Is our heart a well-designed pump? The heart along animal evolution.

A carrier system for gases and nutrients became mandatory when primitive animals grew larger and developed different organs. The first circulatory systems are peristaltic tubes pushing slowly the haemolymph into an open vascular tree without capillaries (worms). Arthropods developed contractile bulges on the abdominal aorta assisted by accessory hearts for wings or legs and by abdominal respiratory motions. Two-chamber heart (atrium and ventricle) appeared among mollusks. Vertebrates have a multi-chamber heart and a closed circulation with capillaries. Their heart has two chambers in fishes, three chambers (two atria and one ventricle) in amphibians and reptiles, and four chambers in birds and mammals. The ventricle of reptiles is partially divided in two cavities by an interventricular septum, leaving only a communication of variable size leading to a variable shunt. Blood pressure increases progressively from 15 mmHg (worms) to 170/70 mmHg (birds) according to the increase in metabolic rate. When systemic pressure exceeds 50 mmHg, a lower pressure system appears for the circulation through gills or lungs in order to improve gas exchange. A four-chamber heart allows a complete separation of systemic and pulmonary circuits. This review describes the circulatory pumping systems used in the different classes of animals, their advantages and failures, and the way they have been modified with evolution.

Frequency of severe pulmonary hypertension complicating "isolated" atrial septal defect in infancy.

Atrial septal defects (ASDs) are typically asymptomatic in infancy and early childhood, and elective defect closure is usually performed at ages of 4 to 6 years. Severe pulmonary hypertension (PH) complicating an ASD is seen in adulthood and has only occasionally been reported in small children. A retrospective study was undertaken to evaluate the incidence of severe PH complicating an isolated ASD and requiring early surgical correction. During a 10-year period (1996 to 2006), 355 pediatric patients underwent treatment for isolated ASDs either surgically or by catheter intervention at 2 tertiary referral centers. Two hundred ninety-seven patients had secundum ASDs, and 58 had primum ASDs with mild to moderate mitral regurgitation. Eight infants were found with isolated ASDs (6 with secundum ASDs and 2 with primum ASDs) associated with significant PH, accounting for 2.2% of all patients with ASDs at the centers. These 8 infants had invasively measured pulmonary artery pressures of 50% to 100% of systemic pressure. They were operated in the first year of life and had complicated postoperative courses requiring specific treatment for PH for up to 16 weeks postoperatively. The ultimate outcomes in all 8 infants were good, with persistent normalization of pulmonary pressures during midterm follow-up of up to 60 months (median 28). All other patients with ASDs had normal pulmonary pressures, and the mean age at defect closure was significantly older, at 6.2 years for secundum ASDs and 3.2 years for primum ASDs. In conclusion, ASDs were rarely associated with significant PH in infancy but then required early surgery and were associated with excellent midterm outcomes in these patients.

Spatial and temporal regulation of " cdc16p " in the fission yeast " Schizosaccharomyces pombe "

