Etude des niveaux de concentration d'hydrocarbures aromatiques polycycliques (HAPs) dans la poussière de bois et des marqueurs biologiques d'effets génotoxiques chez les travailleurs du bois

L'exposition aux poussières de bois est associé à un risque accru d'adénocarcinomes des fosses nasales et des sinus paranasaux (SNC, 'Sinonasal cancer') chez les travailleurs du bois. Les poussières de bois sont ainsi reconnues comme cancérogènes avérés pour l'homme par le Centre international de Recherche sur le Cancer (CIRC). Toutefois, l'agent causal spécifique et le mécanisme sous-jacent relatifs au cancer lié aux poussières de bois demeurent inconnus. Une possible explication est une co-exposition aux poussières de bois et aux Hydrocarbures Aromatiques Polycycliques (HAP), ces derniers étant potentiellement cancérogènes. Dans les faits, les travailleurs du bois sont non seulement exposés aux poussières de bois naturel, mais également à celles générées lors d'opérations effectuées à l'aide de machines (ponceuses, scies électriques, etc.) sur des finitions de bois (bois traités) ou sur des bois composites, tels que le mélaminé et les panneaux de fibres à densité moyenne (MDF, 'Medium Density Fiberboard'). Des HAP peuvent en effet être générés par la chaleur produite par l'utilisation de ces machines sur la surface du bois. Les principaux objectifs de cette thèse sont les suivants: (1) quantifier HAP qui sont présents dans les poussières générées lors de diverses opérations courantes effectuées sur différents bois (2) quantifier l'exposition individuelle aux poussières de bois et aux HAP chez les travailleurs, et (3) évaluer les effets génotoxiques (dommages au niveau de l'ADN et des chromosomes) due à l'exposition aux poussières de bois et aux HAP. Cette thèse est composée par une étude en laboratoire (objectif 1) et par une étude de terrain (objectifs 2 et 3). Pour l'étude en laboratoire, nous avons collecté des poussières de différents type de bois (sapin, MDF, hêtre, sipo, chêne, bois mélaminé) générées au cours de différentes opérations (comme le ponçage et le sciage), et ceci dans une chambre expérimentale et dans des conditions contrôlées. Ensuite, pour l'étude de terrain, nous avons suivi, dans le cadre de leur activité professionnelle, 31 travailleurs de sexe masculin (travailleurs du bois et ébenistes) exposés aux poussières de bois pendant deux jours de travail consécutifs. Nous avons également recruté, comme groupe de contrôle, 19 travailleurs non exposés. Pour effectuer une biosurveillance, nous avons collecté des échantillons de sang et des échantillons de cellules nasales et buccales pour chacun des participants. Ces derniers ont également rempli un questionnaire comprenant des données démographiques, ainsi que sur leur style de vie et sur leur exposition professionnelle. Pour les travailleurs du bois, un échantillonnage individuel de poussière a été effectué sur chaque sujet à l'aide d'une cassette fermée, puis nous avons évalué leur exposition à la poussière de bois et aux HAP, respectivement par mesure gravimétrique et par Chromatographie en phase gazeuse combinée à la spectrométrie de masse. L'évaluation des dommages induits à l'ADN et aux chromosomes (génotoxicité) a été, elle, effectuée à l'aide du test des micronoyaux (MN) sur les cellules nasales et buccales et à l'aide du test des comètes sur les échantillons de sang. Nos résultats montrent dans la poussière de la totalité des 6 types de bois étudiés la présence de HAP (dont certains sont cancérogènes). Des différences notoires dans les concentrations ont été néanmoins constatées en fonction du matériau étudié : les concentrations allant de 0,24 ppm pour la poussière de MDF à 7.95 ppm pour le mélaminé. Nos résultats montrent également que les travailleurs ont été exposés individuellement à de faibles concentrations de HAP (de 37,5 à 119,8 ng m-3) durant les opérations de travail du bois, alors que les concentrations de poussières inhalables étaient relativement élevés (moyenne géométrique de 2,8 mg m-3). En ce qui concerne la génotoxicité, les travailleurs exposés à la poussière de bois présentent une fréquence significativement plus élevée en MN dans les cellules nasales et buccales que les travailleurs du groupe témoin : un odds ratio de 3.1 a été obtenu pour les cellules nasales (IC 95% : de 1.8 à 5.1) et un odds ratio de 1,8 pour les cellules buccales (IC 95% : de 1.3 à 2.4). En outre, le test des comètes a montré que les travailleurs qui ont déclaré être exposés aux poussières de MDF et/ou de mélaminé avaient des dommages à l'ADN significativement plus élevés que les deux travailleurs exposés à la poussière de bois naturel (sapin, épicéa, hêtre, chêne) et que les travailleurs du groupe témoin (p <.01). Enfin, la fréquence des MN dans les cellules nasales et buccales augmentent avec les années d'exposition aux poussières de bois. Par contre, il n'y a pas de relation dose-réponse concernant la génotoxicité due à l'exposition journalière à la poussière et aux HAP. Cette étude montre qu'une exposition aux HAP eu bien lieu lors des opérations de travail du bois. Les travailleurs exposés aux poussières de bois, et donc aux HAP, courent un risque plus élevé (génotoxicité) par rapport au groupe témoin. Étant donné que certains des HAP détectés sont reconnus potentiellement cancérogènes, il est envisageable que les HAP générés au cours du travail sur les matériaux de bois sont un des agents responsables de la génotoxicité de la poussière de bois et du risque élevé de SNC observé chez les travailleurs du secteur. Etant donné la corrélation entre augmentation de la fréquence des MN, le test des micronoyaux dans les cellules nasales et buccales constitue sans conteste un futur outil pour la biosurveillance et pour la détection précoce du risque de SNC chez les travailleurs. - Exposures to wood dust have been associated with an elevated risk of adenocarcinomas of the Dasal cavity and the paranasal sinuses (sinonasal cancer or SNC) among wood workers. Wood dust is recognized as a human carcinogen by the International Agency for Research on Cancer. However, the specific cancer causative agent(s) and the mechanism(s) behind wood dust related carcinogenesis remains unknown. One possible explanation is a co-exposure to wood dust and polycyclic aromatic hydrocarbons (PAH), the latter being carcinogenic. In addition, wood workers are not only exposed to natural wood but also to wood finishes and composite woods such as wood melamine and medium density fiber (MDF) boards during the manipulation with power tools. The heat produced by the use of power tools can cause the generation of PAH from wood materials. The main objectives of the present thesis are to: (1) quantify possible PAH concentrations in wood dust generated during various common woodworking operations using different wood materials; (2) quantify personal wood dust concentrations and PAH exposures among wood workers; and (3) assess genotoxic effects (i.e., DNA and chromosomal damage) of wood dust and PAH exposure in wood workers. This thesis is composed by a laboratory study (objective 1) and a field study (objectives 2 and 3). In the laboratory study we collected wood dust from different wood materials (fir, MDF, beech, mahagany, oak, and wood melamine) generated during different wood operations (e.g., sanding and sawing) in an experimental chamber under controlled conditions. In the following field study, we monitored 31 male wood workers (furniture and construction workers) exposed to wood dust during their professional activity for two consecutive work shifts. Additionally, we recruited 19 non exposed workers as a control group. We collected from each participant blood samples, and nasal and buccal cell samples. They answered a questionnaire including demographic and life-style data and occupational exposure (current and past). Personal wood dust samples were collected using a closed-face cassette. We used gravimetrie analysis to determine the personal wood dust concentrations and capillary gas chromatography - mass spectrometry analysis to determine PAH concentrations. Genotoxicity was assessed with the micronucleus (MN) assay for nasal and buccal cells and with the comet assay for blood samples. Our results show that PAH (some of them carcinogenic) were present in dust from all six wood materials tested, yet at different concentrations depending on the material. The highest concentration was found in dust from wood melamine (7.95 ppm) and the lowest in MDF (0.24 ppm). Our results also show that workers were individually exposed to low concentrations of PAHs (37.5-119.8 ng m"3) during wood working operations, whereas the concentrations of inhalable dust were relatively high (geometric mean 2.8 mg m"3). Concerning the genotoxicity, wood workers had a significantly higher MN frequency in nasal and buccal cells than the workers in the control group (odds ratio for nasal cells 3.1 (95%CI 1.8-5.1) and buccal cells 1.8 (95%CI 1.3-2.4)). Furthermore, the comet assay showed that workers who reported to be exposed to dust from wooden boards (MDF and wood melamine) had significantly higher DNA damage than both the workers exposed to natural woods (fir, spruce, beech, oak) and the workers in the control group (p < 0.01). Finally, MN frequency in nasal and buccal cells increased with increasing years of exposure to wood dust. However, there was no genotoxic dose-response relationship with the per present day wood dust and PAH exposure. This study shows that PAH exposure occurred during wood working operations. Workers exposed to wood dust, and thus to PAH, had a higher risk for genotoxicity compared to the control group. Since some of the detected PAH are potentially carcinogenic, PAH generated from operations on wood materials may be one of the causative agents for the observed increased genotoxicity in wood workers. Since increased genotoxicity is manifested in an increased MN frequency, the MN assay in nasal and buccal cells may become a relevant biomonitoring tool in the future for early detection of SNC risk.

