La restauration des qsûr : institution du patrimoine et enjeux de mémoire

Sous l'égide du ministère de la Culture algérien et de l'UNESCO, a été engagé récemment un programme de rénovation des qsûr, villages fortifiés du sud de l'Algérie. La restauration de ce patrimoine bâti, qui atteste de la prise de conscience de la part des autorités politiques de son importance en tant que patrimoine historique et culturel, est toutefois sujette à interrogation. Quelles sont les conditions et formes que prend cette réhabilitation ? Quels en sont les enjeux ? Et pour qui ? Car si sa rénovation repose sur une politique de préservation du patrimoine revêtant plusieurs enjeux pour les institutions, elle suscite également un grand intérêt auprès des populations des régions du Sud. En effet, les modalités de réhabilitation de ces qsûr interrogent les conditions et formes de l'institution du patrimoine en Algérie ainsi que les enjeux de mémoire et identitaires liés à l'institution de ces qsûr (lesquels sont les marques de l'autochtonie berbère).

Molecular modeling study of the binding and signaling properties of the TCRpMHC complex

The activation of the specific immune response against tumor cells is based on the recognition by the CD8+ Cytotoxic Τ Lymphocytes (CTL), of antigenic peptides (p) presented at the surface of the cell by the class I major histocompatibility complex (MHC). The ability of the so-called T-Cell Receptors (TCR) to discriminate between self and non-self peptides constitutes the most important specific control mechanism against infected cells. The TCR/pMHC interaction has been the subject of much attention in cancer therapy since the design of the adoptive transfer approach, in which Τ lymphocytes presenting an interesting response against tumor cells are extracted from the patient, expanded in vitro, and reinfused after immunodepletion, possibly leading to cancer regression. In the last decade, major progress has been achieved by the introduction of engineered lypmhocytes. In the meantime, the understanding of the molecular aspects of the TCRpMHC interaction has become essential to guide in vitro and in vivo studies. In 1996, the determination of the first structure of a TCRpMHC complex by X-ray crystallography revealed the molecular basis of the interaction. Since then, molecular modeling techniques have taken advantage of crystal structures to study the conformational space of the complex, and understand the specificity of the recognition of the pMHC by the TCR. In the meantime, experimental techniques used to determine the sequences of TCR that bind to a pMHC complex have been used intensively, leading to the collection of large repertoires of TCR sequences that are specific for a given pMHC. There is a growing need for computational approaches capable of predicting the molecular interactions that occur upon TCR/pMHC binding without relying on the time consuming resolution of a crystal structure. This work presents new approaches to analyze the molecular principles that govern the recognition of the pMHC by the TCR and the subsequent activation of the T-cell. We first introduce TCRep 3D, a new method to model and study the structural properties of TCR repertoires, based on homology and ab initio modeling. We discuss the methodology in details, and demonstrate that it outperforms state of the art modeling methods in predicting relevant TCR conformations. Two successful applications of TCRep 3D that supported experimental studies on TCR repertoires are presented. Second, we present a rigid body study of TCRpMHC complexes that gives a fair insight on the TCR approach towards pMHC. We show that the binding mode of the TCR is correctly described by long-distance interactions. Finally, the last section is dedicated to a detailed analysis of an experimental hydrogen exchange study, which suggests that some regions of the constant domain of the TCR are subject to conformational changes upon binding to the pMHC. We propose a hypothesis of the structural signaling of TCR molecules leading to the activation of the T-cell. It is based on the analysis of correlated motions in the TCRpMHC structure. - L'activation de la réponse immunitaire spécifique dirigée contre les cellules tumorales est basée sur la reconnaissance par les Lymphocytes Τ Cytotoxiques (CTL), d'un peptide antigénique (p) présenté à la suface de la cellule par le complexe majeur d'histocompatibilité de classe I (MHC). La capacité des récepteurs des lymphocytes (TCR) à distinguer les peptides endogènes des peptides étrangers constitue le mécanisme de contrôle le plus important dirigé contre les cellules infectées. L'interaction entre le TCR et le pMHC est le sujet de beaucoup d'attention dans la thérapie du cancer, depuis la conception de la méthode de transfer adoptif: les lymphocytes capables d'une réponse importante contre les cellules tumorales sont extraits du patient, amplifiés in vitro, et réintroduits après immunosuppression. Il peut en résulter une régression du cancer. Ces dix dernières années, d'importants progrès ont été réalisés grâce à l'introduction de lymphocytes modifiés par génie génétique. En parallèle, la compréhension du TCRpMHC au niveau moléculaire est donc devenue essentielle pour soutenir les études in vitro et in vivo. En 1996, l'obtention de la première structure du complexe TCRpMHC à l'aide de la cristallographie par rayons X a révélé les bases moléculaires de l'interaction. Depuis lors, les techniques de modélisation moléculaire ont exploité les structures expérimentales pour comprendre la spécificité de la reconnaissance du pMHC par le TCR. Dans le même temps, de nouvelles techniques expérimentales permettant de déterminer la séquence de TCR spécifiques envers un pMHC donné, ont été largement exploitées. Ainsi, d'importants répertoires de TCR sont devenus disponibles, et il est plus que jamais nécessaire de développer des approches informatiques capables de prédire les interactions moléculaires qui ont lieu lors de la liaison du TCR au pMHC, et ce sans dépendre systématiquement de la résolution d'une structure cristalline. Ce mémoire présente une nouvelle approche pour analyser les principes moléculaires régissant la reconnaissance du pMHC par le TCR, et l'activation du lymphocyte qui en résulte. Dans un premier temps, nous présentons TCRep 3D, une nouvelle méthode basée sur les modélisations par homologie et ab initio, pour l'étude de propriétés structurales des répertoires de TCR. Le procédé est discuté en détails et comparé à des approches standard. Nous démontrons ainsi que TCRep 3D est le plus performant pour prédire des conformations pertinentes du TCR. Deux applications à des études expérimentales des répertoires TCR sont ensuite présentées. Dans la seconde partie de ce travail nous présentons une étude de complexes TCRpMHC qui donne un aperçu intéressant du mécanisme d'approche du pMHC par le TCR. Finalement, la dernière section se concentre sur l'analyse détaillée d'une étude expérimentale basée sur les échanges deuterium/hydrogène, dont les résultats révèlent que certaines régions clés du domaine constant du TCR sont sujettes à un changement conformationnel lors de la liaison au pMHC. Nous proposons une hypothèse pour la signalisation structurelle des TCR, menant à l'activation du lymphocyte. Celle-ci est basée sur l'analyse des mouvements corrélés observés dans la structure du TCRpMHC.