Abstract: The fission yeast Schizosaccharomyces pombe has proven to be an excellent model system for the study of eukaryotic cell cycle control. S. pombe cells are rod-shaped and grow mainly by elongation at their tips. They divide by the means of a centrallyplaced division septum which provides two daughter cells of equal size. S. pombe cytokinesis begins at mitotic entry, when the division site is defined by formation of the contractile acto-myosin ring (CAR). Formation of the division septum is triggered at the end of mitosis by the spindle pole body (SPB) associated septation initiation network (SIN) proteins. SIN signalling requires activation of the GTPase spg1p, whose nucleotide status is regulated by the bipartite GAP byr4pcdc16p. Removal of cdc16p from the SPB during early mitosis is thought to allow priming of the SIN by association of cdc7p with both SPBs. During anaphase cdc7p is retained on the new SPB, which also recruits the kinase sid1 p and cdc14p, while the old SP8 reassembles the byr4-cdc16p GAP and is presumed not to signal; SPB asymmetry persists throughout anaphase. The trigger for inactivation of SIN signalling at the new SPB is unknown. This study has concentrated upon cdc16p. We have undertaken the analysis of the localisation of cdc16p using time-lapse microscopy. We have observed that the localisation of cdc16p is regulated at different transitions. We have shown that cdc16p is removed from the SPB prior to the onset of spindle formation and that it reappears asymmetrically at the beginning of anaphase B. We have also demonstrated that the resetting of the SIN at the new SPB is linked to completion of CAR contraction and septum formation. We propose the existence of a mechanism that monitors cytokinesis and that couples the activity of the SI N with the presence of the CAR. During the biochemical characterization of cdc16p, We have found that it is an unstable protein and that it is subjected to polyubiquitination by the SCF and proteasomal degradation. Together, these observations help to shed new light upon the mechanisms by which cytokinesis is regulated in S. pombe. Résumé: La levure Schizosaccharomyces pombe est un excellent organisme modèle pour l'étude du cycle cellulaire eucaryote. Les cellules S. pombe ont la forme de bâtonnets et croissent par l'allongement de leurs extrémités. Elles se divisent en formant, en leur milieu une paroi cellulaire, appelé septum, permettant ainsi l'obtention de deux cellules filles de même taille. Chez S. pombe, la cytokinèse commence en début de mitose lorsque le site de division est déterminé par la formation d'un anneau d'acto-myosine. Le septum, lui, est formé uniquement en fin de mitose par la contraction de l'anneau d'actomyosine. Cette contraction est sous le contrôle d'un réseau de signalisation cellulaire appelé le «réseau d'initiation de synthèse du septum » ou « septation initiation network » (SIN), qui se situe sur les pôles du fuseau mitotique. L'activation du SIN dépend d'une GTPase appelé spg1p dont le statut nucléotidique dépend des protéines cdclóp et byr4p qui forment un complexe qui favorise l'hydrolyse du GTP en GDP. En début de mitose, cdc16p ne se situe plus sur les poles du fuseau mitotique. La GTPase spg1p se retrouve donc principalement sous sa forme couplée au GTP, ce quí va permettre son interaction avec la kinase cdc7p. Cette protéine ainsi que deux autres kinases sid2p (avec mob1p) et sid1p (avec cdc14p) permettent la transmission du signal d'initiation de la contraction de l'anneau d'acto-myosine en fin d'anaphase. Pendant l'anaphase, cdc7p, sid1 p et cdc14p localisent sur un des deux pôles du fuseau mitotique. Il en est de même pour cdc1p et by14p et le pôle contenant cdc16p et byr4p est toujours différent de celui ou les régulateurs positifs du SIN se situent. En fin de cytokinèse, cdc16 et byr4p se retrouvent à nouveau sur chaque pôle des deux cellules filles. Dans cette étude, nous nous sommes concentrés sur l'analyse de la localisation de cdc16p pendant la mitose en utilisant une technique de microscopie en temps réel. Nous avons été en mesure de déterminer que le départ de cdc16p du pole s'effectue juste avant la formation du fuseau mitotique. Nous avons aussi découvert que la localisation asymétrique des composants du SIN dépend fortement de l'entrée en anaphase B. Finalement, Nous avons montré que distribution asymétrique des composants du SIN sur les pôles du fuseau mitotique dépendait aussi fortement de !a présence de l'anneau d'acto-myosine. Ceci nous permet donc de proposer l'existence d'un mécanisme cellulaire qui permet de s'assurer que la cytokinèse est achevée avant de diminuer la signalisation du SIN. Par ailleurs, des études biochimiques nous ont permis de montrer que cdc16p est dégradé par le proteosome. Ces travaux ont permis la découverte de nouveaux modes de régulation du SIN.

Hypoxia: unique myocardial morphology?

