarboxylate transporters (MCTs). In the central nervous system, only three of them have been well characterized: MCT2 is the predominant neuronal isoform, while the other non¬neuronal cell types of the brain express the ubiquitous isoform MCT1. Quite recently, the MCT4 isoform has been described in astrocytes. Due to its high transport capacity compared to the other two isoforms, MCT4 is particularly adapted for glycolytic cells. Because of its recent discovery in the brain, nothing was known about its regulation in the central nervous system. Here we show that MCT4 is regulated by oxygen levels in primary cultures of astrocytes in a time- and concentration-dependent manner via the hypoxia inducible factor-la (HIF-la). Moreover, we showed that MCT4 expression is essential for astrocyte survival under low oxygen conditions. In parallel, we investigated the possible implication of the pyruvate kinase isoform Pkm2, a strong enhancer of glycolysis, in its regulation. Then we showed that MCT4 expression, as well as the expression of the other two MCT isoforms, is altered in a murine model of stroke. Surprisingly, neurons started to express MCT4, as well as MCT1, under such conditions. Altogether, these data suggest that MCT4, due to its high transport capacity for lactate, may be the isoform that enables cells to operate a major metabolic adaptation in response to pathological situations that alter metabolic homeostasis of the brain. -- Le cerveau représente 2% du poids corporel total, mais il contribue pour 20% de la consommation totale d'oxygène et 25% de celle de glucose au repos. Le glucose est considéré comme le substrat énergétique par excellence pour le cerveau. Néanmoins, depuis un demi- siècle maintenant, de plus en plus de travaux ont démontré que le lactate joue un rôle majeur dans le métabolisme cérébral et est capable du subvenir aux besoins énergétiques des neurones. Le lactate est tout particulièrement nécessaire pendant l'activation neuronale ainsi qu'en situation pathologique. Le transport du lactate à travers la barrière hématoencéphalique ainsi qu'à travers les membranes cellulaires est assuré par la famille des transporteurs aux monocarboxylates (MCTs). Dans le système nerveux central, uniquement trois d'entre eux ont été décrits: MCT2 est considéré comme le transporteur neuronal, alors que les autres types cellulaires qui constituent le cerveau expriment l'isoforme ubiquitaire MCT1. Récemment, l'isoforme MCT4 a été rapportée sur les astrocytes. Dû à sa grande capacité de transport pour le lactate, MCT4 est tout particulièrement adapté pour soutenir le métabolisme des cellules hautement glycolytiques, comme les astrocytes. En raison de sa toute récente découverte, les aspects comprenant sa régulation et son rôle dans le cerveau sont pour l'instant méconnus. Les résultats exposés dans ce travail démontrent dans un premier temps que l'expression de MCT4 est régulée par les niveaux d'oxygène dans les cultures d'astrocytes corticaux par le biais du facteur de transcription HIF-la. De plus, nous avons démontré que l'expression de MCT4 est essentielle à la survie des astrocytes quand le niveau d'oxygénation baisse. En parallèle, des résultats préliminaires suggèrent que l'isoforme 2 de la pyruvate kinase, un puissant régulateur de la glycolyse, pourrait jouer un rôle dans la régulation de MCT4. Dans la deuxième partie du travail nous avons démontré que l'expression de MCT4, ainsi que celle de MCT1 et MCT2, est altérée dans un modèle murin d'ischémie cérébrale. De façon surprenante, les neurones expriment MCT4 dans cette condition, alors que ce n'est pas le cas en condition physiologique. En tenant compte de ces résultats, nous suggérons que MCT4, dû à sa particulièrement grande capacité de transport pour le lactate, représente le MCT qui permet aux cellules du système nerveux central, notamment les astrocytes et les neurones, de s'adapter à de très fortes perturbations de l'homéostasie métabolique du cerveau qui surviennent en condition pathologique.