Immunotherapies for uro-genital cancers

Les cancers du col utérin et de la vessie prennent tous deux leur origine dans les sites muqueux et peuvent évoluer lentement de lésions superficielles (lésions squameuses intra-épithéliales de bas à haut grade (HSIL) et carcinomes in situ du col utérin (CIS); ou tumeurs non musculo-invasives de la vessie (NMIBC)) à des cancers invasifs plus avancés. L'éthiologie de ces deux cancers est néanmoins très différente. Le cancer du col utérin est, à l'échelle mondiale, le deuxième cancer le plus mortel chez la femme. Ce cancer résulte de l'infection des cellules basales de l'épithélium stratifié du col utérin par le papillomavirus humain à haut risque (HPV). Les vaccins prophylactiques récemment développés contre le HPV (Gardasil® et Cervarix®) sont des moyens de prévention efficaces lorsqu'ils sont administrés chez les jeunes filles qui ne sont pas encore sexuellement actives; cependant ces vaccins ne permettent pas la régression des lésions déjà existantes. Malgré un développement actif, les vaccins thérapeutiques ciblant les oncogènes viraux E6/E7 n'ont montré qu'une faible efficacité clinique jusqu'à présent. Nous avons récemment démontré qu'une immunisation sous-cutanée (s.c.) était capable de faire régresser les petites tumeurs génitales chez 90% des souris, mais chez seulement 20% des souris présentant de plus grandes tumeurs. Dans cette étude, nous avons développé une nouvelle stratégie où la vaccination est associée à une application locale (intra-vaginale (IVAG)) d'agonistes de TLR. Celle-ci induit une augmentation des cellules T CD8 totales ainsi que T CD8 spécifiques au vaccin, mais pas des cellules T CD4. L'attraction sélective des cellules T CD8 est permise par leur expression des récepteurs de chemokines CCR5 et CXCR3 ainsi que par les ligants E-selectin. La vaccination, suivie de l'application IVAG de CpG, a conduit, chez 75% des souris, à la régression de grandes tumeurs établies. Le cancer de la vessie est le deuxième cancer urologique le plus fréquente. La plupart des tumeurs sont diagnostiquées comme NMIBC et sont restreintes à la muqueuse de la vessie, avec une forte propension à la récurrence et/ou progression après une résection locale. Afin de développer des vaccins contre les antigènes associés à la tumeur (TAA), il est nécessaire de trouver un moyen d'induire une réponse immunitaire CD8 spécifique dans la vessie. Pour ce faire, nous avons comparé différentes voies d'immunisation, en utilisant un vaccin composé d'adjuvants et de l'oncogène de HPV (E7) comme modèle. Les vaccinations s.c. et IVAG ont toutes deux induit un nombre similaire de cellules T CD8 spécifiques du vaccin dans la vessie, alors que l'immunisation intra-nasale fut inefficace. Les voies s.c. et IVAG ont induit des cellules T CD8 spécifiques du vaccin exprimant principalement aL-, a4- et le ligand d'E-selectin, suggérant que ces intégrines/sélectines sont responsables de la relocalisation des cellules T dans la vessie. Une unique immunisation avec E7 a permis une protection tumorale complète lors d'une étude prophylactique, indépendemment de la voie d'immunisation. Dans une étude thérapeutique, seules les vaccinations s.c. et IVAG ont efficacement conduit, chez environ 50% des souris, à la régression de tumeurs de la vessie établies, alors que l'immunisation intra-nasale n'a eu aucun effet. La régression de la tumeur est correlée avec l'infiltration dans la tumeur des cellules T CD8 spécifiques au vaccin et la diminution des cellules T régulatrices (Tregs). Afin d'augmenter l'efficacité de l'immunisation avec le TAA, nous avons testé une vaccination suivie de l'instillation d'agonistes de TLR3 et TLR9, ou d'un vaccin Salmonella Typhi (Ty21a). Cette stratégie a entraîné une augmentation des cellules T CD8 effectrices spécifiques du vaccin dans la vessie, bien qu'à différentes échelles. Ty21a étant l'immunostimulant le plus efficace, il mérite d'être étudié de manière plus approfondie dans le contexte du NMIBC. - Both cervical and bladder cancer originates in mucosal sites and can slowly progress from superficial lesions (low to high-grade squamous intra-epithelial lesions (HSIL) and carcinoma in situ (CIS) in the cervix; or non-muscle invasive tumors in the bladder (NMIBC)), to more advanced invasive cancers. The etiology of these two cancers is however very different. Cervical cancer is the second most common cause of cancer death in women worldwide. This cancer results from the infection of the basal cells of the stratified epithelium of the cervix by high-risk human papillomavirus (HPV). The recent availability of prophylactic vaccines (Gardasil® and Cervarix®) against HPV is an effective strategy to prevent this cancer when administered to young girls before sexual activity; however, these vaccines do not induce regression of established lesions. Despite active development, therapeutic vaccines targeting viral oncogenes E6/E7 had limited clinical efficacy to date. We recently reported that subcutaneous (s.c.) immunization was able to regress small genital tumors in 90% of the mice, but only 20% of mice had regression of larger tumors. Here, we developed a new strategy where vaccination is combined with the local (intravaginal (IVAG)) application of TLR agonists. This new strategy induced an increase of both total and vaccine-specific CD8 T cells in cervix-vagina, but not CD4 T cells. The selective attraction of CD8 T cells is mediated by the expression of CCR5 and CXCR3 chemokine receptors and E-selectin ligands in these cells. Vaccination followed by IVAG application of CpG resulted in tumor regression of large established tumors in 75% of the mice. Bladder cancer is the second most common urological malignancy. Most tumors are diagnosed as NMIBC, and are restricted to the mucosal bladder with a high propensity to recur and/or progress after local resection. Aiming to develop vaccines against tumor associated antigens (TAA) it is necessary to investigate how to target vaccine-specific T-cell immune responses to the bladder. Here we thus compared using an adjuvanted HPV oncogene (E7) vaccine, as a model, different routes of immunization. Both s.c. and IVAG vaccination induced similar number of vaccine-specific CD8 T-cells in the bladder, whereas intranasal (i.n.) immunization was ineffective. S.c. and IVAG routes induced predominantly aL-, a4- and E-selectin ligand-expressing vaccine-specific CD8 T-cells suggesting that these integrin/selectin are responsible for T-cell homing to the bladder. A single E7 immunization conferred full tumor protection in a prophylactic setting, irrespective of the immunization route. In a therapeutic setting, only ivag and s.c. vaccination efficiently regressed established bladder-tumors in ca. 50 % of mice, whereas i.n. immunization had no effect. Tumor regression correlated with vaccine- specific CD8 T cell tumor-infiltration and decrease of regulatory T cells (Tregs). To increase efficacy of TAA immunization, we tested vaccination followed by the local instillation of TLR3 or TLR9 agonist or of a Salmonella Typhi vaccine (Ty21a). This strategy resulted in an increase of vaccine-specific effector CD8 T cells in the bladder, although at different magnitudes. Ty21a being the most efficient, it deserves further investigation in the context of NMIBC. We further tested another strategy to improve therapies of NMIBC. In the murine MB49 bladder tumor model, we replaced the intravesical (ives) BCG therapy by another vaccine strain the Salmonella Ty21a. Ives Ty21a induced bladder tumor regression at least as efficiently as BCG. Ty21a bacteria did not infect nor survive neither in healthy nor in tumor-bearing bladders, suggesting its safety. Moreover, Ty21a induced a transient inflammatory response in healthy bladders, mainly through infiltration of neutrophils and macrophages that rapidly returned to basal levels, confirming its potential safety. The tumor regression was associated to a robust infiltration of immune cells, and secretion of cytokines in urines. Infection of murine tumor cell lines by Ty21a resulted in cell apoptosis. The infection of both murine and human urothelial cell lines induced secretion of in vitro inflammatory cytokines. Ty21a may be an attractive alternative for the ives treatment of NMIBC after transurethral resection and thus deserves more investigation.

