Les maladies rénales chroniques ne sont pas toutes silencieuses [Chronic kidney diseases do not always pass unnoticed].

Kidney diseases are frequent, but most of the time, they develop unnoticed. This paucity of symptoms may lead to delayed diagnosis with important consequences on their outcome. Nevertheless, specific systemic signs such as skin lesions, joint pain or electrolytes disturbances may sometimes alert the clinician and direct the diagnosis to an underlying nephropathy. A high awareness of clinicians is warranted to recognize these red flags and diagnose these diseases early, as illustrated by two clinical cases discussed in this article.

Contribution to the geology of Thailand and implications for the geodynamic evolution of Southeast Asia

Abstract The purpose of this study is to unravel the geodynamic evolution of Thailand and, from that, to extend the interpretation to the rest of Southeast Asia. The methodology was based in a first time on fieldwork in Northern Thailand and Southernmost Myanmar, using a multidisciplinary approach, and then on the compilation and re-interpretation, in a plate tectonics point of view, of existing data about the whole Southeast Asia. The main results concern the Nan-Uttaradit suture, the Chiang Mai Volcanic Belt and the proposition of a new location for the Palaeotethys suture. This led to the establishment of a new plate tectonic model for the geodynamic evolution of Southeast Asia, implying the existence new terranes (Orang Laut and the redefinition of Shan-Thai) and the role of the Palaeopacific Ocean in the tectonic development of the area. The model proposed here considers the Palaeotethys suture as located along the Tertiary Mae Yuam Fault, which represents the divide between the Cimmerian Sibumasu terrane and the Indochina-derived Shan-Thai block. The term Shan-Thai, previously used to define the Cimmerian area (when the Palaeotethys suture was thought to represented by the Nan-Uttaradit suture), was redefined here by keeping its geographical location within the Shan States of Myanmar and Central-Northern Thailand, but attributing it an East Asian Origin. Its detachment from Indochina was the result of the Early Permian opening of the Nan basin. The Nan basin closed during the Middle Triassic, before the deposition of Carnian-Norian molasse. The modalities of the closure of the basin imply a first phase of Middle Permian obduction, followed by final eastwards subduction. The Chiang Mai Volcanic Belt consists of scattered basaltic rocks erupted at least during the Viséan in an extensional continental intraplate setting, on the Shan-Thai part of the Indochina block. The Viséan age was established by the dating of limestone stratigraphically overlying the basalts. In several localities of the East Asian Continent, coeval extensional features occur, possibly implying one or more Early Carboniferous extensional events at a regional scale. These events occurred either due to the presence of a mantle plume or to the roll-back of the Palaeopacific Ocean, subducting beneath Indochina and South China, or both. The Palaeopacific Ocean is responsible, during the Early Permian, for the opening of the Song Ma and Poko back-arcs (Vietnam) with the consequent detachment of the Orang Laut Terranes (Eastern Vietnam, West Sumatra, Kalimantan, Palawan, Taiwan). The Late Triassic/Early Jurassic closure of the Eastern Palaeotethys is considered as having taken place by subduction beneath its southern margin (Gondwana), due to the absence of Late Palaeozoic arc magmatism on its northern (Indochinese) margin and the presence of volcanism on the Cimmerian blocks (Mergui, Lhasa). Résumé Le but de cette étude est d'éclaircir l'évolution géodynamique de la Thaïlande et, à partir de cela, d'étendre l'interprétation au reste de l'Asie du Sud-Est. La méthodologie utilisée est basée dans un premier temps sur du travail de terrain en Thaïlande du nord et dans l'extrême sud du Myanmar, en se basant sur une approche pluridisciplinaire. Dans un deuxième temps, la compilation et la réinterprétation de données préexistantes sur l'Asie du Sud-est la été faite, dans une optique basée sur la tectonique des plaques. Les principaux résultats de ce travail concernent la suture de Nan-Uttaradit, la « Chiang Mai Volcanic Belt» et la proposition d'une nouvelle localité pour la suture de la Paléotethys. Ceci a conduit à l'établissement d'un nouveau modèle pour l'évolution géodynamique de l'Asie du Sud-est, impliquant l'existence de nouveaux terranes (Orang Laut et Shan-Thai redéfini) et le rôle joué par le Paléopacifique dans le développement tectonique de la région. Le modèle présenté ici considère que la suture de la Paléotethys est située le long de la faille Tertiaire de Mae Yuam, qui représente la séparation entre le terrain Cimmérien de Sibumasu et le bloc de Shan-Thai, d'origine Indochinoise. Le terme Shan-Thai, anciennement utilise pour définir le bloc Cimmérien (quand la suture de la Paléotethys était considérée être représentée par la suture de Nan-Uttaradit), a été redéfini ici en maintenant sa localisation géographique dans les états Shan du Myanmar et la Thaïlande nord-centrale, mais en lui attribuant une origine Est Asiatique. Son détachement de l'Indochine est le résultat de l'ouverture du basin de Nan au Permien Inférieur. Le basin de Nan s'est fermé pendant le Trias Moyen, avant le dépôt de molasse Carnienne-Norienne. Les modalités de fermeture du basin invoquent une première phase d'obduction au Permien Moyen, suivie par une subduction finale vers l'est. La "Chiang Mai Volcanic