"Ici la Suisse-Do isch t Schwyz-Switzerland calling!" : la société suisse de radiodiffusion (SSR) au service du rayonnement culturel helvetique (1932-1949)

La dialectique entre radiodiffusion et histoire des relations culturelles internationales est un domaine largement inexploré. L'objectif de cette thèse est d'analyser le rôle de la Société suisse de radiodiffusion (SSR), société privée qui exerce jusqu'en 1983 le monopole sur l'ensemble des stations de radio suisses, dans l'intensification des relations culturelles internationales de la Confédération. Pour examiner cette dimension des activités de la SSR, je me suis prioritairement penchée sur l'étude de la radio internationale helvétique, dénommée alors « Service suisse d'ondes courtes » (SOC). A l'instar de plusieurs organismes similaires à l'étranger, le SOC remplit dès ses débuts une double mission : resserrer les liens avec la diaspora et faire rayonner le pays hors des frontières nationales. Cette recherche met sur le devant de la scène un acteur médiatique aujourd'hui totalement oublié, le Service suisse d'ondes courtes. Par rapport à l'historiographie des radios internationales, elle mêle approche institutionnelle et, dans la mesure des sources disponibles, l'analyse de la programmation. Elle complète aussi l'histoire de la diplomatie culturelle suisse en rappelant la place du service public audiovisuel parmi les institutions chargées de promouvoir le pays à l'étranger. Pour finir, cette étude constitue également un apport à l'histoire des organisations internationales liées à la radiodiffusion (UIR, UIT). L'analyse du volet international des activités de la SSR a permis de dépasser la seule notion de « puissance » qui a été jusqu'à ces dernières années au coeur des ouvrages dévolus aux radios internationales. L'objectif poursuivi par la SSR ne réside pas tellement dans la diplomatie d'influence (l'exercice d'un « soft power »), qui tend à imposer ses valeurs et un mode de vie, mais plutôt dans la volonté de faire comprendre et reconnaître la culture politique de la Suisse dans le but de renforcer et pérenniser la place de celle-ci dans le concert des nations. Dans cette perspective, la culture devient un moyen utilisé pour transmettre à l'étranger une représentation valorisante du pays, une image de marque (une forme de « Nation Branding » avant l'heure) également utile au secteur touristique et à l'industrie d'exportation. Le Service suisse d'ondes courtes fait ainsi avant tout des relations publiques, un avant-goût de ce que les Américains appelleront dans les années 1960 la « public diplomacy »

La communication médicale avec les patients migrants allophones : difficultés de compréhension dans les consultations spécialisées centrées sur les douleurs musculo-squelettiques chroniques

Les suivis spécialisés de douleurs chroniques comportent des enjeux communicationnels sensibles liés notamment à la subjectivité des ressentis douloureux et aux fréquentes divergences de vue entre médecins et patients quant à l'origine du problème de santé et à son traitement. Centré sur ces suivis, ce travail de thèse a cherché à appréhender comment les situations sociolinguistiques des patients migrants allophones se répercutent sur la communication médicale et, plus particulièrement, sur la compréhension mutuelle dans les consultations. Il a emprunté une approche discursive s'appuyant sur l'analyse interactionnelle de consultations filmées et sur un riche corpus de données contextuelles recueillies dans des interviews de patients et de cliniciens. Les analyses réalisées ont, entre autres, mis en évidence que les difficultés de compréhension non résolues se concentrent dans les consultations des patients les moins à l'aise en français et que ces difficultés renferment pour la plupart une charge problématique certaine en termes de qualité des soins. Il apparaît également que lorsque des malentendus ou incompréhensions cliniquement pertinents ne peuvent être résolus, le caractère limité des compétences de français de base des patients migrants n'est jamais seul en cause. Des facteurs de complexité médicaux (ex. surestimations des connaissances médicales de base des patients), relationnels (ex. non-signalement de malentendus par les patients pour éviter de faire perdre la face au médecin) et discursifs (ex. nécessité de traiter de discours ou « voix » venant de l'extérieur de la consultation dans le cadre d'une polyphonie particulièrement marquée) jouent également des rôles de premier plan dans les difficultés non résolues les plus problématiques au plan clinique et sont généralement étroitement intriqués avec le langagier au sens strict. En termes pratiques, les résultats soulignent le rôle décisif de l'autoréflexivité chez les médecins, ainsi que de leur capacité à ajuster de manière flexible leurs styles communicationnels afin, par exemple, d'éviter le cumul de facteurs de complexités favorisant des malentendus ou incompréhensions problématiques. Les observations effectuées rappellent également l'importance du recours à des ressources d'interprétariat.

Social trust : a public good?

