Les composantes du risque : une entrée par les acteurs et le conflit lors de la mise en place des solutions : le cas de Los Chorros, Guatemala

Ce travail présente une étude de cas post-catastrophe à San Cristobal, Guatemala, où un important glissement de terrain du nom «Los Chorros» (8-10 millions de m3 de roche) affecte depuis 2009 diverses communautés et une des routes principales du pays. Les gestionnaires des risques, sur la base de leur propre évaluation, ont décidé de répondre d'une manière qui ne correspond pas aux intérêts de la population affectée. Les communautés locales ont évalué le risque de catastrophe et ont établi une autre solution suivant une conception du risque différente. Les conflits sociaux et la concurrence entre les différents acteurs du territoire, pour la définition des priorités et des solutions, révèlent les aspects sous-jacents de la société, utiles pour identifier et comprendre ce qui constitue le risque de catastrophe dans un contexte donné. Ce conflit montre que le risque de catastrophe n'est pas univoque mais un concept complexe, constitué par un grand nombre de composants. En termes de gouvernance, il met également en évidence la confrontation des savoirs et la tension qui peut exister entre les différentes approches du risque. Depuis une approche où le risque de catastrophe est considéré comme une construction sociale (les vulnérabilités étant historiquement générées par des processus sociaux, politiques, économiques et culturels), ce travail évalue d'autres modes d'interprétation, de traitement et d'intervention qui peuvent aider à améliorer les méthodes d'évaluation et de gestion des risques. Enfin, la proposition de gestion qui découle de l'exemple guatémaltèque invite à une autre manière de concevoir la gestion des risques en intégrant les différentes conceptions du risque et en visant une coordination stratégique entre les acteurs des politiques publiques, les échelles d'intervention, les experts en charge des différents aléas et la société civile, afin d'obtenir une solution acceptable pour tous les acteurs impliqués dans un territoire. -- This work analyses a post-disaster case study from San Cristobal, Guatemala where a large landslide named "Los Chorros (8 millions cubic meters of rock) affects several communities and one of the country's main west-east access highways. Risk managers, starting from their own assessment, decided to respond in a way that does not correspond to the interests of the afected population. Local communities assessed the risk disaster situation and establised another solution from a different conception of risk. These social conflict and competition for priorities and solutions for risk management reveal that disaster risk is not unequivocal but a complex and holistic concept, constituted by a large set of components. From a social constructivism approach, where disaster risk is considered as the results of social, political, economic and historic process, this thesis evaluates other modes of interpreting, shaping and managing risk that can help improve methods of risk assessment and management. Studying the logic of action of actors, who mobilize to establish a solution, enables to identify as to what constitutes a disaster. For this reason, the study focus, in particular, on the analysis of practices (practical science) implemented by all actors in San Cristobal Altaverapaz. Finally, it puts into perspective the risk management in terms of an integrative approach for policy experts that find compromise between different conceptions of risk in order to obtain a solution acceptable to all those involved.

Creatine deficiency syndomes : a new model of partial GAMT deficiency affecting brain cell development