Mécanisme moléculaire de protection des HDLs contre le stress du réticulum endoplasmique dans la cellule beta pancréatique. [Molecular mechanisms of HDLs to protect against the endoplasmic reticulum stress in pancreatic beta cell.]

Introduction: Les particules de HDL (High Density Lipoproteins) ont des fonctions très diverses notamment anti-inflamatoires, anti-apoptotiques ou anti-oxydatives. Chez les patients diabétiques, les niveaux de HDLs sont bas, les prédisposants ainsi à un risque élévé à développer une maladie cardiovasculaire. Sachant que le s HDLs ont également un effet protecteur sur la cellule beta, le but de cette étude est dinvestigué les mécanismes moléculaires de cette protection contre le stress du réticulum, stress qui contriubue au développement du diabéte de type 2. Résultats: La thapsigargine et la tunicamycine induisent lapoptose en induisant un stress dans le réticulum endoplasmique (RE) par un mauvais repliement des protéines dans le RE, ainsi que l'activation de l'UPR (Unfolded Protein Respons) avec trois voies communes de signalisation intracellulaire (IRE1, PREK et ATF6). Ces voix veillent tout d'abord à augmenter la capacité de repliement des protéines et le cas échéant à lapoptose. Nos résultats montrent que les HDLs sont capable d'inhuber lapoptose induite par la thapsigargine et la tunicamycine dans les MIN6. Dans le cas du traitement avec la thapsigargine, plusieurs marqueurs des voix UPR sont bloqués en présence des HDLs, suggérant que l'effet anti-apoptotiques des HDLs s'exerce au niveau ou en amont du RE. Les HDLS par contre ne bloquent par la sortie de calcium du RE induite par la thapsigargine ce qui indique que les HDLs n'interfèrent pas avec l'action de cette drogue sur sa cible (SERCA). Dans le cas de la la tunicamycine, les HDLs ne bloquent pas, ou très légèrement, l'activation des voix de l'UPR. La protection induite par les HDLs contre la mort engendrée par la tunicamycine s'sexerce dont apparement en aval de l'UPR et reste à être déterminer. Conclusions: Nos données suggérent que les HDLs sont capable de protéger la cellule beta contre le stress du réticulum mais apparement de façon différente selon les modalités d'inductions de ce stress.

Mémoire de la source et hallucinations

De nombreux travaux récemment publiés indiquent que les patients schizophrènes souffrant de symptômes positifs, présentent des déficits en mémoire de la source. L'auteur décrit les différentes difficultés rencontrées. Dans ce contexte, une équipe suisse a élaboré différents exercices de remédiation cognitive, appuyée sur le programme RECOS. Une première évaluation fait ressortir des résultats encourageants.