Combining theories on social trust and social capital with sociopsychological approaches and applying contextual analyses to Swiss and European survey data, this thesis examines under what circumstances generalised trust, often understood as public good, may not benefit everyone, but instead amplify inequality. The empirical investigation focuses on the Swiss context, but considers different scales of analysis. Two broader questions are addressed. First, might generalised trust imply more or less narrow visions of community and solidarity in different contexts? Applying nonlinear principal component analysis to aggregate indicators, Study 1 explores inclusive and exclusive types of social capital in Europe, measured as regional configurations of generalised trust, civic participation and attitudes towards diversity. Study 2 employs multilevel models to examine how generalised trust, as an individual predisposition and an aggregate climate at the level of Swiss cantons, is linked to equality- directed collective action intention versus radical right support. Second, might high-trust climates impact negatively on disadvantaged members of society, precisely because they reflect a normative discourse of social harmony that impedes recognition of inequality? Study 3 compares how climates of generalised trust at the level of Swiss micro-regions and subjective perceptions of neighbourhood cohesion moderate the negative relationship between socio-economic disadvantage and mental health. Overall, demonstrating beneficial, as well as counterintuitive effects of social trust, this thesis proposes a critical and contextualised approach to the sources and dynamics of social cohesion in democratic societies. -- Cette thèse combine des théories sur le capital social et la confiance sociale avec des approches psychosociales et s'appuie sur des analyses contextuelles de données d'enquêtes suisses et européennes, afin d'étudier dans quelles circonstances la confiance généralisée, souvent présentée comme un bien public, pourrait ne pas bénéficier à tout le monde, mais amplifier les inégalités. Les études empiriques, centrées sur le contexte suisse, intègrent différentes échelles d'analyse et investiguent deux questions principales. Premièrement, la confiance généralisée implique-t-elle des visions plus ou moins restrictives de la communauté et de la solidarité selon le contexte? Dans l'étude 1, une analyse à composantes principales non-linéaire sur des indicateurs agrégés permet d'explorer des types de capital social inclusif et exclusif en Europe, mesurés par des configurations régionales de confiance généralisée, de participation civique, et d'attitudes envers la diversité. L'étude 2 utilise des modèles multiniveaux afin d'analyser comment la confiance généralisée, en tant que prédisposition individuelle et climat agrégé au niveau des cantons suisses, est associée à l'intention de participer à des actions collectives en faveur de l'égalité ou, au contraire, à l'intention de voter pour la droite radicale. Deuxièmement, des climats de haute confiance peuvent-ils avoir un impact négatif sur des membres désavantagés de la société, précisément parce qu'ils reflètent un discours normatif d'harmonie sociale qui empêche la reconnaissance des inégalités? L'étude 3 analyse comment des climats de confiance au niveau des micro-régions suisses et la perception subjective de faire partie d'un environnement cohésif modèrent la relation négative entre le désavantage socio-économique et la santé mentale. En démontrant des effets bénéfiques mais aussi contre-intuitifs de la confiance sociale, cette thèse propose une approche critique et contextualisée des sources et dynamiques de la cohésion sociale dans les sociétés démocratiques.

Le burnout de l'élève : validation du School Burnout Inventory, identification de facteurs de risque et de protection et exploration des liens avec la consomation de substances