Belt" consiste en des basaltes éparpillés qui ont mis en place au moins pendant le Viséen dans un contexte extensif intraplaque continental sur la partie de l'Indochine correspondant au bloc de Shan-Thai. L'âge Viséen a été établi sur la base de la datation de calcaires qui surmontent stratigraphiquement les basaltes. Dans plusieurs localités du continent Est Asiatique, des preuves d'extension plus ou moins contemporaines ont été retrouvées, ce qui implique l'existence d'une ou plusieurs phases d'extension au Carbonifère Inférieur a une échelle régionale. Ces événements sont attribués soit à la présence d'un plume mantellique, ou au rollback du Paléopacifique, qui subductait sous l'Indochine et la Chine Sud, soit les deux. Pendant le Permien inférieur, le Paléopacifique est responsable pour l'ouverture des basins d'arrière arc de Song Ma et Poko (Vietnam), induisant le détachement des Orang Laut Terranes (Est Vietnam, Ouest Sumatra, Kalimantan, Palawan, Taiwan). La fermeture de la Paléotethys Orientale au Trias Supérieur/Jurassique Inférieur est considérée avoir eu lieu par subduction sous sa marge méridionale (Gondwana), à cause de l'absence de magmatisme d'arc sur sa marge nord (Indochinoise) et de la présence de volcanisme sur les blocs Cimmériens de Lhassa et Sibumasu (Mergui). Résumé large public L'histoire géologique de l'Asie du Sud-est depuis environ 430 millions d'années a été déterminée par les collisions successives de plusieurs continents les uns avec les autres. Il y a environ 430 millions d'années, au Silurien, un grand continent appelé Gondwana, a commencé à se «déchirer» sous l'effet des contraintes tectoniques qui le tiraient. Cette extension a provoqué la rupture du continent et l'ouverture d'un grand océan, appelé Paléotethys, éloignant les deux parties désormais séparées. C'est ainsi que le continent Est Asiatique, composé d'une partie de la Chine actuelle, de la Thaïlande, du Myanmar, de Sumatra, du Vietnam et de Bornéo a été entraîné avec le bord (marge) nord de la Paléotethys, qui s'ouvrait petit à petit. Durant le Carbonifère Supérieur, il y a environ 300 millions d'années, le sud du Gondwana subissait une glaciation, comme en témoigne le dépôt de sédiments glaciaires dans les couches de cet âge. Au même moment le continent Est Asiatique se trouvait à des latitudes tropicales ou équatoriales, ce qui permettait le dépôt de calcaires contenant différents fossiles de foraminifères d'eau chaude et de coraux. Durant le Permien Inférieur, il y a environ 295 millions d'années, la Paléotethys Orientale, qui était un relativement vieil océan avec une croûte froide et lourde, se refermait. La croûte océanique a commencé à s'enfoncer, au sud, sous le Gondwana. C'est ce que l'on appelle la subduction. Ainsi, le Gondwana s'est retrouvé en position de plaque supérieure, par rapport à la Paléotethys qui, elle, était en plaque inférieure. La plaque inférieure en subductant a commencé à reculer. Comme elle ne pouvait pas se désolidariser de la plaque supérieure, en reculant elle l'a tirée. C'est le phénomène du «roll-back ». Cette traction a eu pour effet de déchirer une nouvelle fois le Gondwana, ce qui a résulté en la création d'un nouvel Océan, la Neotethys. Cet Océan en s'ouvrant a déplacé une longue bande continentale que l'on appelle les blocs Cimmériens. La Paléotethys était donc en train de se fermer, la Neotethys de s'ouvrir, et entre deux les blocs Cimmériens se rapprochaient du Continent Est Asiatique. Pendant ce temps, le continent Est Asiatique était aussi soumis à des tensions tectoniques. L'Océan Paléopacifique, à l'est de celui-ci, était aussi en train de subducter. Cette subduction, par roll-back, a déchiré le continent en détachant une ligne de microcontinents appelés ici « Orang Laut Terranes », séparés du continent par deux océans d'arrière arc : Song Ma et Poko. Ceux-ci sont composés de Taiwan, Palawan, Bornéo ouest, Vietnam oriental, et la partie occidentale de Sumatra. Un autre Océan s'est ouvert pratiquement au même moment dans le continent Est Asiatique : l'Océan de Nan qui, en s'ouvrant, a détaché un microcontinent appelé Shan-Thai. La fermeture de l'Océan de Nan, il y a environ 230 millions d'années a resolidarisé Shan-Thai et le continent Est Asiatique et la trace de cet événement est aujourd'hui enregistrée dans la suture (la cicatrice de l'Océan) de Nan-Uttaradit. La cause de l'ouverture de l'Océan de Nan peut soit être due à la subduction du Paléopacifique, soit aux fait que la subduction de la Paléotethys tirait le continent Est Asiatique par le phénomène du « slab-pull », soit aux deux. La subduction du Paléopacifique avait déjà crée de l'extension dans le continent Est Asiatique durant le Carbonifère Inférieur (il y a environ 340-350 millions d'années) en créant des bassins et du volcanisme, aujourd'hui enregistré en différents endroits du continent, dont la ceinture volcanique de Chiang Mai, étudiée ici. A la fin du Trias, la Paléotethys se refermait complètement, et le bloc Cimmérien de Sibumasu entrait en collision avec le continent Est Asiatique. Comme c'est souvent le cas avec les grands océans, il n'y a pas de suture proprement dite, avec des fragments de croûte océanique, pour témoigner de cet évènement. Celui-ci est visible grâce à la différence entre les sédiments du Carbonifère Supérieur et du Permieñ Inférieur de chaque domaine : dans le domaine Cimmérien ils sont de type glaciaire alors que dans le continent Est Asiatique ils témoignent d'un climat tropical. Les océans de Song Ma et Poko se sont aussi refermés au Trias, mais eux ont laissé des sutures visibles