Contribution à la compréhension du rôle de la mémoire de travail visuospatiale et de ses altérations dans la schizophrénie à l'aide d'un nouveau paradigme qui présente des stimuli dynamiques et statiques

Abstract Working memory has been defined as the ability to maintain and manipulate on-line a limited amount of information. A large number of studies have investigated visuospatial working memory in schizophrenia. However, today, the available data concerning the functioning of these processes in schizophrenia are largely controversial. These inconclusive results are due to incomplete knowledge on processes involved in visuospatial working memory tasks. Recent studies suggest that visuospatial working memory processes may be divided into an active monitoring and a storing components. Furthermore, it has been shown that visuospatial working memory processes are strongly interconnected with early encoding processes (perceptual organization). In our view, the two working memory components, and the relationship that they entertain with early encoding processes, may be investigated using dynamic and static visuospatial stimuli in a working memory paradigm. In this thesis we aim at comparing dynamic and static visuospatial working memory processes in patients with schizophrenia and first-episode of psychosis patients. This analysis may clarify the functioning of visuospatial working memory and the dysfunction of these processes in schizophrenia. Our results are in accord with the hypothesis of two visuospatial working memory subcomponents. Dynamic, rather than static, stimuli are strongly involved in the visuospatial working memory encoding process. Indeed, the results are congruent with the idea that static stimuli may be strongly encoded by parallel perceptual organization processes. Patients with schizophrenia show important deficits in both working memory and perceptual organization encoding processes. In contrast, perceptual organization processes seem spared in firstepisodepsychosis patients. Considering our findings, we propose a model to explain the degradation of visuospatial processes involved in a working memory task during schizophrenia. Résumé: La mémoire de travail est définie comme la capacité à maintenir et manipuler « on-line » un nombre limité d'informations pour une courte période de temps (de l'ordre de quelques dizaines de secondes). Un grand nombre d'études a montré que les processus de mémoire de travail visuo spatiale peuvent être affectés dans la schizophrénie. Malgré cela, les données concernant les déficits de ces processus chez des patients qui souffrent de schizophrénie sont contradictoires. La difficulté de comprendre la nature des déficits de mémoire de travail visuospatiale dans la schizophrénie est en grande partie imputable aux connaissances encore lacunaires sur le fonctionnement de ces processus dans un état non pathologique. Dans cette thèse, on cherche à élucider le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale. Pour cela, on a créé un nouveau paradigme qui sollicite ce type de mémoire. Dans ce paradigme, on présente des stimuli dynamiques et statiques. Après un court délai, le sujet doit reconnaître le stimulus qu'il a visualisé parmi six possibilités. Sur la base de récentes études neurophysiologiques, neuroanatomiques et psychologiques, nous avançons l'hypothèse que l'encodage de stimuli dynamiques et statiques repose sur deux processus distincts de mémoire de travail : un processus d'organisation qui manipule les informations sensorielles et un processus dé stockage qui est responsable du maintien de l'information au cours de la manipulation. Ces processus sont en relation directe avec les processus responsables d'une organisation de l'information à un niveau précoce du traitement visuel. Les études présentées dans cette thèse ont pour but de vérifier la pertinence de la distinction entre les processus de mémoire de travail visuospatiale, selon la modalité «dynamique » ou «statique ». L'investigation des processus dynamiques et statiques de mémoire de travail dans la schizophrénie présente deux avantages principaux. Premièrement, 1a pathologie pourrait permettre de mettre en évidence, par les dysfonctionnements qu'elle présente, la pertinence des hypothèses sur le fonctionnement des processus de mémoire de travail visuospatiale et de leur interaction avec les processus sensoriels. Deuxièmement, ces investigations rendent possible une analyse des dysfonctions des différents processus dans la schizophrénie. Dans cette thèse, on analyse aussi les processus de mémoire de travail «dynamiques » et «statiques » chez des sujets dans une phase initiale de la psychose. Les résultats de cette étude permettent de faire une comparaison avec ceux obtenus avec des patients qui souffrent de schizophrénie. Cette comparaison peut apporter des informations intéressantes sur l'évolution des dysfonctions dans les processus impliqués dans les fonctions de mémoire de travail visuospatiale au cours de la schizophrénie. Les résultats obtenus dans les différentes études sont cohérents avec l'hypothèse d'une implication différente des processus d'organisation de la mémoire de travail sur des stimuli dynamiques et statiques. -Nos résultats montrent que les processus de mémoire de travail responsables de l'organisation (manipulation active) des informations est déficitaire dans la schizophrénie. Ce déficit semble jouer un rôle de premier plan dans la dégradation des processus visuospatiaux au cours de la schizophrénie.