Syndrome de stress scolaire chronique, le bumout de l'élève ou bumout scolaire suscite un intérêt grandissant mais ses déterminants sont encore peu connus. De plus, ce phénomène est rarement étudié chez les adolescents francophones et aucune recherche n'a encore été menée en Suisse. Par conséquent, au travers de ce travail de thèse, nous proposons d'étendre la recherche sur le bumout scolaire aux adolescents de Suisse francophone et d'apporter des précisions sur ses facteurs de risque ou de protection. Pour ce faire, nous avons mené deux recherches empiriques impliquant 861 adolescents âgés de 14 à 18 ans et scolarisés en Suisse francophone. Ces adolescents ont répondu à une série d'échelles évaluant notamment le burnout scolaire, le stress scolaire, le soutien social, la consommation de substances et le parcours scolaire. Les résultats montrent tout d'abord que l'inventaire de Burnout Scolaire, version française du School Burnout lnventory, est un outil fiable et valide. Ensuite, il apparaît que le burnout scolaire touche jusqu'à 24% des adolescents de Suisse francophone et que ce dernier se caractérise par une perte d'intérêt pour l'école, une grande remise en question du sens du travail scolaire ainsi qu'un sentiment élevé d'insuffisance à l'école. Il apparaît également que le stress scolaire lié au succès et à l'avenir scolaire augmente le risque de bumout alors que le soutien des parents et des enseignants le diminue. Par ailleurs, nous mettons en évidence que l'effet du soutien social sur le burnout scolaire est médiatisé par le stress scolaire, ce qui souligne d'autant plus le rôle protecteur du soutien social. Nos résultats montrent également que les niveaux de bumout scolaire varient en fonction, d'une part de certaines caractéristiques du contexte scolaire et d'autre part en fonction de la sévérité de la consommation de substances des adolescents. Enfin, les connaissances accumulées dans ce travail et leur mise en perspective dans un modèle d'intervention précoce permettent d'insister sur le rôle de l'école et des professionnels de l'école dans la prévention du burnout scolaire. -- Syndrome of chronic school stress, pupil 's bumout or school bumout is of growing interest. However, little is known about its determinants. Moreover, this phenomenon is rarely studied in French speaking adolescents and no research has yet been conducted in Switzerland. Therefore, through this thesis, we propose to extend the research on school bumout to Swiss French speaking adolescents and to clarify its risk and protective factors. To achieve this, we conducted two empirical research involving 861 adolescents aged 14 to 18 and enrolled in the French part of Switzerland. These adolescents were asked to answer a questionnaire about school bumout, academic stress, social support, substance use and schooling. Results first show, that the French version of the School Bumout Inventory is a reliable and valid tool. lt then appears that school bumout affects up to 24% of adolescents in the French speaking part of Switzerland and that this phenomenon is characterized by a loss of interest in school, a great challenge to the sense of school work and a high sense of insufissance school. lt also appears that stress related to school success and academic future increases the risk of bumout while parents and teachers support decreases it. Moreover, we highlight that the effect of social support on school bumout is mediated by school stress, which further underscores the protective role of social support. Our results also show that school bumout levels vary depending on characteristics of the school context and on the severity of substance use of adolecents. Finally, the knowledge accumulated in this work and putting it onto perspective within early intervention model enable to insist on the role of school and school professionals in the prevention of school bumout

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.