Le gradient entre la pression pulmonaire artérielle diastolique et la pression pulmonaire d'occlusion est important dans l'évaluation des hypertensions pulmonaires post- capillaires

Les hypertensions pulmonaires post-capillaires sont définies par une pression artérielle moyenne (PAPm) ≥ 25mmHg et une pression pulmonaire d'occlusion (PAPO) > 15mmHg. Une augmentation de la PAP peut être soit passive, transmission rétrograde de l'augmentation de la pression du coeur gauche ( gradient transpulmonaire GTP ≤ 12mmHg), soit active, élévation hors de proportion de la PAP due à une augmentation du tonus vasculaire et un remodelage vasculaire (GTP > 12mmHg). Le gradient entre la pression artérielle diastolique (PAPd) et la PAPO, qui est normal (≤ 5mmHg) dans les HP post-capillaires, n'est actuellement plus utilisé dans le diagnostic et l'évaluation des HP dans la dernière classification de 2008 (Dana Point 2008). But : - analyse des données cliniques, échocardiographiques et hémodynamiques des HP post-capillaires des patients référés dans un centre de référence d'HP - évaluer le rôle du gradient PAPd-PAPO dans la prise en charge des HP Méthode : Nous avons analysé de manière rétrospective les données cliniques, hémodynamiques et échocardiographiques des patients qui ont été diagnostiqué pour une HP au moyen d'un cathétérisme cardiaque entre janvier 2009 et juin 2011 au centre de référence d'HP du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV). Résultats: - 40% des patients ont les critères pour une HP post-capillaire - 33% des patients ont une HP qui répond à la définition d'HP "hors de propotion" avec un GTP > 12mmHg - 74% des patients avec HP post-capillaire ont une cardiopathie gauche associée avec des signes échocardiographiques de dysfonction diastolique - Sur les 27 patients avec une HP du groupe 2, 44% ont plusieurs facteurs de risque (FR) pour une HP - 75% de ces patients avec une cardiopathie gauche ainsi qu'un autre FR pour une HP ont un gradient PAPd-PAPO > 5 mmHg versus 8% de ceux qui n'ont pas d'autre FR (p-value 0.0075) Conclusion : Les HP post-capillaires sont fréquentes chez les patients adressés au centre de référence d'HP pour une suspicion d'HP. Dans notre cohorte 85% des patients avec HP post-capillaire ont une HP hors de proportion dont 44% ont un FR non cardiaque susceptible d'être à l'origine de l'HP. Le gradient PAPd-PAPO semble être un meilleur facteur discriminant que le GTP pour la caractérisation et la classification des HP.

Durée et structure du sommeil et risques métaboliques et cardiovasculaires = [Sleep structure and cardiometabolic disorders]

Introduction : Plusieurs études épidémiologiques et de laboratoire basées sur des estimations subjectives de la durée et de la qualité du sommeil suggèrent que celles-ci pourraient être associées à une augmentation du risque de troubles métaboliques ou cardiovasculaires. Objectif : Dans cette étude nous avons examiné les associations entre les caractéristiques du sommeil évaluées objectivement par Polysomnographie (PSG) et le syndrome métabolique ainsi que ses composants (hypertension, diabète, obésité). Matériel et méthodes : Nous avons analysé les données de 2162 sujets de la population générale (dont le 51.2% étaient des femmes, âge moyen : 58.4±11.1 ans, fourchette d'âge: 40.5-84.4) qui ont participé à l'étude Hypnolaus. Tous les sujets ont eu une évaluation clinique et biologique et ils ont bénéficié d'une PSG complète à domicile. Résultats : Les analyses univariées ont montré que les sujets présentant un syndrome métabolique avaient une diminution du temps total de sommeil, du sommeil lent profond, du sommeil paradoxal et de l'efficacité du sommeil, ainsi qu'une augmentation de l'index de microéveils par rapport aux sujets qui n'avaient pas un syndrome métabolique. Nous avons aussi trouvé des différences significatives de la structure du sommeil en fonction de la présence ou de l'absence d'hypertension, de diabètes et de surpoids/obésité. Cependant, ces différences s'atténuent après ajustement pour des facteurs confondants (âge, genre, tabagisme, prise d'alcool, activité physique, médicaments qui affectent le sommeil, dépression, santé globale et indice de masse corporelle). Seules des différences marginales, non statistiquement significatives, persistaient dans le modèle multiajusté et après stratification en fonction de la présence de troubles respiratoires au cours du sommeil. Conclusions: Dans cet échantillon de la population générale nous avons mis en évidence des associations significatives entre la structure du sommeil et le syndrome métabolique ainsi que ses composants. Cependant, ces associations ne sont pas indépendantes des autres facteurs de risque cardiométabolique connus. Nous en concluons que les variations normales de la durée et de la structure du sommeil contribuent peu ou pas au syndrome métabolique et ses troubles associés.

