Genome-wide association identifies nine common variants associated with fasting proinsulin levels and provides new insights into the pathophysiology of type 2 diabetes.

OBJECTIVE: Proinsulin is a precursor of mature insulin and C-peptide. Higher circulating proinsulin levels are associated with impaired β-cell function, raised glucose levels, insulin resistance, and type 2 diabetes (T2D). Studies of the insulin processing pathway could provide new insights about T2D pathophysiology. RESEARCH DESIGN AND METHODS: We have conducted a meta-analysis of genome-wide association tests of ∼2.5 million genotyped or imputed single nucleotide polymorphisms (SNPs) and fasting proinsulin levels in 10,701 nondiabetic adults of European ancestry, with follow-up of 23 loci in up to 16,378 individuals, using additive genetic models adjusted for age, sex, fasting insulin, and study-specific covariates. RESULTS: Nine SNPs at eight loci were associated with proinsulin levels (P < 5 × 10(-8)). Two loci (LARP6 and SGSM2) have not been previously related to metabolic traits, one (MADD) has been associated with fasting glucose, one (PCSK1) has been implicated in obesity, and four (TCF7L2, SLC30A8, VPS13C/C2CD4A/B, and ARAP1, formerly CENTD2) increase T2D risk. The proinsulin-raising allele of ARAP1 was associated with a lower fasting glucose (P = 1.7 × 10(-4)), improved β-cell function (P = 1.1 × 10(-5)), and lower risk of T2D (odds ratio 0.88; P = 7.8 × 10(-6)). Notably, PCSK1 encodes the protein prohormone convertase 1/3, the first enzyme in the insulin processing pathway. A genotype score composed of the nine proinsulin-raising alleles was not associated with coronary disease in two large case-control datasets. CONCLUSIONS: We have identified nine genetic variants associated with fasting proinsulin. Our findings illuminate the biology underlying glucose homeostasis and T2D development in humans and argue against a direct role of proinsulin in coronary artery disease pathogenesis.

Le dialogisme intertextuel des contes des Grimm

Ute Heidmann Le dialogisme intertextuel des contes des Grimm Préalables pour une enquête à mener « Le caractère le plus important de l'énoncé, ou en tous les cas le plus ignoré, est son dialogisme, c'est-à-dire sa dimension intertextuelle », constate Todorov en référence à la conception dialogique du langage proposée par Bakthine. Cet article introductif postule que ce constat s'applique aussi aux contes des Grimm. En partant des recherches déjà menées sur Apulée, Straporola, Basile, Perrault, La Fontaine et Lhéritier*, il présente des concepts (réponse intertextuelle, reconfiguration générique et scénographie en trompe-l'oeil) dont il illustre l'efficacité pour l'analyse des Kinder- und Hausmärchen. L'analyse de la préface de 1812 montre que les Grimm créent une scénographie pour légitimer le genre des Kinder- und Hausmärchen en les présentant comme des contes "d'origine" qui auraient "poussé" comme des plantes dans leur région et qu'ils n'auraient fait que "collecter". Cette scénographie en trompe-l'oeil permet de dissimuler le fort impact des contes européens et notamment français sur les Kinder- und Hausmärchen. Leurs commentaires paratextuels permettent en revanche de retracer ces dialogues intertextuels qui ne se limitent pas à imiter les "voix déjà présentes dans le choeur complexe" des narrateurs des contes déjà racontés, mais qui créent des effets de sens nouveaux et significativement différents en guise de réponse aux "histoires ou contes du passé", comme l'avaient déjà fait Charles Perrault avant eux. *(dans Féeries 8 et Textualité et intertextualité des contes, Editions Classiques Garnier 2010) "The most important feature of the utterance, or at least the most neglected, is its dialogism, that is, its intertextual dimension" states Todorov in reference to Bakthin's dialogical conception of human speech. Ute Heidmann's introductory essay argues that this applies also to the Grimm's tales. Extending her former theoretical and intertextual investigation on Apuleius, Straporala, Basile, Perrault, La Fontaine and Lhéritier*, she proposes a series of conceptual options (as intertextual response, scenography, trompe l'oeil, generic reconfiguration, discursive strategy) that can efficiently be used for the work on the Kinder- und Hausmärchen, gesammelt durch die Brüder Grimm. The article shows how the Grimms skilfully construct a highly suggestive scenography and topography for the new generic form thus creating the idea of a genuine tale, having grown naturally in the earth of their own region and how it is efficiently used to dissimulate the strong impact of the European and namely the French fairy tales on the Grimm's tales. The extensive paratextual commentaries are shown to serve the same purpose. Once these strategies are "deconstructed" as such, the way is free to trace the very complex intertextual dialogues with already existing Italian, French, German tales, that underlie the Kinder- und Hausmärchen. Comparative textual analysis can then make us discover, that these dialogues are from just "imitating" "the many other voices already present in the complex chorus" of fairy tale writers and narrators: they actually create new and different meaning by responding to them. * (in Féeries 8, Textualité et intertextualité des contes, Classiques Garnier 2010)