La gigantomachie de Lousanna-Vidy suivie de considérations sur la transmission du motif de l'anguipède

Considérations méthodologiques Nous avons limité aux précisions indispensables à la compréhension de notre propos les considérations sur la gigantomachie en général. Nous renvoyons aux études signalées plus haut (supra, p. 7, n. 2), principalement pour ce qui concerne les géants avant leur transformation en anguipèdes à partir de l'époque hellénistique. Notre recherche de parallèles reposera sur quelques oeuvres d'art encore existantes : les sculptures décorant les plus importantes d'entre elles feront dès lors figure d'archétype, même si, bien sûr, rien ne permet d'exclure qu'il en ait existé de plus significatives. Parmi les nombreux monuments aujourd'hui disparus, respectivement parmi ceux qui seraient encore à découvrir, il s'en trouvait sans doute qui auraient été susceptibles de servir de modèle pour les sculptures ornant le fanum de Lousonna, duquel bien peu de restes nous sont parvenus. A l'exception de quelques renvois ponctuels, notre démarche s'est appuyée exclusivement sur du matériel et des informations déjà publiés. Pour la reconstitution des bas-reliefs de Lousonna, nous nous sommes inspiré généralement de sculptures hellénistiques et romaines dont l'ornementation présentait des similitudes avec les fragments à notre disposition ; la plupart des parallèles sont mentionnés dans le Lexicon Iconographicum Mythologiae Classicae. L'examen des volumes du Corpus Signorum Imperii Romani et de quelques autres recueils nous a permis de faire des propositions pour les cas restés en suspens. A une exception près, l'échantillonnage aéré formé à partir d'ensembles sculptés qui devaient avoir les mêmes caractéristiques que le matériel que nous tenterons d'identifier : ils comportaient des monstres anguipèdes avec les jambes se terminant par la tête du serpent, remontant au plus tard à la fin de la période romaine et produits dans un atelier gréco-romain. Afin de recréer avec le plus de vraisemblance possible l'environnement du fanum de Lousonna, nous avons recherché des édifices de caractéristiques semblables dans les catalogues de temples gallo-romains dressés par P. D. HORNE et A. C. KING (1980), respectivement I. FAUDUET et P. ARCELIN (1993). Tant l'absence presque complète de restes architecturaux susceptibles d'être rapportés à l'édifice religieux que la nature somme toute modeste du vicus lémanique nous ont fait opter pour une variante minimaliste, se limitant finalement à la structure supportant la gigantomachie devant un temple sans aucune décoration. Pour tenter de préciser les modalités de la transmission du thème des géants, nous envisagerons trois cheminements possibles : la tradition orale, la transmission littéraire et, enfin, la représentation iconographique, qu'il s'agisse de monuments, d'objets mobiliers ou même des quelques rares illustrations de textes antiques. Sauf indication contraire, les textes anciens sont cités dans les traductions des Belles-Lettres, des Sources chrétiennes ou de la Loeb Classical Library dont la liste figure à la page 161. La version française des textes dont aucune traduction n'était disponible est généralement due à François Mottas (traduction F.M.). Nous ne reportons les dates de naissance des auteurs ou des artistes mentionnés que lorsqu'elles sont utiles à la compréhension de notre exposé. En plus du rôle qu'ont pu jouer les oeuvres d'art disparues au cours des deux derniers millénaires, divers facteurs ont dû assurer la constitution et la mise au point d'un imaginaire de plus en plus élaboré des gigantomachies. La mémoire a certes sa part dans l'inspiration des artistes qui réalisèrent les sculptures de la cité lémanique; mais si un mythe ou le récit d'un événement peuvent s'être transmis de bouche à oreille au cours des siècles, certaines ressemblances dans l'attitude des personnages sont trop frappantes, même en tenant compte de ces gestes qu'il n'existe qu'une seule façon de représenter: il n'est dès lors pas possible d'imaginer que la transmission des détails des scènes se serait pratiquée uniquement par voie orale. Si le voyage touristique; tel que nous l'entendons de nos jours, n'a pas existé, les personnes susceptibles d'avoir ramené des informations de leurs déplacements à travers l'Empire sont plus nombreuses qu'on ne le croirait au premier abord. Fonctionnaires allant prendre leur charge ou en mission dans une contrée voisine; soldats, parmi lesquels des mercenaires gaulois; pèlerins ayant visité de grands sanctuaires, comme celui d'Esculape à Pergame, emplacement de la gigantomachie la plus impressionnante, ou d'autres lieux de culte; jeunes fortunés ayant étudié à Athènes; commerçants accompagnés par des muletiers ou des portefaix acheminant leurs marchandises; membres de corporations ou artisans exerçant des métiers itinérants; esclaves, dont l'exportation devait représenter une source de revenus intéressante pour les commerçants romains; en dernier lieu, sans parler des artistes eux-mêmes, ces arpenteurs-géomètres chargés de toutes sortes de relevés qui accompagnaient les empereurs lors de leurs déplacements (infra, p. 36). Il faudra cependant rester prudent quant à l'affirmation d'une connaissance visuelle directe que les sculpteurs de Lousonna auraient eue des réalisations antiques avec lesquelles nous mettrons la gigantomachie en parallèle. Même si elle n'a toujours pas pu être prouvée, la circulation de cahiers de modèles semble bel et bien assurée: dans un atelier, les maîtres ont forcément passé leurs croquis à leurs successeurs et ceci s'est peut-être répété pour plusieurs générations d'artisans. Sans parler des monnaies, d'autres moyens de transmission peuvent encore être mentionnés : éventuelles éditions illustrées de textes antiques, motifs gravés sur des gemmes ou représentés sur des récipients décorés... Une observation s'impose ici : la plupart des monuments que nous utiliserons pour notre reconstitution existaient encore lors de l'érection de notre gigantomachie. Une fois les bas-reliefs de Lousonna reconstitués, restait donc à combler l'absence de toute étude sur la survie de la gigantomachie à travers les âges et à préciser l'emploi qui en serait fait à la Renaissance. Divers recueils d'ouvrages consacrés à la mythologie et remontant à cette période nous ont permis de décrire les modalités de la reprise du récit de la guerre des géants; en l'absence de toute synthèse sur ceux-ci dans la peinture de la Renaissance, c'est en partant de l'examen des nombreux travaux consacrés au Palazzo del Te à Mantoue que nous avons pu établir un lien entre les représentations de géants peintes durant la première moitié du 16ème siècle, au cours duquel la gigantomachie était redevenue un sujet d'actualité. Le monument de la bourgade lémanique comporte encore neuf personnages et constitue, avec celui d'Yzeures-sur-Creuse, l'exemplaire le plus complet découvert dans la partie occidentale de l'Empire romain : il méritait bien d'être à l'origine d'une telle démarche.

Préface

(Résumé de l'ouvrage) La chamane sibérienne Darima Boudaraevna se livre ici dans un entretien exceptionnel, traduit du russe et du bouriate. Elle raconte son parcours et son initiation de chamane, ainsi que sa pratique du chamanisme au quotidien. Investie d'un rôle à la fois social, psychologique et spirituel, elle vient en aide à ceux qui s'adressent à elle, que ce soit pour l'achat d'une voiture, la guérison de proches ou la recherche d'une âme au seuil du royaume des morts. Les descriptions des perceptions de la chamane au cours des rituels et lors de ses voyages dans l'avenir et le passé sont saisissantes. Cet entretien est accompagné de textes situant le chamanisme sibérien dans son contexte et dans son rapport aux autres religions.