Prevalence and time course of acute mountain sickness in older children and adolescents after rapid ascent to 3'450 meters

Rapport de synthèse :Grâce au développement de moyens de transport modernes, de plus en plus d'enfants et d'adolescents se rendent en haute altitude dans le cadre de leurs loisirs. Le mal aigu des montagnes est une complication fréquente des séjours en haute altitude. Ses symptômes en sont des maux de tête, une fatigue, des troubles du sommeil, des nausées et des vertiges. La vitesse d'ascension, |'attitude maximale atteinte, une susceptibilité individuelle ainsi qu'une acclimatation antérieure a l'attitude sont tous des facteurs influant sur le risque de développer un mal aigu des montagnes et sur sa sévérité. Bien que très fréquente chez l'adulte, nous ne possédions, au moment d'entreprendre |'étude faisant |'objet de cette thèse, que peu de données solides concernant la prévalence de cette affection chez l'enfant ainsi que sur son évolution au cours du temps. Cette étude a pour but de mesurer la prévalence du mal aigu des montagnes, et son évolution au cours du temps au sein d'un groupe d'enfants et d'adolescents dans des conditions contrôlées. C'est à dire en éliminant |'influence de facteurs confondants tels que l'importance de l'exercice physique fourni ou une différence dans la vitesse d'ascension. Pour ce faire nous avons évalué la présence de mal aigu des montagnes dans un groupe de 48 garçons et de filles âgés de 11 à 17 ans en bonne santé habituelle, n'ayant jamais séjourné en haute altitude au préalable. Afin d'évaluer la présence ou non de mal aigu des montagnes nous avons utilisé une version française du « Lake Louise Score >>. Les mesures furent effectuées 6,24 et 48 heures après |`arrivée à la station de recherche de la Jungfraujoch située à 3'450m. L'ascension a consisté en un trajet de train durant 2h30. Nos observations montrent que la prévalence du mal aigu des montagnes durant les 3 premiers jours ne dépasse jamais les 25%. Elle est similaire pour les deux sexes et diminue au cours du séjour. (17% après 24 heures, 8% après 48 heures) Aucun sujet n'a dû être évacué à une altitude inférieure, Cinq sujets ont eu besoin de recourir à un traitement symptomatique et y ont bien répondu Les résultats de cette étude démontrent que dans le groupe d'âge étudié, après une ascension rapide en haute altitude, la prévalence du mal aigu des montagnes est relativement faible, ses manifestations cliniques sont bénignes et, |lorsqu'' elles sont présentes, se résolvent rapidement. Ces observations suggèrent que pour la majorité des enfants et des adolescents en bonne santé et non habitués a |'attitude, un séjour en haute altitude ne présente pas de risque et une prophylaxie pharmacologique du mal aigu des montagnes n'est pas nécessaire.

Du curatif au palliatif. Confrontation et renouvellement des pratiques hospitalières face à la fin de vie

Sur la base de données ethnographiques rendant compte d'échanges quotidiens entre une équipe mobile de soins palliatifs et différents services de « première ligne » d'un hôpital, cet article considère les relations d'intermédicalité entre ces cultures médicales divergentes. Dans un premier temps, les obstacles qui émergent lors de tentatives d'intégration du nouveau modèle proposé par les soins palliatifs seront discutés. En effet, celui-ci introduit une conception nouvelle de la trajectoire de la maladie incurable traduisant des valeurs fondamentales telles que prendre du temps et s'adapter aux besoins du patient tout en soulageant efficacement les symptômes liés à l'incurabilité et à la fin de vie. Les données recueillies dans cette enquête montrent que, tout en se confrontant à l'ordre hospitalier, les soins palliatifs participent dans une certaine mesure au renouvellement de pratiques institutionnelles. Dans un deuxième temps, ces confrontations et transformations seront lues à la lumière d'enjeux de pouvoir sous-jacents influençant le processus de reconnaissance des soins palliatifs dans le champ médical. En tant que nouvelle spécialité « à contre-courant », une forte adaptation est requise laissant poindre le risque d'assimilation de l'équipe mobile à l'institution hospitalière.

Prise en charge de la mort in utero: quel bilan proposer ?

RÉSUMÉ Objectifs : Evaluer l'intérêt des examens paracliniques prescrits dans les morts du foetus in utéro pour aboutir à l'établissement d'un nouvel algorithme de prise en charge du bilan des morts in utero. Matériel et méthodes : Analyse rétrospective d'une série de 106 morts in utero recensées entre septembre 1989 et décembre 1998 dans le département de gynécologie - obstétrique du CHUV (maternité de type 3) à Lausanne. Nous avons défini la mort in utero à partir de la date limite de viabilité foetale. Seules les grossesses de 24 semaines ou plus ont été inclues dans cette série. Nous avons exclu les morts in utero survenues en cours d'interruption thérapeutique de grossesse ainsi que les cas présentant un dossier incomplet. La classification étiologique utilisée est celle décrite par Fretts. L'analyse a porté sur les différents examens demandés, ainsi que sur l'évaluation de leur pertinence dans l'établissement du diagnostic étiologique de chaque cas. La recherche de facteurs de risque significatifs a également été prise en considération. Nous avons comparé notre prise en charge aux données de la littérature, afin de proposer un nouvel algorithme. Résultats : L'étiologie de la mort foetale a pu être définie dans 90% des cas. Les causes principales en étaient les retards de croissance in utero (19,8 %), les anomalies congénitales et chromosomiques foetales (18,9%), les infections (15,1%), le décollement placentaire (7,5%), la prééclampsie (5,6%), le diabète maternel (3,8%). Le 18,9% restant se répartissant par petits nombres entre diverses autres causes. Dans 10,4% des cas nous n'avons pas trouvé d'explication à la mort in utero. Les examens les plus profitables dans le bilan de la mort in utero était l'autopsie foetale, qui était anormale dans 92,7% des cas examinés, l'anatomopathologie placentaire, anormale dans 93% des cas et le babygramme (radiographie du squelette foetal), pathologique dans 53% des cas. La sérologie maternelle infectieuse était informative dans 6,6% des cas. Conclusion : Nous présentons un protocole de prise en charge du bilan de la mort in utero différencié en fonction des circonstances entourant l'événement, afin de limiter les examens superflus.

