Incidence des cancers et polypes colorectaux dans le canton de Vaud, 1983-2007: tendances et déterminants

Le cancer colorectal atteint, chaque année, plus d'un million de personnes dans le monde et plus de 500'000 en meurent [1]. Il affecte de manière très inégalitaire les différentes parties du monde. En effet, s'il constitue un problème de santé publique majeur dans des régions telles que l'Amérique du Nord, l'Europe ou l'Océanie (incidence supérieure à 50 pour 100'000), il est nettement plus rare dans certains pays d'Asie, d'Afrique ou d'Amérique du Sud (incidence inférieure à 10 pour 100'000) [2]. Aux Etats-Unis, on estime que 5 à 6% de la population générale présentera un cancer colorectal au cours de sa vie [3]. En Suisse, le cancer colorectal est le deuxième cancer le plus mortel, avec quelque 1'600 décès par an, après le cancer du poumon [4]. Avec 4'000 nouveaux cas annuels, il représente 11% de tous les cancers chez l'homme et chez la femme [5]. Le cancer colorectal est le troisième cancer le plus fréquent après celui du poumon et de la prostate chez l'homme, alors qu'il n'est précédé chez la femme que par le cancer du sein. Pour la période 2003-07, l'incidence en Suisse est estimée à 50 cas/100'000 hommes et 32 cas/100'000 femmes (taux standardisés selon la population européenne) [5] et son taux de survie relative à 5 ans est de 60%, ce qui en fait le taux le plus élevé d'Europe [6]. Le fait que l'incidence chez les migrants ait tendance à rattraper celle des indigènes en moins d'une génération suggère que les facteurs environnementaux jouent un rôle prédominant dans la carcinogénèse des tumeurs colorectales [7]. Cependant, d'autres facteurs, notamment génétiques, interviennent dans la survenue des cancers colorectaux. En effet, dans des conditions de vie similaires, on observe une incidence de cancers colorectaux différente entre différentes ethnies. Des études américaines ont par exemple montré une incidence plus élevée chez les noirs (48 pour 100'000) que chez les blancs (40/100'000) ou les hispaniques (26/100'000) [8]. Les hommes sont plus fréquemment touchés par le cancer colorectal que les femmes, avec un sexe ratio de 1,5 [9]. Les premiers cas de cancers colorectaux apparaissent à partir de 25 ans et l'incidence augmente de manière quasi exponentielle jusqu'à un âge de 75-80 ans, puis se stabilise [10]. L'âge moyen au diagnostic se situe entre 65 et 70 ans. Environ 66% des cancers colorectaux sont localisés dans le côlon (dans l'ordre décroissant: au niveau du sigmoïde, du côlon ascendant, descendant et transverse), 27% dans le rectum, 4% dans l'anus tandis qu'environ 4% restent multiples et indéfinis [10]. Notons encore, qu'à des fins de comparaisons épidémiologiques, les cancers du côlon, du rectum et de l'anus sont souvent regroupés dans l'unique groupe des tumeurs colorectales.

Le scellement de sillon est-il efficace dans la prévention de la carie des dents permanentes? : revue cochrane pour le praticien

Scénario: Un enfant de 8 ans, que vous connaissez depuis plusieurs années, se présente à votre consultation pour un contrôle de santé. Il a eu une carie en denture temporaire, qui a été soignée; depuis lors, l'enfant maintient une bonne hygiène buccale et alimentaire. Les parents vous demandent s'il serait indiqué d'appliquer un scellement de sillon pour éviter le développement de nouvelles caries chez leur enfant. Question: Le scellement de sillon (sealant) prévient-il la survenue de caries en denture permanente? Si oui, quel produit utiliser? Contexte: Depuis leur introduction dans les années 60, les programmes de fluoration ont permis un déclin considérable de l'incidence de la carie. Les scellements de sillon semblent également jouer un rôle protecteur en limitant la croissance bactérienne dans les puits et fissures des dents postérieures, zones les plus vulnérables au développement de la maladie carieuse. Néanmoins, il existe un doute sur leur efficacité en cas de risque carieux faible. D'autre part, la diversité des produits (verres ionomères, résine composite, compomères hybrides) proposés sur le marché laisse le praticien dans l'embarras du choix.