Photodynamic therapy : a pathway for enhanced delivery of liposomal doxorubicin to tumors

Abstract Part I : Background : Isolated lung perfusion (ILP) was designed for the treatment of loco-regional malignancies of the lung. In contrast to intravenous (IV) drug application, ILP allows for a selective administration of cytostatic agents such as doxorubicin to the lung while sparing non-affected tissues. However, the clinical results with ILP were disappointing. Doxorubicinbased ILP on sarcoma rodent lungs suggested high overall doxorubicin concentrations within the perfused lung but a poor penetration of the cytostatic agent into tumors. The same holds true for liposomal-encapsulated macromolecular doxorubicin (LiporubicinTM) In specific conditions, low-dose photodynamic therapy (PDT) can enhance the distribution of macromolecules across the endothelial bamer in solid tumors. It was recently postulated that tumor neovessels were more responsive to PDT than the normal vasculature. We therefore hypothesized that Visudyne®-mediated PDT could selectively increase liposomal doxorubicin (LiporubicinTM) uptake in sarcoma tumors to rodent lungs during intravenous (IV) drug administration and isolated lung perfusion (ILP). Material and Methods : A sarcoma tumor was generated in the left lung of Fisher rats by subpleural injection of a sarcoma cell ,suspension via thoracotomy. Ten days later, LiporubicinTM is administered IV or by single pass antegrade ILP, with or without Visudyne® -mediated low-dose PDT pre-treatment of the sarcoma bearing lung. The drug concentration and distribution were assessed separately in tumors and lung tissues by high pressure liquid chromatography (HPLC) and fluorescence microscopy (FNI~, respectively. Results : PDT pretreatment before IV LiporubicinTM administration resulted in a significantly higher tumor drug uptake and tumor to lung drug ratio compared to IV drug injection alone without affecting the blood flow and drug distribution in the lung. PDT pre-treatment before LiporubicinTM-based ILP also resulted in a higher tumor drug uptake and a higher tumor to lung drug ratio compared to ILP alone, however, these differences were not significant due to a heterogeneous blood flow drug distribution during ILP which was further accentuated by PDT. Conclusions : Low-dose Visudyne®-mediated PDT pre-treatment has the potential to selectively enhance liposomal encapsulated doxorubicin uptake in tumors but not in normal lung tissue after IV drug application in a rat model of sarcoma tumors to the lung which opens new perspectives for the treatment of superficially spreading chemoresistant tumors of the chest cavity such as mesothelioma or malignant effusion. However, the impact of PDT on macromolecular drug uptake during ILP is limited since its therapeutic advantage is circumvented by ILP-induced heterogeneicity of blood flow and drug distribution Abstract Part II Background : Photodynamic therapy (PDT) with Visudyne® acts by direct cellular phototoxicity and/or by an indirect vascular-mediated effect. Here, we demonstrate that the vessel integrity interruption by PDT can promote the extravasation of a macromolecular agent in normal tissue. To obtain extravasation in normal tissue PDT conditions were one order of magnitude more intensive than the ones in tissue containing neovessels reported in the literature. Material and Methods : Fluorescein isothiocyanate dextran (FITC-D, 2000kDa), a macromolecular agent, was intravenously injected 10 minutes before (LKO group, n=14) or 2 hours (LK2 group, n=16) after Visudyne® mediated PDT in nude mice bearing a dorsal skin fold chamber. Control animals had no PDT (CTRL group, n=8). The extravasation of FITC-D from blood vessels in striated muscle tissue was observed in both groups in real-time for up to 2500 seconds after injection. We also monitored PDT-induced leukocyte rolling in-vivo and assessed, by histology, the corresponding inflammatory reaction score in the dorsal skin fold chambers. Results : In all animals, at the applied PDT conditions, FITC-D extravasation was significantly enhanced in the PDT treated areas as compared to the surrounding non-treated areas (p<0.0001). There was no FITC-D leakage in the control animals. Animals from the LKO group had significantly less FITC-D extravasation than those from the LK2 group (p = 0.0002). In the LKO group FITC-D leakage correlated significantly with the inflammation (p < 0.001). Conclusions: At the selected conditions, Visudyne-mediated PDT promotes vascular leakage and FITC-D extravasation into the interstitial space of normal tissue. The intensity of vascular leakage depends on the time interval between PDT and FITC-D injection. This concept could be used to locally modulate the delivery of macromolecules in vivo. Résumé : La perfusion cytostatique isolée du poumon permet une administration sélective des agents cytostatiques sans implication de la circulation systémique avec une forte accumulation au niveau du poumon mais une faible pénétration dans les tumeurs. La thérapie photodynamique (PDT) qui consiste en l'application d'un sensibilisateur activé par lumière laser non- thermique d'une longueur d'onde définie permet dans certaines conditions, une augmentation de la pénétration des agents cytostatiques macromoléculaires à travers la barrière endothéliale tumorale. Nous avons exploré cet avantage thérapeutique de la PDT dans un modèle expérimental afin d'augmenter d'une manière sélective la pénétration tumorale de la doxorubicin pegylée, liposomal- encapsulée macromoléculaire (Liporubicin). Une tumeur sarcomateuse a été générée au niveau du poumon de rongeur suivie d'administration de Liporubicin, soit par voie intraveineuse soit par perfusion isolée du poumon (ILP). Une partie des animaux ont reçus un prétraitement de la tumeur et du poumon sous jacent par PDT avec Visudyne comme photosensibilisateur. Les résultats ont démontrés que la PDT permet, sous certaines conditions, une augmentation sélective de Liporubicin dans les tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire sous jacent. Après administration intraveineuse de Liporubicin et prétraitement par PDT, l'accumulation dans les tumeurs était significative par rapport au poumon, et aux tumeurs sans PDT. Le même phénomène est observé après ILP du poumon. Cependant, les différences avec ou sans PDT n'étaient pas significatives lié à und distribution hétérogène de Liporubicin dans le poumon perfusé après ILP. Dans une deuxième partie de l'expérimentation, nous avons exploré la microscopie intra-vitale pour déterminer l'extravasion des substances macromoléculaires (FITS) à travers la barrière endothéliale avec ou sans Visudyne-PDT au niveau des chambres dorsales des souris nues. Les résultats montrent qu'après PDT, l'extravasion de FITS a été augmentée de manière significative par rapport au tissu non traité. L'intensité de l'extravasion de FITS dépendait également de l'intervalle entre PDT et injection de FITS. En conclusion, les expérimentations montrent que la PDT est capable, sous certaines conditions, d'augmenter de manière significative l'extravasion des macromolécules à travers la barrière endothéliale et leur accumulation dans des tumeurs mais pas dans le parenchyme pulmonaire. Ces résultats permettent une nouvelle perspective de traitement pour des tumeurs superficielles intrathoraciques chimio-résistent comme l'épanchement pleural malin ou le mésothéliome pleural.