The interrater reliability of the pulmonary embolism severity index

RésuméLe PESI (Pulmonary Embolism Severity Index) est un score clinique pronostique s'appliquant à des patients présentant un diagnostic d'embolie pulmonaire. Notre objectif était de démontrer la reproductibilité de ce score entre différents médecins chez des patients présentant une embolie pulmonaire. Nous avons donc identifié, de façon prospective, des patients présentant une embolie pulmonaire nouvellement diagnostiquée aux urgences d'un Hôpital Universitaire (CHUV, Lausanne). Pour tous ces patients, le médecin assistant en charge ainsi que le chef de clinique superviseur ont individuellement collecté les différentes variables permettant d'établir le score selon le PESI. Ils ont, ensuite, de façon indépendante, classifié les patients dans 5 classes de risque (1-V) ainsi qu'en deux groupes à bas risque versus haut risque, respectivement les classes i-ll et les classes III à V.Nous avons examiné la reproductibilité des données entre deux groupes de médecins (médecins assistants vs chefs de clinique), pour chacune des variables constituant le PESI, pour le score total en points, pour l'attribution aux 5 classes de risque ainsi que pour la classification en deux groupes à haut risque versus bas risque. Cette évaluation de la reproductibilité des résultats obtenus par les différents médecins s'est basée sur le calcul du Kappa (K) ainsi sur les Coefficients de Corrélation Intra-classe (ICC).Parmi les 48 patients présentant une Embolie Pulmonaire inclus dans notre étude, les coefficients de reproductibilité entre médecins assistants et chefs de clinique étaient supérieurs à 0.60 pour 10 des 11 variables du PESI. La reproductibilité entre les 2 groupes de médecins, pour le total des points, pour l'attribution à une classe de risque I à V, ainsi que pour la classification en bas versus haut risque était presque parfaite.Nos résultats démontrent la haute reproductibilité du PESI, et appuient donc l'intérêt de son utilisation pour la stratification du risque chez des patients présentant une embolie pulmonaire.

Molecular genetics of narcolepsy

1 Abstract Sleep is a vital necessity, yet its basic physiological function is still unknown, despite numerous studies both in healthy humans and animal models. The study of patients with sleep disorders may help uncover major biological pathways in sleep regulation and thus shed light on the actual function of sleep. Narcolepsy is a well defined but rare sleep disorder characterized by excessive daytime sleepiness and cataplexy, thought to be caused by a combination of genetic and environmental factors. The aim of this work was to identify genes or genetic variants, which contribute to the pathogenesis of sporadic and familial narcolepsy. Sporadic narcolepsy is the disorder with the strongest human leukocyte antigen (HLA) association ever reported. Since the associated HLA-DRB1 *1501-DQB1 *0602 haplotype is common in the general population (15-25%), it has been suggested that it is necessary but not sufficient for developing narcolepsy. To further define the genetic basis of narcolepsy risk, we performed a genome-wide association study (GWAS) in 562 European individuals with narcolepsy (cases) and 702 ethnically matched controls, with independent replication in 370 cases and 495 controls, all heterozygous for DRB1*1501-DQB1*0602. We found association with a protective variant near HLA-DQA2. Further analysis revealed that the identified SNP is strongly linked to DRB1*03-DQB1*02 and DRBΠ 301-DQB1*0603. Cases almost never carried a trans DRB1*1301-DQB1*0603 haplotype. This unexpected protective HLA haplotype suggests a causal involvement of the HLA region in narcolepsy susceptibility. Familial cases of narcolepsy account for 10% of all narcolepsy cases. However, due to low number of affected family members, narcolepsy families are usually not eligible for genetic linkage studies. We identified and characterized a large Spanish family with 11 affected family members representing the largest ever reported narcolepsy family. We ran a genetic linkage analysis using DNA of 11 affected and 15 unaffected family members and hereby identified a chromosomal candidate region on chromosome 6 encompassing 163 kb with a maximum multipoint LOD score of 5.02. The coding sequences of 4 genes within this haplotype block as well as 2 neighboring genes were screened for pathogenetic mutations in 2 affected and 1 healthy family members. So far no pathogenic mutation could be identified. Further in-depth sequencing of our candidate region as well as whole genome exome sequencing are underway to identify the pathogenic mutation(s) in this family and will further improve our understanding of the genetic basis of narcolepsy. 2 Résumé Le sommeil est un processus vital, dont la fonction physiologique est encore inconnue, malgré de nombreuses études chez des sujets humains sains ainsi que dans des modèles animaux. L'étude de patients souffrant de troubles du sommeil peut permettre la découverte de voies biologiques jouant un rôle majeur dans la régulation du sommeil. L'un de ces troubles, la narcolepsie, est une maladie rare mais néanmoins bien définie, caractérisée par une somnolence diurne excessive accompagnée de cataplexies. Les connaissances actuelles suggèrent qu'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux en est à l'origine. Le but du présent travail était d'identifier !e(s) gène(s) ou les polymorphismes constituant des facteurs de risque dans les formes sporadique et familiale de narcolepsie. La narcolepsie sporadique est la maladie possédant la plus forte association avec le complexe majeur d'histocompatibilité humain (HLA) jamais reportée. La fréquence au sein de la population générale de l'haplotype associé HLA-DRB1*1501- DQB1*0602 (15-25%) suggère que ce dernier est nécessaire, mais pas suffisant, pour (e développement de la maladie. Nous avons voulu approfondir la recherche de facteurs génétiques augmentant le risque de la narcolepsie. A cette fin, nous avons entrepris une étude d'association à l'échelle du génome (genome-wide association study, GWAS) parmi 562 sujets narcoleptiques européens (cas) et 702 individus contrôle de même origine ethnique et nous avons trouvé une association avec un variant protecteur près du gène HLA- DQA2. Ce résultat a été répliqué indépendamment dans 370 cas et 495 contrôles, tous hétérozygotes au locus DRB1*1501-DQB1*0602. Une analyse plus fine montre que le polymorphisme identifié est fortement lié aux allèles DRB1*03-DQB1*02 et DRB1*1301-DQB1*0603. Nous notons que seul un cas était porteur d'un haplotype en trans DRB1*1301-DQBr0603. La découverte de cet allele HLA protecteur suggère que la région HLA joue un rôle causal dans la susceptibilité à la narcolepsie. Dix pourcents des cas de narcolepsie sont familiaux. Cependant, le faible nombre de membres affectés rend ces familles inéligibles pour des études de liaison génétique. Nous avons identifié et caractérisé une grande famille espagnole, dont 11 membres sont atteints par la maladie, ce qui représente la plus grande famille narcoleptique rapportée jusqu'à ce jour. A partir de l'ADN de 11 membres atteints et 15 non- atteints, nous avons identifié par étude de liaison une région candidate de 163 kîlobases (kb) sur le chromosome 6, correspondant à un LOD score multipoints de 5.02. Nous avons cherché, sans succès, des mutations pathogéniques dans la séquence codante de deux gènes situés à l'intérieur de ce segment, ainsi que 4 gènes adjacents. Un séquençage plus approfondi de la région ainsi que le séquençage des exons de tout le génome est en cours et doit s'avérer plus fructueux et révéler la ou tes mutation(s) pathogénique(s) dans cette famille, ce qui contribuerait à une meilleure compréhension des causes génétiques de la narcolepsie. 3 Résumé pour un large public Le sommeil est une nécessité vitale, dont le rôle physiologique exact reste inconnu malgré de nombreuses études sur des sujets humains sains ainsi que sur des modèles animaux. C'est pourquoi les troubles du sommeil intéressent les chercheurs, car l'élucidation des mécanismes responsables peut permettre de mieux comprendre le fonctionnement du sommeil normal. La narcolepsie est une maladie du sommeil caractérisée par une somnolence diurne excessive. Les personnes atteintes peuvent s'endormir involontairement à tout moment de la journée, et souffrent également de pertes du tonus musculaire (cataplexie) lors de fortes émotions, par exemple un fou rire. La narcolepsie est une maladie rare, apparaissant dans 1 personne sur 2000. Les connaissances actuelles suggèrent qu'une combinaison de facteurs génétiques et environnementaux en est à l'origine. Nous avons voulu identifier les facteurs génétiques influençant le déclenchement de la maladie, d'abord dans sa forme sporadique, puis dans une famille comptant de nombreux membres atteints. En comparant les variations génétiques de près de 1000 sujets narcoleptiques européens avec ceux de 1200 individus sains, nous avons trouvé chez 30% de ces derniers un variant protecteur, qui diminue de 50 fois le risque de développer la maladie, ce qui constitue le plus puissant facteur génétique protecteur décrit à ce jour. Nous avons ensuite étudié une grande famille espagnole comptant une trentaine de membres, dont 11 sont atteints de narcolepsie. De nouveau, nous avons comparé les variations génétiques des membres atteints avec ceux des membres sains. Nous avons ainsi pu identifier une région dans le génome où se trouverait le(s) gène(s) impliqué(s) dans la maladie dans cette famille, mais n'avons pas encore trouvé le(s) variant(s) exact(s). Une étude plus approfondie devrait permettre de P(les) identifier et ainsi contribuer à l'élucidation des mécanismes menant au développement de la narcolepsie.