OBJECTIVE: The objective of this study was to investigate the effects of chronic and intermittent hypoxia on myocardial morphology. METHODS: Rats randomly divided into 3 groups (n = 14 per group) were exposed to room air (Fio(2) = 0.21), chronic hypoxia (Fio(2) = 0.10), and intermittent hypoxia (chronic hypoxia with 1 hour per day of room air) for 2 weeks. Weight, blood gas analysis, hematocrit, hemoglobin, red cells, and right and left ventricular pressures were measured. Hearts excised for morphologic examination were randomly divided into 2 groups (9 per group for gross morphologic measurements and 5 per group for histologic and morphometric analysis). The weight ratio of right to left ventricles plus interventricular septum, myocyte diameter, cross-sectional area, and free wall thickness in right and left ventricles were measured. RESULTS: Despite the same polycythemia, the right ventricle pressure (P <.05) and ratio of right to left ventricle pressures (P <.02) were higher after chronic hypoxia than intermittent hypoxia. The ratio of heart weight to total body weight and the ratio of right to left ventricles plus interventricular septum was higher (P <.01) in chronic and intermittent hypoxia than in normoxia. Myocyte diameter was not different between the right and left ventricles in normoxia, whereas right ventricle myocytes were larger than left ventricle myocytes in chronic hypoxia (P <.05) and intermittent hypoxia (P <.0005). There was marked dilatation of right ventricle size (P <.001) and marked reduction of left ventricle (P <.001) size in chronic and intermittent hypoxia compared with normoxia. The total ventricular area (right ventricle plus left ventricle area) remained the same in all groups. The wall thickness ratio in chronic hypoxia and intermittent hypoxia was increased (P <.001) compared with normoxia in the right ventricle but not in the left ventricle. CONCLUSIONS: Intermittent reoxygenation episodes do not induce a lesser ventricular hypertrophic response than observed with chronic hypoxia. The functional myocardial preconditioning consequence of intermittent reoxygenation is not supported by structural differences evident with the available techniques.

Septal lesions impair the acquisition of a cued place navigation task: attentional or memory deficit?

These experiments were designed to analyze how medial septal lesions reducing the cholinergic innervation in the hippocampus might affect place learning. Rats with quisqualic lesions of the medial septal area (MS) were trained in a water maze and on a homing table where the escape position was located at a spatially fixed position and further indicated by a salient cue suspended above it. The lesioned rats were significantly impaired in reaching the cued escape platform during training. In addition rats, did not show any discrimination of the training sector during a probe trial in which no platform or cue was present. This impairment remained significant during further training in the absence of the cue. When the cued escape platform was located at an unpredictable spatial location, the MS-lesioned rats showed no deficit and spent more time under the cue than control rats during the probe trial. On the homing board, with a salient object in close proximity to the escape hole, the MS rats showed no deficit in escape latencies, although a significant reduction in spatial memory was observed. However, this was overcome by additional training in the absence of the cue. Under these conditions, rats with septal lesions were prone to develop a pure guidance strategy, whereas normal rats combined a guidance strategy with a memory of the escape position relative to more distant landmarks. The presence of a salient cue appeared to decrease attention to environmental landmarks, thus reducing spatial memory. These data confirm the general hypothesis that MS lesions reduce the capacity to rely on a representation of the relation between several landmarks with different salience.