Sleep in vitro : Erk pathway regulates sleep duration and sleep related genes

To date, for most biological and physiological phenomena, the scientific community has reach a consensus on their related function, except for sleep, which has an undetermined, albeit mystery, function. To further our understanding of sleep function(s), we first focused on the level of complexity at which sleep-like phenomenon can be observed. This lead to the development of an in vitro model. The second approach was to understand the molecular and cellular pathways regulating sleep and wakefulness, using both our in vitro and in vivo models. The third approach (ongoing) is to look across evolution when sleep or wakefulness appears. (1) To address the question as to whether sleep is a cellular property and how this is linked to the entire brain functioning, we developed a model of sleep in vitro by using dissociated primary cortical cultures. We aimed at simulating the major characteristics of sleep and wakefulness in vitro. We have shown that mature cortical cultures display a spontaneous electrical activity similar to sleep. When these cultures are stimulated by waking neurotransmitters, they show a tonic firing activity, similar to wakefulness, but return spontaneously to the "sleep-like" state 24h after stimulation. We have also shown that transcriptional, electrophysiological, and metabolic correlates of sleep and wakefulness can be reliably detected in dissociated cortical cultures. (2) To further understand at which molecular and cellular levels changes between sleep and wakefulness occur, we have used a pharmacological and systematic gene transcription approach in vitro and discovered a major role played by the Erk pathway. Indeed, pharmacological inhibition of this pathway in living animals decreased sleep by 2 hours per day and consolidated both sleep and wakefulness by reducing their fragmentation. (3) Finally, we tried to evaluate the presence of sleep in one of the most primitive species with a neural network. We set up Hydra as a model organism. We hypothesized that sleep as a cellular (neuronal) property may occur with the appearance of the most primitive nervous system. We were able to show that Hydra have periodic rest phases amounting to up to 5 hours per day. In conclusion, our work established an in vitro model to study sleep, discovered one of the major signaling pathways regulating vigilance states, and strongly suggests that sleep is a cellular property highly conserved at the molecular level during evolution. -- Jusqu'à ce jour, la communauté scientifique s'est mise d'accord sur la fonction d'une majorité des processus physiologiques, excepté pour le sommeil. En effet, la fonction du sommeil reste un mystère, et aucun consensus n'est atteint le concernant. Pour mieux comprendre la ou les fonctions du sommeil, (1) nous nous sommes d'abord concentré sur le niveau de complexité auquel un état ressemblant au sommeil peut être observé. Nous avons ainsi développé un modèle du sommeil in vitro, (2) nous avons disséqué les mécanismes moléculaires et cellulaires qui pourraient réguler le sommeil, (3) nous avons cherché à savoir si un état de sommeil peut être trouvé dans l'hydre, l'animal le plus primitif avec un système nerveux. (1) Pour répondre à la question de savoir à quel niveau de complexité apparaît un état de sommeil ou d'éveil, nous avons développé un modèle du sommeil, en utilisant des cellules dissociées de cortex. Nous avons essayé de reproduire les corrélats du sommeil et de l'éveil in vitro. Pour ce faire, nous avons développé des cultures qui montrent les signes électrophysiologiques du sommeil, puis quand stimulées chimiquement passent à un état proche de l'éveil et retournent dans un état de sommeil 24 heures après la stimulation. Notre modèle n'est pas parfait, mais nous avons montré que nous pouvions obtenir les corrélats électrophysiologiques, transcriptionnels et métaboliques du sommeil dans des cellules corticales dissociées. (2) Pour mieux comprendre ce qui se passe au niveau moléculaire et cellulaire durant les différents états de vigilance, nous avons utilisé ce modèle in vitro pour disséquer les différentes voies de signalisation moléculaire. Nous avons donc bloqué pharmacologiquement les voies majeures. Nous avons mis en évidence la voie Erkl/2 qui joue un rôle majeur dans la régulation du sommeil et dans la transcription des gènes qui corrèlent avec le cycle veille-sommeil. En effet, l'inhibition pharmacologique de cette voie chez la souris diminue de 2 heures la quantité du sommeil journalier et consolide l'éveil et le sommeil en diminuant leur fragmentation. (3) Finalement, nous avons cherché la présence du sommeil chez l'Hydre. Pour cela, nous avons étudié le comportement de l'Hydre pendant 24-48h et montrons que des périodes d'inactivité, semblable au sommeil, sont présentes dans cette espèce primitive. L'ensemble de ces travaux indique que le sommeil est une propriété cellulaire, présent chez tout animal avec un système nerveux et régulé par une voie de signalisation phylogénétiquement conservée.

Aspects de la représentation de l'autre dans les romans grecs et "Les Métamorphoses" d'Apulée

Les romans grecs et les Métamorphoses d'Apulée - même si les modalités sont différentes pour ce dernier - sont des fictions en prose qui fonctionnent autour de topoi auxquels la figure de l'Autre n'échappe pas. Bien que le monde grec soit alors radicalement différent de ce qu'il était au Ve siècle avant J.-C, période à laquelle l'identité grecque est construite par opposition à la figure du barbare, les romanciers qui prennent la plume à partir du 1er siècle avant notre ère utilisent un certain nombre de stéréotypes hérités de l'époque classique, alors mise à l'honneur par le mouvement de la Seconde Sophistique. Il s'agit d'étudier dans le détail certains éléments de la représentation de l'Autre pour déterminer qui il est, comment il se comporte, ce qui le constitue en Autre. Puis, à partir de cette esquisse, nécessairement incomplète, d'évaluer ce que cette représentation peut induire sur l'image de l'identité grecque à l'époque impériale, par le jeu de miroir que F. Hartog a décelé dans l'oeuvre d'Hérodote. Une première partie est consacrée aux rapports entre l'homme et l'animal ainsi qu'à l'image de la sauvagerie, ce qui permet d'explorer les bornes romanesques de l'humanité. La seconde partie s'attache à des éléments que l'époque classique a plus particulièrement mis en avant pour distinguer les Grecs des non-Grecs : le critère de la langue, l'art de faire la guerre et le discours politique qui est tenu sur les institutions barbares. La troisième partie étudie la place des dieux et des pratiques religieuses dans la définition de l'Autre. J'espère ainsi contribuer à la compréhension du genre romanesque et des représentations culturelles de l'empire « gréco-romain ». -- The Greek novels and The Metamorphoses of Apuleius, even if it is in different terms for the last, are prose fictions which are based on topoi, and the figure of the Other is one of them. Although the Greek world was radically different of what it was in the fifth century BC, time during which Greek identity is contructed as opposed to the figure of the barbaros, the authors of novels, who wrote from the first century BC onward, used some stereotypes inherited from classical period, which was celebrated by the Second Sophistic movement. The aim of this thesis is to study in detail some elements of the representation of the Other to determine who it is, how he behaves, what makes him other. Then, from this sketch, necessarily incomplete, to evaluate what this representation says about the image of Greek identity in the imperial age, according to the play of the mirror detected by F. Hartog in the text of Herodotus. The first part of the thesis is dedicated to the relationship between man and animal and to the image of savagery, in order to explore the novelistic limits of humanity. The second part concentrates on elements that classical period had particularly insisted on to promote the distinction between Greeks and non-Greeks : the linguistic criterion, the way to make war, and the politic discourse on the barbaric institutions. The third part study the place of the gods and of religious practices in the definition of the Other. I hope to contribute to the understanding of novel genre and of cultural representations of the « greco- roman- empire ».