Biomechanical concept and clinical outcome of dual mobility cups

La luxation d'une prothèse totale de la hanche est une complication majeure en termes de morbidité pour le patient et des coûts pour le système de santé. Cette complication est retrouvée entre 2 à 3% selon les séries (1-3) pour des prothèses primaires, et beaucoup plus élevée suite à des révisions. Pour remédier à ce problème, des systèmes de prothèses contraintes sont une option, cependant associés à des descellements fréquents entre 10 à 26 % selon les séries (4-6). Ces échecs étant en partie expliqués par une usure rapide des surfaces de frottements due aux fortes contraintes, mais également par les contraintes cupule-os occasionnant des descellements mécaniques (7). Par conséquent, pour augmenter la stabilité, tout en évitant les contraintes sur le couple de frottement, Bousquet développe, en 1976, une prothèse totale de hanche « à double mobilité ». Ce système consiste à combiner deux articulations apparentes, premièrement une tête métallique dans un insert de polyéthylène, articulé lui- même dans la concavité d'une cupule métallique fixée au bassin. En tant que tel, ce système biomécanique réduirait en théorie le risque de luxation. Dès lors, on aperçoit depuis environ 15 ans une augmentation progressive de l'utilisation de ce type d'implants que ce soit comme implant primaire ou secondaire, chez des patients jeunes ou âgés. Cependant, des études in vitro, ont montré que des grandes surfaces de friction sont associées à une augmentation de l'usure du polyéthylène (8). En revanche, les données sur la cinématique et l'usure, in vivo, de ce type d'implant étaient jusqu'alors limitées. Depuis quelques années, un certain nombre d'études cliniques avec un follow up significatif ont été publiées. CONCLUSIONS ET PERSPECTIVES FUTURES La prothèse totale de hanche à double mobilité, développée par Bousquet dans les années 1970, est un concept novateur dans l'arthroplastie totale de hanche. Depuis sa première conception, de nombreuses améliorations ont été adoptées. Cependant, ses effets à long terme sur la survie de l'implant doivent encore être effectué. Certes, des études ont montré un net effet sur la réduction du taux de luxation des prothèses primaires, lors de révision ou après résection tumorale. Toutefois, compte tenu des données limitées à long terme sur le taux d'usure et le descellement aseptique, il convient d'utiliser ce type d'implant avec prudence, en particulier lors d'arthroplastie primaire chez des patients jeunes.

Sports practice among adolescents with chronic health conditions ; and, Are adolescents with chronic conditions particularly at risk of bullying ?

RAPPORT DE SYNTHESE : Les deux articles présentés dans ce mémoire de thèse sont le résultat de recherches effectuées au sein du Groupe de Recherche sur la Santé des Adolescents, affilié à l'Unité Multidisciplinaire de Santé des Adolescents du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois. Les études qui constituent les présents articles ont pour thème commun la santé des adolescents atteints d'affections chroniques, à savoir d'une maladie chronique et/ou d'un handicap physique. Les données qui ont servi à ces deux études sant issues de l'enquête SMASH02 (Swiss Multicenter Adolescent Survey on Health 2002), une étude transversale multicentrique, menée en 2002 dans les écoles post-obligatoires de la majorité des cantons suisses par l'intermédiaire de questionnaires anonymes. 7548 adolescents de 16 à 20 ans ont été recrutés dans cette enquête, qui porte sur de nombreux aspects de la santé et des modes de vie des adolescents. Les analyses des données ont été effectuées à l'aide du logiciel de statistiques STATA 9 et avec l'aide d'un statisticien de l'université de Lausanne. Le premier article, intitulé "Sport Practice Among Adolescents Witte Chrome Health Conditions", est publié en juin 2009 dans la revue Archives of Pediatrics and Adolescent Medicine. Cette étude compare le niveau d'activité sportive entre les adolescents atteints d'affections chroniques et leurs pairs. L'hypothèse de recherche postule que les adolescents malades chroniques et/ou en situation de handicap pratiquent significativement moins de sport que les autres. Il ressort des analyses statistiques que cette hypothèse n'est vérifiée que si l'on considère les adolescents de sexe masculin. En effet, l'étude montre également que les filles de 16 à 20 ans en général pratiquent significativement moins de sport que leurs pairs masculins. Et le fait d'être atteint d'une affection chronique semble ne pas représenter chez elles un facteur,de risque supplémentaire de diminution de la pratique sportive. Dans ce même article, nous traitons également des éléments perçus par les adolescents comme des barrières à la pratique sportive. Il s'avère que les adolescents atteints d'affections chroniques ne perçoivent pas leur maladie ou leur situation de handicap comme la principale raison de leur faible activité sportive. Ils évoquent plus fréquemment un manque de temps libre ou une préférence pour d'autres activités, soit les mêmes barrières que celles évoquées par leurs pairs. Les conclusions de cette étude doivent rappeler aux professionnels de la santé l'importance d'encourager la pratique sportive chez leurs jeunes patients, particulièrement ceux atteints d'affections chroniques ainsi que les adolescentes en général. Dans le second article, intitulé "Are Adolescents With Chronic Conditions Particularly at Risk of Bullying?", il est question de violence entre adolescents. Plus précisément, nous étudions la prévalence de bullying chez les adolescents atteints d'affections chroniques et leurs pairs. Le terme de bullying, volontairement emprunté à l'Anglais, représente un phénomène complexe, que l'on peut approximer en Français comme une victimisation par les pairs en milieu scolaire. Il résulte de cette étude que le fait d'être atteint d'une affection chronique semble être un facteur de risque significatif de bullying chez les adolescents de 16 à 20 ans. Cette conclusion amène à considérer le problème du bullying dans l'intégration des élèves malades chroniques et en situation de handicap dans le système scolaire principal, notamment par la mise en place de mesures de prévention. Cet article est publié en ligne par la revue Archives of Disease in Childhood en mars 2009.