Dying neurons in thalamus of asphyxiated term newborns and rats are autophagic

Enjeu: Déterminer si la macroautophagie est activée de façon excessive dans les neurones en souffrance dans l'encéphalopathie anoxique-ischémique du nouveau-né à terme. Contexte de la recherche: L'encéphalopathie anoxique-ischémique suite à une asphyxie néonatale est associée à une morbidité neurologique à long terme. Une diminution de son incidence reste difficile, son primum movens étant soudain, imprévisible voire non identifiable. Le développement d'un traitement pharmacologique neuroprotecteur post-anoxie reste un défi car les mécanismes impliqués dans la dégénérescence neuronale sont multiples, interconnectés et encore insuffisamment compris. En effet, il ressort des études animales que la notion dichotomique de mort cellulaire apoptotique (type 1)/nécrotique (type 3) est insuffisante. Une même cellule peut présenter des caractéristiques morphologiques mixtes non seulement d'apoptose et de nécrose mais aussi parfois de mort autophagique (type 2) plus récemment décrite. L'autophagie est un processus physiologique normal et essentiel de dégradation de matériel intracellulaire par les enzymes lysosomales. La macroautophagie, nommée simplement autophagie par la suite, consiste en la séquestration de parties de cytosol à éliminer (protéines et organelles) dans des compartiments intermédiaires, les autophagosomes, puis en leur fusion avec des lysosomes pour former des autolysosomes. Dans certaines conditions de stress telles que l'hypoxie et l'excitoxicité, une activité autophagique anormalement élevée peut être impliquée dans la mort cellulaire soit comme un mécanisme de mort indépendant (autodigestion excessive correspondante à la mort cellulaire de type 2) soit en activant d'autres voies de mort comme celles de l'apoptose. Description de l'article: Ce travail examine la présence de l'autophagie et son lien avec la mort cellulaire dans les neurones d'une région cérébrale fréquemment atteinte chez le nouveau- né humain décédé après une asphyxie néonatale sévère, le thalamus ventro-latéral. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus dans un modèle d'hypoxie-ischémie cérébrale chez le raton de 7 jours (dont le cerveau serait comparable à celui d'un nouveau-né humain de 34-37 semaines de gestation). Au total 11 nouveau-nés à terme décédés peu après la naissance ont été rétrospectivement sélectionnés, dont 5 présentant une encéphalopathie hypoxique- ischémique sévère et 6 décédés d'une cause autre que l'asphyxie choisis comme cas contrôle. L'autophagie et l'apoptose neuronale ont été évaluées sur la base d'une étude immunohistochimique et d'imagerie confocale de coupes histologiques en utilisant des marqueurs tels que LC3 (protéine dont la forme LC3-II est liée à la membrane des autophagosomes), p62/SQSTM1 (protéine spécifiquement dégradée par autophagie), LAMP1 (protéine membranaire des lysosomes et des autolysosomes), Cathepsin D ou B (enzymes lysosomales), TUNEL (détection de la fragmentation de l'ADN se produisant lors de l'apoptose), CASPASE-3 activée (protéase effectrice de l'apoptose) et PGP9.5 (protéine spécifique aux neurones). Chez le raton l'étude a pu être étendue en utilisant d'autres méthodes complémentaires telles que la microscopie électronique et le Western-blot. Une quantification des différents marqueurs montre une augmentation statistiquement significative de l'autophagie neuronale dans les cas d'asphyxie par rapport aux cas contrôles chez l'humain comme chez le raton. En cas d'asphyxie, les mêmes neurones expriment une densité accrue d'autophagosomes et d'autolysosomes par rapport aux cas contrôles. De plus, les neurones hautement autophagiques présentent des caractéristiques de l'apoptose. Conclusion: Cette étude montre, pour la première fois, que les neurones thalamiques lésés en cas d'encéphalopathie hypoxique-ischémique sévère présentent un niveau anormalement élevé d'activité autophagique comme démontré chez le raton hypoxique-ischémique. Ce travail permet ainsi de mettre en avant l'importance de considérer l'autophagie comme acteur dans la mort neuronale survenant après asphyxie néonatale. Perspectives: Récemment un certain nombre d'études in vitro ou sur des modèles d'ischémie cérébrale chez les rongeurs suggèrent un rôle important de la macroautophagie dans la mort neuronale. Ainsi, l'inhibition spécifique de la macroautophagie devrait donc être envisagée dans le futur développement des stratégies neuroprotectrices visant à protéger le cerveau des nouveau-nés à terme suite à une asphyxie.

The DYRK-family kinase Pom1 phosphorylates the F-BAR protein Cdc15 to prevent division at cell poles.

Division site positioning is critical for both symmetric and asymmetric cell divisions. In many organisms, positive and negative signals cooperate to position the contractile actin ring for cytokinesis. In rod-shaped fission yeast Schizosaccharomyces pombe cells, division at midcell is achieved through positive Mid1/anillin-dependent signaling emanating from the central nucleus and negative signals from the dual-specificity tyrosine phosphorylation-regulated kinase family kinase Pom1 at the cell poles. In this study, we show that Pom1 directly phosphorylates the F-BAR protein Cdc15, a central component of the cytokinetic ring. Pom1-dependent phosphorylation blocks Cdc15 binding to paxillin Pxl1 and C2 domain protein Fic1 and enhances Cdc15 dynamics. This promotes ring sliding from cell poles, which prevents septum assembly at the ends of cells with a displaced nucleus or lacking Mid1. Pom1 also slows down ring constriction. These results indicate that a strong negative signal from the Pom1 kinase at cell poles converts Cdc15 to its closed state, destabilizes the actomyosin ring, and thus promotes medial septation.

Disassembly of a Medial Transenvelope Structure by Antibiotics during Intracellular Division.