Image guided critical screw placement precision in the cervical spine : important or incidental? : results of a series of 91 consecutive cases using OVEM

Study design: A retrospective study of image guided cervical implant placement precision. Objective: To describe a simple and precise classification of cervical critical screw placement. Summary of Background Data: "Critical" screw placement is defined as implant insertion into a bone corridor which is surrounded circumferentially by neurovascular structures. While the use of image guidance has improved accuracy, there is currently no classification which provides sufficient precision to assess the navigation success of critical cervical screw placement. Methods: Based on postoperative clinical evaluation and CT imaging, the orthogonal view evaluation method (OVEM) is used to classify screw accuracy into grade I (no cortical breach), grade la (screw thread cortical breach), grade II (internal diameter cortical breach) and grade III (major cortical breach causing neural or vascular injury). Grades II and III are considered to be navigation failures, after accounting for bone corridor / screw mismatch (minimal diameter of targeted bone corridor being smaller than an outer screw diameter). Results: A total of 276 screws from 91 patients were classified into grade I (64.9%), grade la (18.1%), and grade II (17.0%). No grade III screw was observed. The overall rate of navigation failure was 13%. Multiple logistic regression indicated that navigational failure was significantly associated with the level of instrumentation and the navigation system used. Navigational failure was rare (1.6%) when the margin around the screw in the bone corridor was larger than 1.5 mm. Conclusions: OVEM evaluation appears to be a useful tool to assess the precision of critical screw placement in the cervical spine. The OVEM validity and reliability need to be addressed. Further correlation with clinical outcomes will be addressed in future studies.