Pharmacogenetics of Antiviral Treatment

RESUME - FRANÇAISRésuméDans ce travail de thèse, l'importance de la pharmacogénétique des traitements antiviraux a été évaluée en déterminant, au moyen de trois différentes approches, l'impact de variations génétiques sur la pharmacocinétique de deux traitements antirétroviraux (à savoir l'efavirenz et le lopinavir) ainsi que sur la capacité de pouvoir éliminer le virus de l'hépatite C de façon naturelle ou suite à un traitement médicamenteux.L'influence des variations génétiques sur les taux plasmatiques de l'efavirenz et de ses métabolites primaires a été évaluée par l'analyse d'un seul gène candidat : le cytochrome P450 (CYP) 2A6, impliqué dans une voie métabolique accessoire de l'efavirenz. Cette étude a permis de démontrer que le génotype du CYP2A6 devient cliniquement déterminant en l'absence de fonction du CYP2B6, impliqué dans la voie métabolique principale, et que la perte simultanée des voies métaboliques principales et accessoires entraine une augmen¬tation du risque d'interruption du traitement, soulignant la valeur prédictive du génotypage.L'influence de la génétique sur la clairance du lopinavir a été évaluée par l'analyse à grande échelle de gènes candidats, à savoir les gènes potentiellement impliqués dans l'absorption, le métabolisme, la distribution et l'élimination d'un médicament. Cette étude a permis l'identification de 4 polymorphismes, dans des transporteurs et des enzymes métaboliques, associés à la clairance du lopinavir et expliquant 5% de la variabilité inter¬individuelle de ce phénotype.L'influence de la génétique sur la capacité d'éliminer le virus de l'hépatite C, de façon naturelle ou à la suite d'un traitement, a été évaluée par l'analyse du génome entier. Cette étude a permis l'identification d'un polymorphisme situé à proximité de l'interféron-X3. Quatre variations génétiques potentiellement causales ont ensuite pu être identifiées par reséquencage. Finalement, la contribution nette de ce gène sur l'élimination du virus a pu être évaluée dans une cohorte infectée par une seule et même source, permettant ainsi de contrôler l'effet de la diversité virale, du genre et de la présence de co-infections.Cette thèse a permis de mettre en évidence les diverses méthodes disponibles pour la recherche en pharmacogénétique, ainsi que l'importance du reséquencage pour l'identification de variations génétiques causales.SUMMARY - ENGLISHSummaryIn this thesis work the relevance of pharmacogenetics of antiviral treatment has been assessed by investigating, through three different approaches, the impact of host genetic variation on antiretroviral drug disposition (namely efavirenz and lopinavir) and on natural or treatment-induced clearance of hepatitis C virus.The influence of host genetic variation on efavirenz and its primary metabolite plasma levels was assessed by single candidate gene approach, through comprehensive analysis of cytochrome P450 (CYP) 2A6 - involved in efavirenz accessory metabolic pathway. The study could demonstrate that CYP2A6 genotype became increasingly relevant in the setting of limited CYP2B6 function - involved in efavirenz main metabolic pathway - and that individuals with both main and accessory metabolic pathways impaired were at higher risk for treatment discontinuation, overall emphasizing the predictive power of genotyping.The influence of host genetic variation on lopinavir clearance was assessed by large scale candidate gene approach, through analysis of genes involved in the absorption, distribution, metabolism and elimination. The study identified four genetic variants in drug transporters and metabolizing enzymes that explained 5% of the interindividual variability in lopinavir clearance.The influence of host genetic variation on hepatitis C virus (HCV) natural or treatment- induced clearance was assessed through genome-wide association study approach. This study identified an intergenic polymorphism, part of a linkage disequilibrium block encompassing the interferon-3 gene, as highly associated with treatment-induced and spontaneous HCV clearance. Resequencing and recombinant mapping lead to the identification of four potentially causal genetic variants. Finally, we could assess the net contribution of genetic variants in interferon-3 to clearance by controlling for viral diversity, gender and co-infection status in a single source infected cohort.This thesis highlights the various genetic tools available to pharmacogenetic discovery (candidate gene, pathway or and genome-wide approaches), and the importance of resequencing for mapping of causal variants.

Résultats de la chirurgie des adénomes hypophysaires non fonctionnels de découverte fortuite : étude multicentrique entre Lyon et Lausanne

Introduction.- La découverte fortuite d'un adénome hypophysaire pose le diagnostic d'incidentalome. Un traitement s'impose en cas d'hypersécrétion et/ou troubles visuels. La conduite à tenir, chirurgie ou surveillance, est discutable en l'absence de symptômes et/ou en présence d'une insuffisance antéhypophysaire (IAH) seule pour les incidentalomes hypophysaires non fonctionnels (IHNF). Dans ce travail multicentrique rétrospectif, nous avons étudié le devenir post-chirurgical d'une série d'IHNF asymptomatiques ou ne présentant qu'une IAH. Matériel et méthodes.- Durant la période 2001-2011, parmi les 853 patients opérés d'un adénome hypophysaire par voie transsphénoïdale, les cas d'IHNF étaient sélectionnés. Tous les patients étaient explorés en pré- et postopératoire à 3, 6 et tous les 12 mois avec explorations endocriniennes, ophtalmologique, et radiologique (IRM sans et avec contraste). Les résultats étaient jugés sur le bilan postopératoire à 6 mois (qualité de résection par IRM, résultats endocriniens, ophtalmologiques, morbidité postopératoire). Résultats ou cas rapporté.- Sur 66 IHNF, 34 (52 %) étaient asymptomatiques ou en IAH seule. La céphalée était à l'origine du bilan dans 44 %. Il s'agissait de macroadénomes (hauteur médiane : 18 mm, Knosp 0-1 : 27 %, Knosp 2 : 38 %, Knosp 3 : 32 %, Knosp 4 : 3 %). Neuf patients étaient en IAH. En postopératoire, l'exérèse était totale dans 76 %. Aucun patient n'était aggravé sur le plan visuel. Sur le plan endocrinien, 33 % des patients avec IAH étaient normalisés, 11,5 % améliorés, 44 % stables et 11,5 % aggravés. Les sujets sans IAH étaient aggravés dans 16 %. La morbidité comportait aussi 3 % de fistules de LCR, 3 % de diabète insipide et 3 % de méningite. Il n'y avait pas de différence significative avec la population d'IHNF symptomatiques en termes de qualité d'exérèse, de morbidité mais globalement les résultats ophtalmologiques et endocriniens étaient supérieurs. Conclusion.- Des études ont montré que 67 % des IHNF devenaient symptomatiques avec 12 % de risque d'apoplexie pituitaire sur une période de 5 ans. Cet argument allié à l'absence de morbidité ophtalmologique rend raisonnable la proposition d'une chirurgie d'exérèse précoce donnant de meilleurs résultats fonctionnels pour les IHNF asymptomatiques.