Genetics: biased transmission of genomes according to parents of origin.

A new study shows that wood ant queens selectively pass the maternally-inherited half of their genome to their daughters and the paternally-inherited half to their sons. This system, which most likely evolved from ancestral hybridization, creates distinct genetic lineages.

Etude des propriétés dynamiques de la sécrétion régulée des vésicules glutamatergiques des astrocytes

RESUME GRAND PUBLICLe cerveau est composé de différents types cellulaires, dont les neurones et les astrocytes. Faute de moyens pour les observer, les astrocytes sont très longtemps restés dans l'ombre alors que les neurones, bénéficiant des outils ad hoc pour être stimulés et étudiés, ont fait l'objet de toutes les attentions. Le développement de l'imagerie cellulaire et des outils fluorescents ont permis d'observer ces cellules non électriquement excitables et d'obtenir des informations qui laissent penser que ces cellules sont loin d'être passives et participent activement au fonctionnement cérébral. Cette participation au fonctionnement cérébral se fait en partie par le biais de la libération de substances neuro-actives (appellées gliotransmetteurs) que les astrocytes libèrent à proximité des synapses permettant ainsi de moduler le fonctionnement neuronal. Cette libération de gliotransmetteurs est principalement causée par l'activité neuronale que les astrocytes sont capables de sentir. Néanmoins, nous savons encore peu de chose sur les propriétés précises de la libération des gliotransmetteurs. Comprendre les propriétés spatio-temporelles de cette libération est essentiel pour comprendre le mode de communication de ces cellules et leur implication dans la transmission de l'information cérébrale. En utilisant des outils fluorescents récemment développés et en combinant différentes techniques d'imagerie cellulaire, nous avons pu obtenir des informations très précises sur la libération de ces gliotransmetteurs par les astrocytes. Nous avons ainsi confirmé que cette libération était un processus très rapide et qu'elle était contrôlée par des augmentations de calcium locales et rapides. Nous avons également décrit une organisation complexe de la machinerie supportant la libération des gliotransmetteurs. Cette organisation complexe semble être à la base de la libération extrêmement rapide des gliotransmetteurs. Cette rapidité de libération et cette complexité structurelle semblent indiquer que les astrocytes sont des cellules particulièrement adaptées à une communication rapide et qu'elles peuvent, au même titre que les neurones dont elles seraient les partenaires légitimes, participer à la transmission et à l'intégration de l'information cérébrale.RESUMEDe petites vésicules, les « SLMVs » ou « Synaptic Like MicroVesicles », exprimant des transporteurs vésiculaires du glutamate (VGluTs) et libérant du glutamate par exocytose régulée, ont récemment été décrites dans les astrocytes en culture et in situ. Néanmoins, nous savons peu de chose sur les propriétés précises de la sécrétion de ces SLMVs. Contrairement aux neurones, le couplage stimulussécrétion des astrocytes n'est pas basé sur l'ouverture des canaux calciques membranaires mais nécessite l'intervention de seconds messagers et la libération du calcium par le reticulum endoplasmique (RE). Comprendre les propriétés spatio-temporelles de la sécrétion astrocytaire est essentiel pour comprendre le mode de communication de ces cellules et leur implication dans la transmission de l'information cérébrale. Nous avons utilisé des outils fluorescents récemment développés pour étudier le recyclage des vésicules synaptiques glutamatergiques comme les colorants styryles et la pHluorin afin de pouvoir suivre la sécrétion des SLMVs à l'échelle de la cellule mais également à l'échelle des évènements. L'utilisation combinée de l'épifluorescence et de la fluorescence à onde évanescente nous a permis d'obtenir une résolution temporelle et spatiale sans précédent. Ainsi avons-nous confirmé que la sécrétion régulée des astrocytes était un processus très rapide (de l'ordre de quelques centaines de millisecondes). Nous avons découvert que cette sécrétion est contrôlée par des augmentations de calcium locales et rapides. Nous avons également décrit des compartiments cytosoliques délimités par le RE à proximité de la membrane plasmique et contenant les SLMVs. Cette organisation semble être à la base du couplage rapide entre l'activation des GPCRs et la sécrétion. L'existence de compartiments subcellulaires indépendants permettant de contenir les messagers intracellulaires et de limiter leur diffusion semble compenser de manière efficace la nonexcitabilité électrique des astrocytes. Par ailleurs, l'existence des différents pools de vésicules recrutés séquentiellement et fusionnant selon des modalités distinctes ainsi que l'existence de mécanismes permettant le renouvellement de ces pools lors de la stimulation suggèrent que les astrocytes peuvent faire face à une stimulation soutenue de leur sécrétion. Ces données suggèrent que la libération de gliotransmetteurs par exocytose régulée n'est pas seulement une propriété des astrocytes en culture mais bien le résultat d'une forte spécialisation de ces cellules pour la sécrétion. La rapidité de cette sécrétion donne aux astrocytes toutes les compétences pour pouvoir intervenir de manière active dans la transmission et l'intégration de l'information.ABSTRACTRecently, astrocytic synaptic like microvesicles (SLMVs), that express vesicular glutamate transporters (VGluTs) and are able to release glutamate by Ca2+-dependent regulated exocytosis, have been described both in tissue and in cultured astrocytes. Nevertheless, little is known about the specific properties of regulated secretion in astrocytes. Important differences may exist between astrocytic and neuronal exocytosis, starting from the fact that stimulus-secretion coupling in astrocytes is voltage independent, mediated by G-protein-coupled receptors and the release of Ca2+ from internal stores. Elucidating the spatiotemporal properties of astrocytic exo-endocytosis is, therefore, of primary importance for understanding the mode of communication of these cells and their role in brain signaling. We took advantage of fluorescent tools recently developed for studying recycling of glutamatergic vesicles at synapses like styryl dyes and pHluorin in order to follow exocytosis and endocytosis of SLMVs at the level of the entire cell or at the level of single event. We combined epifluorescence and total internal reflection fluorescence imaging to investigate, with unprecedented temporal and spatial resolution, the events underlying the stimulus-secretion in astrocytes. We confirmed that exo-endocytosis process in astrocytes proceeds with a time course on the millisecond time scale. We discovered that SLMVs exocytosis is controlled by local and fast Ca2+ elevations; indeed submicrometer cytosolic compartments delimited by endoplasmic reticulum (ER) tubuli reaching beneath the plasma membrane and containing SLMVs. Such complex organization seems to support the fast stimulus-secretion coupling reported here. Independent subcellular compartments formed by ER, SLMVs and plasma membrane containing intracellular messengers and limiting their diffusion seem to compensate efficiently the non-electrical excitability of astrocytes. Moreover, the existence of two pools of SLMVs which are sequentially recruited suggests a compensatory mechanisms allowing the refill of SLMVs and supporting exocytosis process over a wide range of multiple stimuli. These data suggest that regulated secretion is not only a feature of cultured astrocytes but results from a strong specialization of these cells. The rapidity of secretion demonstrates that astrocytes are able to actively participate in brain information transmission and processing.