Les syndromes de déficiences cérébrales en créatine (CCDS) sont dus à des mutations dans les gènes GATM et G AMT (codant pour les enzymes AGAT et G AMT de la voie de synthèse de créatine) ainsi que SLC6A8 (transporteur de créatine), et génèrent une absence ou une très forte baisse de créatine (Cr) dans le cerveau, mesurée par spectroscopic de résonance magnétique. Les patients CCDS développent des handicaps neurologiques sévères. Les patients AGAT et GAMT peuvent être traités avec des doses importantes de Cr, mais gardent dans la plupart des cas des séquelles neurologiques irréversibles. Aucun traitement efficace n'existe à ce jour pour la déficience en SLC6A8. Bien que de nombreux modèles aient été développés pour comprendre la Cr cérébrale en conditions physiologiques, les pathomécanismes des CCDS ne sont pas encore compris. Des souris transgéniques pour les gènes Gatm, Gamt et Slc6a8 ont été générées, mais elles ne miment que partiellement la pathologie humaine. Parmi les CCDS, la déficience en GAMT est la plus sévère, en raison de l'accumulation cérébrale de l'intermédiaire guanidinoacétate (GAA). Alors que la toxicité cérébrale du GAA a été étudiée par exposition directe au GAA d'animaux adultes sains, les mécanismes de la toxicité du GAA en condition de déficience en GAMT dans le cerveau en développement sont encore inconnus. Le but de ce projet était donc de développer un modèle de déficience en GAMT dans des cultures 3D primaires de cellules nerveuses de rat en agrégats par knock-down du gène GAMT, en utilisant un virus adéno-associé (AAV) induisant le mécanisme d'interférence à l'ARN (RNAi). Le virus scAAV2, à la multiplicité d'infection de 1000, s'est révélé le plus efficace pour transduire tous les types de cellules nerveuses des cultures (neurones, astrocytes, oligodendrocytes), et générer un knock-down maximal de la protéine GAMT de 85% (jour in vitro 18). Cette déficience partielle en GAMT s'est révélée insuffisante pour générer une déficience en Cr, mais a causé l'accumulation attendue de GAA, à des doses comparables aux niveaux observés dans le LCR des patients GAMT. Le GAA a induit une croissance axonale anarchique accompagnée d'une baisse de l'apoptose naturelle, suivis par une induction tardive de mort cellulaire non-apoptotique. Le co-traitement par la Cr a prévenu tous les effets toxiques du GAA. Ce travail montre que l'accumulation de GAA en absence de déficience en Cr est suffisante pour affecter le développement du tissu nerveux, et suggère que des formes de déficiences en GAMT supplémentaires, ne présentant pas de déficiences en Cr, pourraient être découvertes par mesure du GAA, en particulier à travers les programmes récemment proposés de dépistage néonatal de la déficience en GAMT. -- Cerebral creatine deficiency syndromes (CCDS) are caused by mutations in the genes GATM and GAMT (respectively coding for the two enzymes of the creatine synthetic pathway, AGAT and GAMT) as well as SLC6A8 (creatine transporter), and lead to the absence or very strong decrease of creatine (Cr) in the brain when measured by magnetic resonance spectroscopy. Affected patients show severe neurological impairments. While AGAT and GAMT deficient patients can be treated with high dosages of Cr, most remain with irreversible brain sequelae. No treatment has been successful so far for SLC6A8 deficiency. While many models have helped understanding the cerebral Cr pathways in physiological conditions, the pathomechanisms underlying CCDS are yet to be elucidated. Transgenic mice carrying mutations in the Gatm, Gamt and Slc6a8 genes have been developed, but only partially mimic the human pathology. Among CCDS, GAMT deficiency is the most severe, due to the CNS accumulation of the guanidinoacetate (GAA) intermediate. While brain toxicity of GAA has been explored through direct GAA exposure of adult healthy animals, the mechanisms underlying GAA toxicity in GAMT deficiency conditions on the developing CNS are yet unknown. The aim of this project was thus to develop and characterize a GAMT deficiency model in developing brain cells by gene knockdown, by adeno-associated virus (AAV)-driven RNA interference (RNAi) in rat 3D organotypic primary brain cell cultures in aggregates. scAAV2 with a multiplicity of infection of 1000 was shown as the most efficient serotype, was able to transduce all brain cell types (neurons, astrocytes, oligodendrocytes) and to induce a maximal GAMT protein knockdown of 85% (day in vitro 18). Metabolite analysis showed that partial GAMT knockdown was insufficient to induce Cr deficiency but generated the awaited GAA accumulation at concentrations comparable to the levels observed in cerebrospinal fluid of GAMT-deficient patients. Accumulated GAA induced axonal hypersprouting paralleled with inhibition of natural apoptosis, followed by a later induction in non-apoptotic cell death. Cr supplementation led to the prevention of all GAA-induced toxic effects. This work shows that GAA accumulation without Cr deficiency is sufficient to affect CNS development, and suggests that additional partial GAMT deficiencies, which may not show the classical brain Cr deficiency, may be discovered through GAA measurement including by recently proposed neonatal screening programs for GAMT deficiency.