A comparison of injuries among children and adult football (soccer) players

Football is a universal and an affordable game but we need to minimize the incidence of accidents among the increasing number of young football players. Our 11 year retrospective epidemiological study (1990-2000) of football injuries in children (N= 1000) was compared with those of adult players in the 2006 European Championship. This comparative study confirmed that the anatomical, biomechanical and biological conditions differ between adults and children and that they warrant particular attention to protect the latter vulnerable group against bone avulsions, overuse pathologies and fatigue-fractures. Injuries were shown to increase significantly with age up to 16 years (P=0.005). Children suffer mainly from contusions, fractures and sprain injuries. Head injuries were more common in boys (P=0.070), while girls were more prone to sprains. The types of injuries differ between adults and children (sprain versus fractures), the anatomical location of injuries is different (lower limbs in adults, lower and upper limbs in children), the circumstances of the injuries are different (contact in adults versus non-contact in children), and teenage girls have different types of injuries than teenage boys. An increased incidence of injuries is due to changes in the position of the center of gravity and in the morphotype during rapid growth. For these reasons it is mandatory to adapt the training to the age and sex of the players. It is unsafe to train children the same way as adults. The height, the weight and the speed of growth must be taken into account by the multidisciplinary team when organising the training programmes. -- Le football fait partie des sports les plus pratiqués au monde en raison de sa popularité et de son accessibilité économ ique. L'incidence des blessures liées à cette pratique doit être diminuée surtout chez les jeunes joueurs en raison de la croissance exponentielle du nombre de joueurs féminins et masculins. Une étude épidémiologique rétrospective sur 11 ans (1990-2000) a été réalisée chez les enfants victimes de blessures liées au football (N==1000), puis a été comparée aux données recueillies de l'UEFA lors d'un Championnat Européen en 2006 sur les lésions des joueurs adultes. Cette étude comparative confirme que les structures anatomiques, biologiques et les tensions biomécaniques chez l'enfant diffèrent de celles de l'adulte. Les enfants ont un risque plus élevé de souffrir d'avulsion osseuse et de fractures de fatigue que les adultes. Les blessures augmentent significativement avec l'âge jusqu'à 16 ans (P==0,005). Les traumatismes crâniens sont plus fréquents chez les garçons tandis que les entorses sont plus à risque chez les filles. Les adultes font plus souvent des entorses tandis que les enfants font plus de fractures. La localisation anatomique diffère également entre ces deux groupes (les membres inférieurs chez l'adulte et les membres inférieurs et supérieurs chez l'enfant). La circonstance des blessures diffère également (choc avec un autre joueur chez l'adulte et des blessures sans contact chez l'enfant). Chez les adolescents, les blessures des filles diffèrent de celles des garçons. L'augmentation chez les enfants de cette incidence est liée au déplacement lors de la croissance du centre de gravité, avec une maladresse accrue lors des phases de croissance. Pour toutes ces raisons, il est justifié d'adapter les entraînements de football en fonction de l'âge, du sexe et du morphotype. L'entrainement des enfants doit être différent de celui des adultes. Le poids, la taille et la vitesse de croissance doit être prise en compte dans des structures multidisciplinaires afin de permettre une meilleure longévité sportive des jeunes joueurs de football.

Self, mémoire épisodique et narration chez l'enfant de 6 à 9 ans

Le self est une notion polysémique qui fait l'objet d'un consensus relatif dans plusieurs domaines, dont la psychologie du développement. Elle rend compte de la faculté de s'éprouver le même au fil du temps et de distinguer le « je » qui regarde du « moi » regardé. C'est le garant d'un sens de soi plus ou moins cohérent au fil du temps, en dépit des changements qui surviennent au cours de la vie. Le self combine des processus de réflexivité et d'intersubjectivité. Nous en avons analysé trois composantes fonctionnelles : la mémoire de travail, la mémoire épisodique et la narration, à partir d'un protocole expérimental témoignant de son ontogenèse chez des enfants de 6 à 9 ans (n=24 répartis en deux groupes de 6‐7 et 8-9 ans). Nous avons créé le « jeu informatique du lutin » qui propose un parcours semiorienté dans un monde imaginaire. C'est une narration de soi, opérant la mise en sens des temporalités et des espaces auxquels les événements se réfèrent. Deux semaines après cette « aventure », on recueille la narration des souvenirs épisodiques de cette histoire. Nous avons également utilisé un test de mémoire de travail visuospatiale non verbale. Des différences développementales affectent les dimensions narratives de la mémoire de l'épisode du jeu, comme l'efficacité de la mémoire de travail visuospatiale. Ces développements témoignent d'une augmentation de « l'épaisseur temporelle de la conscience» entre 6 et 9 ans. L'épaisseur de la conscience renvoie fondamentalement à la faculté du self de vivre le temps dans une cyclicité incluant le passé, le présent et le futur anticipé. Le développment observé élargit les possibilités de mettre en lien des mémoires et des scénarios futurs, tout comme les mises en sens des relations aux autres et à soi-­même. Self is a polysemic concept of common use in various scientific fields, among which developmental psychology. It accounts for the capacity to maintain the conviction to be « oneself », always the same through circumstances and throughout my life. This important function contributes in maintaining coherence and some sorte of Ariadne's thread in memory. To analyse the ontogeny of the self, we have focused upon three components : working memory, episodic memory and narration in children aged between 6 and 9 years. We used a non verbal working memory task. It was completed by a video game specially designed for our purpose, in which children were engaged in moving an elf in a landscape changing through seasons, in order to deliver a princess from a mischievous wizard. Two weeks after the game, the children had to tell what happened while they moved the elf. It is a self-narrative that creates a link‐up of temporality and spaces to which the events refer. The narrated episode was assessed for its coherence and continuity dimensions. Developmental differences affect the narrative dimensions of the memory of the episode of the game, as the effectiveness of visuospatial working memory. These developments show an increase in "temporal thickness of consciousness" between 6 and 9 years. The thickness of consciousness basically refers to the ability of the self to live in a cyclical time including past, present and anticipated future. The observed development broadens the possibilities to link memories and future scenarios, like setting sense of relations with others and with oneself.