HARNESSING iNKT CELLS WITH RECOMBINANT CD1d FUSION PROTEINS TO REDIRECT INNATE AND ADAPTIVE IMMUNITY TO THE TUMOR

Les thérapies du cancer, comme la radiothérapie et la chimiothérapie, sont couramment utilisées mais ont de nombreux effets secondaires. Ces thérapies invasives pour le patient nécessitent d'être améliorées et de nombreuses avancées ont été faites afin d'adapter et de personnaliser le traitement du cancer. L'immunothérapie a pour but de renforcer le système immunitaire du patient et de le rediriger de manière spécifique contre la tumeur. Dans notre projet, nous activons les lymphocytes Invariant Natural Killer T (iNKT) afin de mettre en place une immunothérapie innovatrice contre le cancer. Les cellules iNKT sont une unique sous-population de lymphocytes T qui ont la particularité de réunir les propriétés de l'immunité innée ainsi qu'adaptative. En effet, les cellules iNKT expriment à leur surface des molécules présentes aussi sur les cellules tueuses NK, caractéristique de l'immunité innée, ainsi qu'un récepteur de cellules T (TCR) qui représente l'immunité adaptative. Les cellules iNKT reconnaissent avec leur TCR des antigènes présentés par la molécule CD1d. Les antigènes sont des protéines, des polysaccharides ou des lipides reconnus par les cellules du système immunitaire ou les anticorps pour engendrer une réponse immunitaire. Dans le cas des cellules iNKT, l'alpha-galactosylceramide (αGC) est un antigène lipidique fréquemment utilisé dans les études cliniques comme puissant activateur. Après l'activation des cellules iNKT avec l'αGC, celles-ci produisent abondamment et rapidement des cytokines. Ces cytokines sont des molécules agissant comme des signaux activateurs d'autres cellules du système immunitaire telles que les cellules NK et les lymphocytes T. Cependant, les cellules iNKT deviennent anergiques après un seul traitement avec l'αGC c'est à dire qu'elles ne peuvent plus être réactivées, ce qui limite leur utilisation dans l'immunothérapie du cancer. Dans notre groupe, Stirnemann et al ont publié une molécule recombinante innovante, composée de la molécule CD1d soluble et chargée avec le ligand αGC (αGC/sCD1d). Cette protéine est capable d'activer les cellules iNKT tout en évitant l'anergie. Dans le système immunitaire, les anticorps sont indispensables pour combattre une infection bactérienne ou virale. En effet, les anticorps ont la capacité de reconnaître et lier spécifiquement un antigène et permettent l'élimination de la cellule qui exprime cet antigène. Dans le domaine de l'immunothérapie, les anticorps sont utilisés afin de cibler des antigènes présentés seulement par la tumeur. Ce procédé permet de réduire efficacement les effets secondaires lors du traitement du cancer. Nous avons donc fusionné la protéine recombinante αGC/CD1d à un fragment d'anticorps qui reconnaît un antigène spécifique des cellules tumorales. Dans une étude préclinique, nous avons démontré que la protéine αGC/sCD1d avec un fragment d'anticorps dirigé contre la tumeur engendre une meilleure activation des cellules iNKT et entraîne un effet anti-tumeur prolongé. Cet effet anti-tumeur est augmenté comparé à une protéine αGC/CD1d qui ne cible pas la tumeur. Nous avons aussi montré que l'activation des cellules iNKT avec la protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur améliore l'effet anti- tumoral d'un vaccin pour le cancer. Lors d'expériences in vitro, la protéine αGC/sCD1d-anti- tumeur permet aussi d'activer les cellules humaines iNKT et ainsi tuer spécifiquement les cellules tumorales humaines. La protéine αGC/sCD1d-anti-tumeur représente une alternative thérapeutique prometteuse dans l'immunothérapie du cancer. - Les cellules Invariant Natural Killer T (iNKT), dont les effets anti-tumoraux ont été démontrés, sont de puissants activateurs des cellules Natural Killer (NK), des cellules dendritiques (DC) et des lymphocytes T. Cependant, une seule injection du ligand de haute affinité alpha-galactosylceramide (αGC) n'induit une forte activation des cellules iNKT que durant une courte période. Celle-ci est alors suivie d'une longue phase d'anergie, limitant ainsi leur utilisation pour la thérapie. Comme alternative prometteuse, nous avons montré que des injections répétées d'αGC chargé sur une protéine recombinante de CD1d soluble (αGC/sCD1d) chez la souris entraînent une activation prolongée des cellules iNKT, associée à une production continue de cytokine. De plus, le maintien de la réactivité des cellules iNKT permet de prolonger l'activité anti-tumorale lorsque la protéine αGC/sCD1d est fusionnée à un fragment d'anticorps (scFv) dirigé contre la tumeur. L'inhibition de la croissance tumorale n'est optimale que lorsque les souris sont traitées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv ciblant la tumeur, la protéine αGC/sCD1d-scFv non-appropriée étant moins efficace. Dans le système humain, les protéines recombinantes αGC/sCD1d-anti-HER2 et anti-CEA sont capables d'activer et de faire proliférer des cellules iNKT à partir de PBMCs issues de