Prévalence du désir de mort et facteurs associé : une revue de la littérature

Contexte: Le désir de hâter la survenue de leur mort (DM)¦exprimé par certains patients est souvent vécu difficilement¦par les soignants. Le débat actuel sur le¦suicide assisté et l'euthanasie met en lumière cette¦problématique encore peu explorée. Le but de cette¦revue est d'identifier la prévalence du DM et les¦facteurs associés à ce désir.¦Méthode: Une revue de littérature a été conduite jusqu'en¦septembre 2010 en utilisant les termes : « Wish to¦die/to hasten death - Desire to hasten death/for¦death/for early death - Request for assistance in¦dying - Assisted suicide - Euthanasia » et « Advanced/¦terminal illness - Chronic illness/disease ». Seules les¦études cliniques menées auprès de patients ont été¦sélectionnées.¦Résultats: 55 études ont été identifiées, dont 13 de type qualitatif¦: 63% d'entre elles portaient sur des patients¦atteints de cancer, 22% de maladies de diverses origines,¦9% d'VIH et 6% de sclérose latérale amyotrophique.¦Seulement 9% portaient spécifiquement sur¦des patients gériatriques. La définition du DM était¦très variable d'une étude à l'autre, allant du désir de¦mourir à un souhait de hâter la survenue de la mort,¦voire à une demande explicite d'assistance au suicide¦ou d'euthanasie. La prévalence du DM variait¦de 2 à 22% selon la définition utilisée et la population¦étudiée. Les facteurs les plus fréquemment associés¦au DM étaient la dépression, le désespoir, la perte¦de sens, de dignité et le sentiment d'être une charge.¦Les symptômes physiques et les autres dimensions¦psychosociales ne paraissaient jouer qu'un rôle indirect.¦Une instabilité temporelle du DM était rapportée¦par neuf travaux, notamment lors de dépression.¦Discussion: L'hétérogénéité de ces études ne permet pas de¦conclure sur la prévalence des différentes expressions¦du DM. Par ailleurs, même si certains facteurs¦semblent associés au DM, de nouvelles études sont¦nécessaires pour mieux comprendre la chronologie¦de son développement.¦Perspectives: Des études prospectives, utilisant notamment une¦approche mixte, qualitative et quantitative, sont nécessaires. Elles devraient explorer non seulement les facteurs de risque mais également les facteurs « protecteurs » du DM. Sur cette base, un modèle conceptuel pourrait être défini et utilisé ensuite pour développer des interventions spécifiques dans l'objectif d'améliorer la prise en charge des patients exprimant un tel désir.¦Références: 1. Hudson PL, Kristjanson LJ, Ashby M, et al. Desire for hastened death in patients with advanced disease and the evidence base of clinical¦guidelines : a systematic review. Palliat Med 2006;20:693-701.¦2. Schroepfer TA. Mind frames towards dying and factors motivating their adoption by terminally ill elders. J Gerontol 2006;61:S129-S139.¦3. Rodin G, Lo C, Mikulincer M, Donner A, Gagliese L, Zimmermann C.¦Pathways to distress : the multiple determinants of depression, hopelessness, and the desire for hastened death in metastatic cancer¦patients. Soc Sci Med 2009;68:562-9.

Elevated hepatocyte paraffin 1 and neprilysin expression in hepatocellular carcinoma are correlated with longer survival

Résumé de l'article Le carcinome hépatocellulaire reste une tumeur maligne de mauvais pronostic. Le but de cette étude rétrospective est d'étudier l'expression immunohistochimique semi-quantitative d'Hep Par 1 (hepatocyte paraffin 1) et de CD 10 (CALLA ou neprilysin) et leur valeur pronostique sur un collectif de 97 patients avec un carcinome hépatocellulaire traité à visée curative. Hep Par 1 réagit avec un épitope spécifique de l'hépatocyte au niveau de la membrane mitochondriale et se présente sous forme d'un marquage cytoplasmique diffus d'intensité variable, le foie non tumoral exprimant un marquage granulaire servant de contrôle interne positif. Le CD 10 correspond ä une metallopeptidase de la membrane cellulaire participant au processus de sécrétion hormonale et l'immunoréaction colore spécifiquement la portion luminale des canalicules biliaires du foie non tumoral, qui sert ainsi de contrôle interne positif. Le foie tumoral exprime ou non un marquage canaliculaire (CD 10 can), similaire au foie non tumoral, ou cytoplasmique (CD 10 cyt). Le marquage immunohistochimique est quantifié pour les 3 différents marqueurs (Hep Par 1, CD10 can et CD10 cyt) en fonction du pourcentage de cellules tumorales positives (score de 0 à 3 établi pour chaque marqueur immunohistochimique). L'élaboration d'un score combiné immunohistochimique (CIS) est obtenu en additionnant les scores d'Hep Par 1 et de CD10 con et en soustrayant le score de CD10 cyt. Dans l'analyse univariée, la survie globale des patients est prolongée de manière significative en cas de forte expression tumorale par Hep Par 1 (p=0,0005) et CD10 can (p=0,02). Dans l'analyse multivariée, la combinaison du CIS avec les autres paramètres histopathologiques pronostiques classiques du carcinome hépatocellulaire comme la taille tumorale, l'invasion vasculaire, la multifocalité de la tumeur et le grade tumoral montre que le score immunohistochimique combiné (CIS) reste le facteur pronostique le plus important (p=0,001). Les patients avec un CIS bas (<4) avec une survie moyenne de 17 mois ont 3,5 fois plus de risque de décès comparés à ceux avec un CIS élevé (>4) avec une survie moyenne de plus de 80 mois. En conclusion, une expression immunohistochimique élevée d'Hep Par 1 et de CD10 can en l'absence d'expression de CD10 cyt sont des facteurs pronostiques favorables pour les patients présentant un carcinome hépatocellulaire. La combinaison des marqueurs immunohistochimiques dans un score combiné pourrait être utilisé dans la prise en charge des patients avec un hépatocarcinome àvisée curative. Toutefois des études prospectives restent nécessaires pour confirmer l'utilité pronostique du CIS.