Chlamydiales possess a minimal but functional peptidoglycan precursor biosynthetic and remodeling pathway involved in the assembly of the division septum by an atypical cytokinetic machine and cryptic or modified peptidoglycan-like structure (PGLS). How this reduced cytokinetic machine collectively coordinates the invagination of the envelope has not yet been explored in Chlamydiales. In other Gram-negative bacteria, peptidoglycan provides anchor points that connect the outer membrane to the peptidoglycan during constriction using the Pal-Tol complex. Purifying PGLS and associated proteins from the chlamydial pathogen Waddlia chondrophila, we unearthed the Pal protein as a peptidoglycan-binding protein that localizes to the chlamydial division septum along with other components of the Pal-Tol complex. Together, our PGLS characterization and peptidoglycan-binding assays support the notion that diaminopimelic acid is an important determinant recruiting Pal to the division plane to coordinate the invagination of all envelope layers with the conserved Pal-Tol complex, even during osmotically protected intracellular growth.

Simultaneous acute pulmonary embolism and isolated septal myocardial infarction in a young patient

While the overall incidence of myocardial infarction (MI) has been decreasing since 2000 [1], there is an increasing number of younger patients presenting with MI [2]. Few studies have focused on MI in very young patients, aged 35 years or less, as they only account for a minority of all patients with myocardial infarction [3]. According to the age category, MI differs in presentation, treatment and outcome, as illustrated in table 1. Echocardiography is considered mandatory according to scientific guidelines in the management and diagnosis of MI [4,5,6]. However, new imaging techniques such as cardiac magnetic resonance (CMR) and computed tomography (CT) are increasingly performed and enable further refinement of the diagnosis of MI. These techniques allow, in particular, precise location and quantification of MI. In this case, MI was located to the septum, which is an unusual presentation of MI. The incidence of pulmonary embolism (PE) has also increased in young patients over the past years [7]. Since symptoms and signs of PE may be non-specific, establishing its diagnosis remains a challenge [8]. Therefore, PE is one of the most frequently missed diagnosis in clinical medicine. Because of the widespread use of CT and its improved visualization of pulmonary arteries, PE may be discovered incidentally [9]. In the absence of a congenital disorder, multiple and/or simultaneous disease presentation is uncommon in the young. We report the rare case of a 35 year old male with isolated septal MI and simultaneous PE. The diagnosis of this rare clinical entity was only possible by means of newer imaging techniques.

Etude de l'évolution des patients porteurs d'une cardiomyopathie hypertrophique obstructive (CMHO) après alcoolisation septale