donneurs sains. De plus, la protéine αGC/sCD1d-scFv a la capacité d'activer directement des clones iNKT humains en l'absence de cellules présentatrices d'antigènes (CPA), contrairement au ligand αGC libre. Mais surtout, la lyse des cellules tumorales par les iNKT humaines n'est obtenue que lorsqu'elles sont incubées avec la protéine αGC/sCD1d-scFv anti- tumeur. En outre, la redirection de la cytotoxicité des cellules iNKT vers la tumeur est supérieure à celle obtenue avec une stimulation par des CPA chargées avec l'αGC. Afin d'augmenter les effets anti-tumoraux, nous avons exploité la capacité des cellules iNKT à activer l'immunité adaptive. Pour ce faire, nous avons combiné l'immunothérapie NKT/CD1d avec un vaccin anti-tumoral composé d'un peptide OVA. Des effets synergiques ont été obtenus lorsque les traitements avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 étaient associés avec le CpG ODN comme adjuvant pour la vaccination avec le peptide OVA. Ces effets ont été observés à travers l'activation de nombreux lymphocytes T CD8+ spécifique de la tumeur, ainsi que par la forte expansion des cellules NK. Les réponses, innée et adaptive, élevées après le traitement avec la protéine αGC/sCD1d-anti-HER2 combinée au vaccin OVA/CpG ODN étaient associées à un fort ralentissement de la croissance des tumeurs B16- OVA-HER2. Cet effet anti-tumoral corrèle avec l'enrichissement des lymphocytes T CD8+ spécifiques observé à la tumeur. Afin d'étendre l'application des protéines αGC/sCD1d et d'améliorer leur efficacité, nous avons développé des fusions CD1d alternatives. Premièrement, une protéine αGC/sCD1d dimérique, qui permet d'augmenter l'avidité de la molécule CD1d pour les cellules iNKT. Dans un deuxième temps, nous avons fusionné la protéine αGC/sCD1d avec un scFv dirigé contre le récepteur 3 du facteur de croissance pour l'endothélium vasculaire (VEGFR-3), afin de cibler l'environnement de la tumeur. Dans l'ensemble, ces résultats démontrent que la thérapie médiée par la protéine recombinante αGC/sCD1d-scFv est une approche prometteuse pour rediriger l'immunité innée et adaptive vers le site tumoral. - Invariant Natural Killer T cells (iNKT) are potent activators of Natural Killer (NK), dendritic cells (DC) and T lymphocytes, and their anti-tumor activities have been well demonstrated. However, a single injection of the high affinity CD1d ligand alpha-galactosylceramide (αGC) leads to a strong but short-lived iNKT cell activation followed by a phase of long-term anergy, limiting the therapeutic use of this ligand. As a promising alternative, we have demonstrated that when αGC is loaded on recombinant soluble CD1d molecules (αGC/sCD1d), repeated injections in mice led to the sustained iNKT cell activation associated with continued cytokine secretion. Importantly, the retained reactivity of iNKT cell led to prolonged antitumor activity when the αGC/sCD1d was fused to an anti-tumor scFv fragments. Optimal inhibition of tumor growth was obtained only when mice were treated with the tumor-targeted αGC/CD1d-scFv fusion, whereas the irrelevant αGC/CD1d-scFv fusion was less efficient. When tested in a human system, the recombinant αGC/sCD1d-anti-HER2 and -anti-CEA fusion proteins were able to expand iNKT cells from PBMCs of healthy donors. Furthermore, the αGC/sCD1d-scFv fusion had the capacity to directly activate human iNKT cells clones without the presence of antigen-presenting cells (APCs), in contrast to the free αGC ligand. Most importantly, tumor cell killing by human iNKT cells was obtained only when co- incubated with the tumor targeted sCD1d-antitumor scFv, and their direct tumor cytotoxicity was superior to the bystander killing obtained with αGC-loaded APCs stimulation. To further enhance the anti-tumor effects, we exploited the ability of iNKT cells to transactivate the adaptive immunity, by combining the NKT/CD1d immunotherapy with a peptide cancer vaccine. Interestingly, synergistic effects were obtained when the αGC/sCD1d- anti-HER2 fusion treatment was combined with CpG ODN as adjuvant for the OVA peptide vaccine, as seen by higher numbers of activated antigen-specific CD8 T cells and NK cells, as compared to each regimen alone. The increased innate and adaptive immune responses upon combined tumor targeted sCD1d-scFv treatment and OVA/CpG vaccine were associated with a strong delay in B16-OVA-HER2 melanoma tumor growth, which correlated with an enrichment of antigen-specific CD8 cells at the tumor site. In order to extend the application of the CD1d fusion, we designed alternative CD1d fusion proteins. First, a dimeric αGC/sCD1d-Fc fusion, which permits to augment the avidity of the CD1d for iNKT cells and second, an αGC/sCD1d fused to an anti vascular endothelial growth factor receptor-3 (VEGFR-3) scFv, in order to target tumor stroma environment. Altogether, these results demonstrate that the iNKT-mediated immunotherapy via recombinant αGC/sCD1d-scFv fusion is a promising approach to redirect the innate and adaptive antitumor immune response to the tumor site.