Conjuring the Curse of Repetition or « Sleeping Beauty » Revamped : Angela Carter's Vampirella and The Lady of the House of Love

Abstract:This article illustrates Angela Carter's literary practice through her utilization of "Sleeping Beauty" in the radio play Vampirella and its prose variation The Lady of the House of Love. It argues that she vampirised European culture as she transfused old stories into new bodies to give them new life and bite. Carter's experiments with forms, genres and mediums in her vampire fiction capture the inherent hybridity of the fairy tale as it sheds new light on her main source, Charles Perrault's La Belle au bois dormant, bringing to the fore the horror and terror as well as the textual ambiguities of the French conte that were gradually obscured in favor of the romance element. Carter's vampire stories thus trace the 'dark' underside of the reception of the tale in Gothic fiction and in the subculture of comic books and Hammer films so popular in the 1970s, where the Sleeping Beauty figure is revived as a femme fatale or vamp who takes her fate in her own hands.Résumé:Cet article s'attache à montrer comment l'utilisation de La Belle au bois dormant dans deux histoires de vampire d'Angela Carter, la pièce radiophonique Vampirella et sa réécriture en prose The Lady of the House of Love, illustre la pratique littéraire de l'auteur, qui consiste à vampiriser la culture européenne et à transfuser les vieilles histoires dans de nouvelles formes, genres, et médias afin de leur donner une nouvelle vie. Le traitement du conte de fée permet d'aborder un aspect essentiel de la démarche créative de l'auteur, tout en offrant un éclairage inédit sur le conte de Perrault. En effet, Carter met en évidence les éléments inquiétants et l'atmosphère de menace qui caractérisent la deuxième partie du conte, tout en jouant sur les ambiguités du texte français souvent négligés au profit de la veine romanesque. A cet égard, ses histoires de vampire peuvent se lire comme une réflexion sur la réception 'obscure' du conte de fées dans la culture populaire, qui voit le personnage de la Belle au bois dormant prendre son destin en main et se réinventer en femme fatale ou vamp dans la bande dessinée et les séries B des années 1970.

Biomarkers of angiogenesis for the development of antiangiogenic therapies in oncology: tools or decorations?

Since 2004, four antiangiogenic drugs have been approved for clinical use in patients with advanced solid cancers, on the basis of their capacity to improve survival in phase III clinical studies. These achievements validated the concept introduced by Judah Folkman that the inhibition of tumor angiogenesis could control tumor growth. It has been suggested that biomarkers of angiogenesis would greatly facilitate the clinical development of antiangiogenic therapies. For these four drugs, the pharmacodynamic effects observed in early clinical studies were important to corroborate activities, but were not essential for the continuation of clinical development and approval. Furthermore, no validated biomarkers of angiogenesis or antiangiogenesis are available for routine clinical use. Thus, the quest for biomarkers of angiogenesis and their successful use in the development of antiangiogenic therapies are challenges in clinical oncology and translational cancer research. We review critical points resulting from the successful clinical trials, review current biomarkers, and discuss their potential impact on improving the clinical use of available antiangiogenic drugs and the development of new ones.

Le prime traduzioni in lingua italiana (1727) ed inglese (1729) di: "Histoires ou contes du temps passé. Avec des moralitez" di Charles Perrault : analisi comparata