Netting neutrophils in skin wounds recruit and activate plasmacytoid dentritic cells

Les mécanismes qui régulent le processus de guérison de la peau lésée ne sont pas entièrement compris. Nous avons précédemment montré que les cellules dendritiques plasmocytoïdes (pDCs) sont normalement absentes de la peau saine mais infiltrent rapidement la peau humaine ainsi que celle des souris après une blessure cutanée. Après avoir infiltré la peau, ces pDCs sont capables de détecter les acides nucléiques par l'expression des récepteurs de type Toll 7 et 9 ce qui les active à produire de 1' interféron (IFN) de type I. Ce processus est primordial pour la re- épithélisation des blessures cutanées. Cependant, les mécanismes conduisant à l'infiltration et à 1'activation des pDCs restent inconnus. Dans notre projet, nous montrons que la chimiokine CxcllO est responsable de l'infiltration des pDCs. De façon importante, nous démontrons que les neutrophiles qui infiltrent également la peau lésée sont la source majeure de cette chimiokine. La déplétion des neutrophiles abolit d'ailleurs le recrutement des pDCs confirmant ainsi que CxcllO produit par les neutrophiles est responsable de l'infiltration des pDCs dans la peau endommagée. De façon intéressante, nous avons trouvé que CxcllO en plus de son activité chimiotactique, est capable de former des complexes avec l'ADN et d'activer ainsi les pDCs à produire de l'IFN de type I. De plus, nous avons observé que les neutrophiles qui infiltrent la peau forment des Neutrophil Extracellular Traps (NETs). Ces NETs sont constitués de filaments extracellulaires d'ADN recouverts par de nombreuses protéines principalement d'origine granulaire. D'une manière frappante, le blocage de la NETose ou l'utilisation de souris déficientes pour la formation de NETs altère le recrutement et l'activation des pDCs ainsi que la réponse inflammatoire qui en découle ainsi que le processus de re-epithélisation qui s'ensuit. En prenant en compte toutes ces données, nos résultats démontrent que suite à une blessure de la peau, les neutrophiles par la production de CxcllO contrôlent l'infiltration des pDCs dans la peau lésée et par la formation de NETs, promeuvent l'activation des pDCs. Notre étude fournit donc de nouvelles informations sur les mécanismes de guérison de la peau et ouvre de nouvelles perspectives thérapeutiques quant à la réparation tissulaire de la peau soit dans le but de l'amplifier ou de l'inhiber. -- The mechanisms that regulate healing of the injured skin are not well understood. We have previously shown that plasmacytoid dendritic cells (pDCs) are normally absent from the healthy skin, but rapidly infiltrate both murine and human skin upon injury. Upon skin infiltration, pDCs sense nucleic acids via TLR7/TLR9 and are activated to produce type I interferon (IFN), a process that is crucial for re-epithelialisation of skin wounds. However, the mechanisms that drive pDCs recruitment and activation in injured skin remain unclear. We show that CxcllO is responsible for pDCs infiltration. Importantly, we demonstrate that skin infiltrating neutrophils are the major source of this chemokine. Neutrophils depletion completely abrogated pDCs recruitment confirming that CxcllO- driven pDCs recruitment is controlled by neutrophils. Interestingly, CxcllO was also found to form complexes with DNA and to activate pDCs to produce Type I IFN in addition to its chemotactic activity. Moreover, we observed that infiltrating neutrophils release Neutrophils Extracellular Traps (NETs) composed of DNA filaments decorated with neutrophils-derived proteins. Strikingly, blocking NETosis or using mice deficient for NETs production impaired pDCs recruitment and activation as well as the subsequent inflammatory response and the re-epithelialisation process. Altogether, these data demonstrate that upon skin injury, neutrophils control pDCs infiltration into the injured skin by the release of CxcllO and via the production of NETs, they allow complex formation between CxcllO and NET-DNA leading to pDCs activation. Our findings provide new insights into the mechanisms of wound healing and open new avenues for potential therapeutic interventions to boost or inhibit wound repair in the skin.