Biographie du diencéphale. Revisiter l'histoire de la psychiatrie à travers le parcours d'une zone cérébrale.

Si les versions cérébralisantes de la pathologie mentale ont eu plus ou moins de succès et de partisans selon les périodes et les courants dominants de la psychiatrie, elles n'ont cessé d'intéresser les aliénistes puis les psychiatres à travers les décennies. La question n'a pas fondamentalement varié au cours de ces deux derniers siècles. Elle peut être résumée ainsi : quels sont les dysfonctionnements cérébraux dont l'influence sur le comportement humain est telle qu'ils puissent provoquer parfois des pathologies qu'aucune thérapie biologique et/ou psychothérapeutique n'est capable de totalement maîtriser? Ce travail aborde ces questionnements à travers l'étude d'une hypothèse représentative des nombreuses tentatives de la psychiatrie de désigner les dysfonctionnements cérébraux potentiellement responsables des pathologies qu'elle tente de traiter: l'hypothèse diencéphalique des pathologies mentales, élaborée durant la première moitié du vingtième siècle, illustre en effet la quête de légitimité scientifique d'une psychiatrie constamment réduite à un tâtonnement thérapeutique. Se pencher sur la biographie d'une zone cérébrale permet premièrement de proposer un autre récit que celui généralement mis en avant par les historien·ne·s de la psychiatrie : il s'agit ici de montrer l'influence de la physiologie, de l'endocrinologie, de la neurologie et de la neurochirurgie sur la manière dont les psychiatres ont envisagé la relation esprit-cerveau, tant dans leur pratique clinique que dans leurs recherches expérimentales. En outre, l'étude de cette hypothèse révèle la continuité théorique entre la période qui précède et celle qui suit la « révolution neuroleptique », continuité qui contraste avec l'idée de rupture transmise par les récits plus classiques. Enfin, cette démarche permet de mettre en relief les enjeux actuels qu'entoure l'avancée des neurosciences psychiatriques, et de les réinscrire dans une histoire fondée sur des questionnements bien antérieurs au récent essor des neurosciences. Ainsi, revisiter la période durant laquelle a émergé l'hypothèse diencéphalique des pathologies mentales ne vise pas uniquement à s'intéresser au passer de la psychiatrie, mais plutôt à mobiliser ce passé pour mieux réfléchir à la façon dont cette discipline écrit sa propre histoire au présent.

La responsabilité entre éthique et religion. Discussion avec Paul Ricoeur

(Résumé de l'ouvrage) Ethique de la biologie, mais aussi éthique de la science, des affaires, des assurances, de lentreprise, du corps et de la sexualité, de la communication, de lenvironnement, de la famille... Les champs dapplication de léthique sont sans limites. ... Composé de trois parties, cet ouvrage présente dabord les grandes options philosophiques (libéralisme, utilitarisme, éthique de la discussion, etc.) et les grandes figures (Aristote, Kant, Spinoza, Heidegger, Foucault, etc.) en matière déthique, puis les différents domaines concernés, et enfin les grands débats (pour ou contre la pornographie, le clonage, l'euthanasie, l'éducation, l'avortement...). Écrit de façon pédagogique, il donne une bibliographie très actuelle pour chaque entrée, un index des thèmes et des noms. L'ouvrage rassemble plus de cinquante intervenants francophones. ...

A critical edition of Joseph Conrad's "Because of the dollars" (Within the Tides, 1915)

Cette thèse de doctorat, écrite en anglais, propose la première édition critique de « Because of the Dollars », une nouvelle de l'écrivain anglais Joseph Conrad publiée dans le volume Within the Tides, en février 1915. Outre le texte critique de la nouvelle - le seul à ce jour reconstruit d'après une minutieuse étude des relations entre toutes les versions existantes - la présente édition offre aussi un vaste apparat éditorial. Le texte de la présente édition est éclectique. Sa ponctuation est essentiellement basée sur un texte proche du manuscrit de l'auteur, et donc non corrompu par le processus de transmission. Mais ses mots sont tirés des dernières versions révisées par l'auteur, étant donné qu'au cours de la transmission, les mots, contrairement aux marques de ponctuation, n'ont pas été contaminés. Le résultat de cette méthode est un texte reflétant, tant pour les mots que pour la ponctuation, les choix de l'auteur. L'apparat éditorial sert à placer la nouvelle dans la vie de Conrad, tracer l'évolution du texte, et offrir au lecteur des informations historiques et culturelles qui permettront une meilleure lecture de l'oeuvre. Cet apparat est composé de quatre parties : une introduction, une étude sur les textes de la nouvelle, une collation historique de toutes les variantes, et des notes explicatives. L'introduction place l'oeuvre dans le contexte de la vie de l'écrivain, en donne la réception critique de 1915 à nos jours, et en éclaire le contexte historique (un changement de monnaie à Singapour en 1903-4). L'étude sur les textes trace le développement et la transmission du texte, depuis son inscription sur pages manuscrites jusqu'à sa publication dans les oeuvres complètes de Conrad. La collation historique inventorie toutes les variantes textuelles entre les différentes versions existantes. Enfin, les notes explicatives glosent les allusions littéraires, historiques, et culturelles du texte. « Because of the Dollars » et Within the Tides n'ayant attiré que très peu d'attention critique, les informations contenues dans cet apparat éditorial sont complètement inédites, et jettent une lumière originale sur une période peu étudiée de la vie de Conrad.

Structures and failure mechanisms analysis of Turtle Mountain

The 30 M m3 rockslide that occurred on the east face of Turtle Mountain in the Crowsnest Pass area (Alberta) in 1903 is one of the most famous landslides in the world. In this paper, the structural features of the South part of Turtle Mountain are investigated in order to understand the present-day scar morphology and to identify the most important failure mechanisms. The structural features were mapped using a high resolution digital elevation model (DEM) in order to have a large overview of the relevant structural features. At the same time, a field survey was carried out and small scale fractures were analyzed in different parts of southern Turtle Mountain in order to confirm the DEM analysis. Results allow to identify six main discontinuity sets that influence the Turtle Mountain morphology. These discontinuity sets were then used to identify the potential failure mechanisms affecting Third Peak and South Peak area.