Ce travail de recherche a visé deux aspects: celui d'identification et d'analyse des textes et celui de parution des deux premières traductions en langue anglaise et italienne des contes. La recherche s'est développée essentiellement tenant compte de trois notions importantes: dialogue, intertextualité et intercultureLa première étape a donc été de repérer la première traduction en langue italienne et anglaise des contes pour une évaluation du texte qui puisse ainsi permettre de commencer le parcours d'analyse comparée. En ce qui concerne celle anglaise il y avait déjà une date certaine, 1729, et le nom du traducteur: Robert Samber; La version anglaise, ayant paru en 1960 dans une édition partielle sous la direction de Jacques Barchilon et Henry Pettit, était plus facile à repérer; en outre la British Library avait dans son catalogue celle originelle et complète de 1729. Repérer la version italienne a pris plus de temps et a été complexe car on ne connaissait que certaines dates, 1754 et 1752, et aucune autre indication. La première des deux s'avérait inexacte, tandis que la deuxième était celle d'une réédition mais ce n'était pas la date de la première traduction italienne. Traduction que l'on estimait ne plus exister, ou bien perdue. Toutefois, au cours des recherches préliminaires j'ai finalement trouvé une édition en italien des contes de 1727: c'est la plus ancienne connue et, peut-être, c'est bien la première traduction italienne et, de toute façon, à considérer comme la première dans une langue européenne. Les chapitres initiaux se développent autour de l'aspect qui concerne le complexe dialogue interculturel qui a eu lieu et qui a mené, à travers une compliquée mosaïque d'intrigues, au changement de perspective d'un genre dans les différentes cultures: de cunto à conte de fées d'un côté et de conte de fée à fiaba et à fairy taie de l'autre. Les chapitres successifs sont consacrés à la présentation du texte des deux traductions et à l'analyse de celui-ci selon la méthode de la comparaison différentielle. La partie qui concerne plus précisément l'analyse du texte des deux traductions vise à mettre en exergue tous les points de divergence de celui français de l'édition Barbin de 1697, qui est repris ici pour les deux traductions comme le texte fondamental de départ, et a représenté d'un côté l'élément pour une évaluation de l'oeuvre du traducteur et de l'autre a fourni les éléments pour comprendre quel a été l'accueil du texte lui-même dans le nouveau contexte culturel cible. Les points de vue littéraire et linguistique ont été privilégiés dans la recherche, par rapport à celui folkloriste et anthropologique.Avec cette étude on a démontré que, dans les contextes linguistiques et culturels anglais et italien visés, il y a une présence des contes de Perrault. Que cette présence se réalise par l'intermédiaire du travail de traduction qui en a modifié et, parfois, changé la perspective et le plan énonciatif du message selon la nécessité dans laquelle se trouvait le traducteur. Et enfin que chacune des deux traductions peut être considérée comme une ré-énonciation sui generts.Etant donné que les textes des deux traductions ne sont pas faciles à repérer, celui italien de 1727 est à considérer comme une véritable découverte éditoriale, leur parution intégrale constitue non seulement un complément indispensable à la recherche mais aussi une contribution pour leur connaissance et leur étude et approfondissement supplémentaires.

La vie "fantastique" des frères Grimm: une biographie fictive par Terry Gilliam

« The Brothers Grimm » (2005) n'est pas un biopic de Terry Gilliam sur Jacob et Wilhelm Grimm, auteurs du célèbre livre Contes de l'enfance et du foyer (Kinder- und Hausmärchen, 1812), mais un film fantastique s'inspirant du monde merveilleux associé à leurs noms. Cet article étudie la manière dont les auteurs allemands et leurs textes sont représentés dans le film, souvent au travers de phénomènes de réception dus en grande partie aux adaptations pour enfants, à l'instar des dessins animés de Walt Disney. Il analyse ensuite la façon dont l'intrigue convoque le genre du conte de fées tout en exploitant les codes du film fantastique, et décrit la mise en scène de l'écriture et de l'objet livre qui fait de The Brothers Grimm une sorte de récit de la genèse des Contes de l'enfance et du foyer.

Les violences en milieu scolaire : définir, prévenir et réagir

Cet ouvrage est le fruit d'un travail collectif regroupant des chercheurs français, belges, suisses, espagnols et québécois autour du thème de la violence à l'école. Il permet un regard croisé sur différents facteurs qui peuvent influencer la mise en place d'interventions appropriées pour prévenir et réduire la violence en milieu scolaire. Écrit dans un langage accessible, cet ouvrage s'adresse aux personnels scolaires et aux étudiants en éducation, mais il peut aussi intéresser les chercheurs ou toute autre personne qui souhaite approfondir ses connaissances ou amorcer une réflexion sur le sujet en bénéficiant de résultats de recherches récentes.