La cardiomyopathie hypertrophique (CMH) est la maladie cardiaque monogénique la plus fréquente, touchant environ 1 individu sur 500 dans la population (1,2). L'étiologie est familiale dans la majorité des cas avec une transmission de type autosomal dominant à pénétrance variable. Deux gènes principaux sont à l'origine de la maladie chez 70% des patients avec un test génétique positif. Il s'agit des gènes qui codent pour la chaine lourde β de la myosine (MYH7) et la protéine C liant la myosine (MYBPC3) (1-3). La CMH est définie par la présence d'une hypertrophie myocardique « inadéquate » car se développant en l'absence d'une cause d'augmentation de la post-charge (HTA, sténose aortique, membrane sous-aortique), d'une pathologie infiltrative ou d'un entrainement physique (4,5). Le plus souvent asymétrique et affectant préférentiellement le septum, cette hypertrophie s'accompagne dans près de deux tiers des cas d'une obstruction dynamique sous-aortique de la chambre de chasse du ventricule gauche par la valve mitrale (systolic anterior motion ou SAM). Cette obstruction est à la fois la conséquence du rétrécissement de la chambre de chasse par l'hypertrophie septale mais également d'un malpositionnement de la valve mitrale (6-8). On parle alors de Cardiomyopathie Hypertrophique et Obstructive (CMHO). L'obstruction - présente au repos dans 50% des cas et uniquement après manoeuvres de provocation dans l'autre moitié des cas (manoeuvre de Valsalva, test de vasodilatation par nitrite d'amyle) est à l'origine d'un gradient de pression entre le ventricule gauche et l'aorte, et donc d'une surcharge de pression pour le ventricule gauche. Cette surcharge de pression est à l'origine des symptômes classiquement rencontrés soit dyspnée et angor d'effort, présyncope voire syncopes à l'effort. Un gradient sous-aortique de plus de 50 mmHg (mesuré au repos ou après provocation) est considéré comme un gradient à valeur pronostique (6-8) et justifiant un traitement si associé à des symptômes. Le traitement médical des formes obstructives repose sur l'administration de substances inotropes négatives et/ou susceptibles de favoriser la relaxation myocardique tels que les béta-bloqueurs, les antagonistes du calcium et le disopyramide - pris isolément ou en association. Pour les nombreux patients qui deviennent réfractaires ou intolérants à ces traitements, deux interventions peuvent leur être proposées pour lever l'obstruction : une myotomie-myectomie chirurgicale du septum (9,10) ou une alcoolisation du septum par voie percutanée (7,8). Les indications à ces interventions sont les suivantes (7,8,11) : 1. Symptômes (dyspnée de classe fonctionnelle NYHA III ou IV, angor de classe fonctionnelle CCS III ou IV, syncope, ou présyncope) réfractaires au traitement médical ou intolérance du patient au traitement. Une dyspnée de classe II est considérée suffisante dans le cas de jeunes patients. 2. Obstruction sous-aortique avec gradient supérieur ou égal à 50 mmHg, au repos ou après manoeuvre de provocation, associée à une hypertrophie septale et à un mouvement systolique antérieur de la valve mitrale (effet SAM) 3. Anatomiecardiaquefavorableàuntraitementinvasif(épaisseurduseptumde plus de 16 mm) Si la myectomie chirurgicale reste la méthode de référence (12-18), l'alcoolisation septale du myocarde par voie percutanée est devenue un des traitements de choix dans la thérapie de la Cardiomyopathie Hypertrophique Obstructive réfractaire. Elle consiste à repérer par coronarographie l'artère septale nourrissant le septum basal hypertrophié, puis à y introduire un petit ballon pour isoler ce territoire du reste du lit coronaire avant d'y injecter une dose d'alcool à 95% comprise entre 1 et 5 cc. On crée ainsi un infarctus chimique, technique qui fut dans le passé utilisée pour le traitement de certaines tumeurs. Les effets ne sont pas immédiats et nécessitent généralement 2-3 semaines avant de se manifester. On assiste alors à une diminution progressive de l'épaisseur du myocarde nécrosé (7), à la disparition progressive de l'obstruction et à l'amélioration / disparition des symptômes. La question de savoir qui de la chirurgie ou de l'alcoolisation est le plus efficace a été source de nombreux débats (7,11-13,18). Par rapport à la chirurgie, les avantages de la méthode percutanée sont les suivants (11,14,15,18,19) : - Efficacités hémodynamique et fonctionnelle jugées comparable à la chirurgie selon les études - Taux de morbidité et de mortalité très faible et non supérieure à la chirurgie - Absence de sternotomie - Diminution de la durée de l'hospitalisation et surtout de la période de convalescence, le patient pouvant reprendre une activité dès son retour à domicile Certains experts émettent néanmoins des doutes quant à l'innocuité à long terme de la méthode, les zones nécrotiques pouvant servir de terrain arythmogène. Pour ces raisons, la méthode n'est pas recommandée chez les patients de moins de 40 ans (6,8). Le risque majeur de l'alcoolisation du septum proximal réside dans l'induction d'un bloc atrio-ventriculaire complet chimique, le noeud atrio-ventriculaire étant justement situé dans cette région. Ce risque augmente avec la quantité d'alcool administrée et nécessite, si persistance après trois jours, l'implantation d'un pacemaker à demeure. Selon les centres, le taux d'implantation d'un stimulateur varie ainsi entre 7% et 20% (7,14,20). L'efficacité clinique et l'incidence des complications est donc en partie liée à la compétence technique et à l'expérience de l'opérateur (7,14), mais aussi aux choix des patients. Il peut donc varier grandement selon les centres médicaux. L'étude proposée vise à analyser les résultats de l'alcoolisation obtenus à Lausanne, jusqu'à présent pas encore été étudiés, et à les comparer à ceux de la littérature.