Les voix des contes : stratégies narratives et projets discursifs des contes de Perrault, Grimm et Andersen

Les contes de Charles Perrault, des frères Jacob et Wilhelm Grimm, et de Hans Christian Andersen sont parmi les plus connus du genre, mais leur rapprochement masque parfois le fait qu'ils n'ont pas été écrits à la même époque, ni dans la même culture, et qu'ils comportent de nombreuses différences, notamment du point de vue thématique. Il y a cependant aussi des textes extrêmement proches dans leurs recueils : « La belle au bois dormant » raconte comme « Dornröschen » (« Rose d'épine ») l'histoire d'une princesse condamnée à dormir cent ans, puis réveillée par un prince ; « Die sechs Schwäne » (« Les six cygnes ») et « De vilde Svaner » (« Les cygnes sauvages ») relatent tous les deux l'histoire d'une princesse à la recherche de ses frères transformés en cygnes par leur belle-mère. Ces cas-là aident à appréhender les différences essentielles entre les textes, mais aussi à mieux comprendre pourquoi, en dépit des différences, ils sont reconnus comme des parangons du genre. Avec une double approche linguistique et comparatiste, cette thèse s'attache à montrer que les auteurs construisent des manières de raconter particulières. Cela concerne par exemple la place du narrateur dans le récit, la logique selon laquelle s'enchaînent les événements, ou encore l'utilisation du discours représenté. Loin de constituer de simples préférences stylistiques, ces stratégies narratives doivent être mises en relation avec un « projet discursif » : en décidant de publier un recueil de contes, comment les auteurs envisagent-ils le genre, et comment se situent-ils dans le contexte littéraire et culturel de l'époque ? Bien que Perrault, les Grimm et Andersen développent chacun un projet différent, ils exploitent tous trois un mode d'énonciation particulier, à la façon d'un discours rapporté : le conte apparaît comme un enchevêtrement de voix où un conteur relate une histoire déjà racontée auparavant, comme s'il rapportait la voix d'un autre conteur, s'inscrivant ainsi dans une tradition où l'on parle toujours à la suite de quelqu'un. L'analyse des différences entre Perrault, les Grimm et Andersen permet ainsi de construire une poétique du genre : écrire un conte, c'est convoquer une tradition populaire et, d'un point de vue énonciatif, c'est inscrire sa voix dans le concert des voix généré par le conte.

Clinical Development Strategies and Outcomes in First-in-Human Trials of Monoclonal Antibodies.

PURPOSE: We conducted a comprehensive review of the design, implementation, and outcome of first-in-human (FIH) trials of monoclonal antibodies (mAbs) to clearly determine early clinical development strategies for this class of compounds. METHODS: We performed a PubMed search using appropriate terms to identify reports of FIH trials of mAbs published in peer-reviewed journals between January 2000 and April 2013. RESULTS: A total of 82 publications describing FIH trials were selected for analysis. Only 27 articles (33%) reported the criteria used for selecting the starting dose (SD). Dose escalation was performed using rule-based methods in 66 trials (80%). The median number of planned dose levels was five (range, two to 13). The median of the ratio between the highest planned dose and the SD was 27 (range, two to 3,333). Although in 56 studies (68%) at least one grade 3 or 4 toxicity event was reported, no dose-limiting toxicity was observed in 47 trials (57%). The highest planned dose was reached in all trials, but the maximum-tolerated dose (MTD) was defined in only 13 studies (16%). The median of the ratio between MTD and SD was eight (range, four to 1,000). The recommended phase II dose was indicated in 34 studies (41%), but in 25 (73%) of these trials, this dose was chosen without considering toxicity as the main selection criterion. CONCLUSION: This literature review highlights the broad design heterogeneity of FIH trials testing mAbs. Because of the limited observed toxicity, the MTD was infrequently reached, and therefore, the recommended phase II dose for subsequent clinical trials was only tentatively defined.

Prevenzione dell'obesità attraverso un'educazione alimentare nell'infanzia : teoria e creazione di strumenti pedagogici concreti

L'obésité est un problème de santé qui augmente fortement dans tous les pays industrialisés. L'obésité infantile suit la même tendance vers le haut. Ce travail traite de l'éducation nutritionnelle adaptée aux enfants de 8 à 12 ans. Deux instruments pédagogiques sont présentés : le premier consiste en un conte qui révèle l'importance de l'alimentation pour la santé, le rôle que les différents aliments jouent dans le corps et les règles pour avoir une alimentation équilibrée; le deuxième est un jeu de société dont le but est de composer des repas équilibrés.