Dying neurons in thalamus of asphyxiated term newborns and rats are autophagic

Enjeu: Déterminer si la macroautophagie est activée de façon excessive dans les neurones en souffrance dans l'encéphalopathie anoxique-ischémique du nouveau-né à terme. Contexte de la recherche: L'encéphalopathie anoxique-ischémique suite à une asphyxie néonatale est associée à une morbidité neurologique à long terme. Une diminution de son incidence reste difficile, son primum movens étant soudain, imprévisible voire non identifiable. Le développement d'un traitement pharmacologique neuroprotecteur post-anoxie reste un défi car les mécanismes impliqués dans la dégénérescence neuronale sont multiples, interconnectés et encore insuffisamment compris. En effet, il ressort des études animales que la notion dichotomique de mort cellulaire apoptotique (type 1)/nécrotique (type 3) est insuffisante. Une même cellule peut présenter des caractéristiques morphologiques mixtes non seulement d'apoptose et de nécrose mais aussi parfois de mort autophagique (type 2) plus récemment décrite. L'autophagie est un processus physiologique normal et essentiel de dégradation de matériel intracellulaire par les enzymes lysosomales. La macroautophagie, nommée simplement autophagie par la suite, consiste en la séquestration de parties de cytosol à éliminer (protéines et organelles) dans des compartiments intermédiaires, les autophagosomes, puis en leur fusion avec des lysosomes pour former des autolysosomes. Dans certaines conditions de stress telles que l'hypoxie et l'excitoxicité, une activité autophagique anormalement élevée peut être impliquée dans la mort cellulaire soit comme un mécanisme de mort indépendant (autodigestion excessive correspondante à la mort cellulaire de type 2) soit en activant d'autres voies de mort comme celles de l'apoptose. Description de l'article: Ce travail examine la présence de l'autophagie et son lien avec la mort cellulaire dans les neurones d'une région cérébrale fréquemment atteinte chez le nouveau- né humain décédé après une asphyxie néonatale sévère, le thalamus ventro-latéral. Ces résultats ont été comparés à ceux obtenus dans un modèle d'hypoxie-ischémie cérébrale chez le raton de 7 jours (dont le cerveau serait comparable à celui d'un nouveau-né humain de 34-37 semaines de gestation). Au total 11 nouveau-nés à terme décédés peu après la naissance ont été rétrospectivement sélectionnés, dont 5 présentant une encéphalopathie hypoxique- ischémique sévère et 6 décédés d'une cause autre que l'asphyxie choisis comme cas contrôle. L'autophagie et l'apoptose neuronale ont été évaluées sur la base d'une étude immunohistochimique et d'imagerie confocale de coupes histologiques en utilisant des marqueurs tels que LC3 (protéine dont la forme LC3-II est liée à la membrane des autophagosomes), p62/SQSTM1 (protéine spécifiquement dégradée par autophagie), LAMP1 (protéine membranaire des lysosomes et des autolysosomes), Cathepsin D ou B (enzymes lysosomales), TUNEL (détection de la fragmentation de l'ADN se produisant lors de l'apoptose), CASPASE-3 activée (protéase effectrice de l'apoptose) et PGP9.5 (protéine spécifique aux neurones). Chez le raton l'étude a pu être étendue en utilisant d'autres méthodes complémentaires telles que la microscopie électronique et le Western-blot. Une quantification des différents marqueurs montre une augmentation statistiquement significative de l'autophagie neuronale dans les cas d'asphyxie par rapport aux cas contrôles chez l'humain comme chez le raton. En cas d'asphyxie, les mêmes neurones expriment une densité accrue d'autophagosomes et d'autolysosomes par rapport aux cas contrôles. De plus, les neurones hautement autophagiques présentent des caractéristiques de l'apoptose. Conclusion: Cette étude montre, pour la première fois, que les neurones thalamiques lésés en cas d'encéphalopathie hypoxique-ischémique sévère présentent un niveau anormalement élevé d'activité autophagique comme démontré chez le raton hypoxique-ischémique. Ce travail permet ainsi de mettre en avant l'importance de considérer l'autophagie comme acteur dans la mort neuronale survenant après asphyxie néonatale. Perspectives: Récemment un certain nombre d'études in vitro ou sur des modèles d'ischémie cérébrale chez les rongeurs suggèrent un rôle important de la macroautophagie dans la mort neuronale. Ainsi, l'inhibition spécifique de la macroautophagie devrait donc être envisagée dans le futur développement des stratégies neuroprotectrices visant à protéger le cerveau des nouveau-nés à terme suite à une asphyxie.

Intrinsic ROS-production capacity of nanoparticles

Engineered nanomaterials (ENMs) exhibit special physicochemical properties and thus are finding their way into an increasing number of industries, enabling products with improved properties. Their increased use brings a greater likelihood of exposure to the nanoparticles (NPs) that could be released during the life cycle of nano-abled products. The field of nanotoxicology has emerged as a consequence of the development of these novel materials, and it has gained ever more attention due to the urgent need to gather information on exposure to them and to understand the potential hazards they engender. However, current studies on nanotoxicity tend to focus on pristine ENMs, and they use these toxicity results to generalize risk assessments on human exposure to NPs. ENMs released into the environment can interact with their surroundings, change characteristics and exhibit toxicity effects distinct from those of pristine ENMs. Furthermore, NPs' large surface areas provide extra-large potential interfaces, thus promoting more significant interactions between NPs and other co-existing species. In such processes, other species can attach to a NP's surface and modify its surface functionality, in addition to the toxicity in normally exhibits. One particular occupational health scenario involves NPs and low-volatile organic compounds (LVOC), a common type of pollutant existing around many potential sources of NPs. LVOC can coat a NP's surface and then dominate its toxicity. One important mechanism in nanotoxicology is the creation of reactive oxygen species (ROS) on a NP's surface; LVOC can modify the production of these ROS. In summary, nanotoxicity research should not be limited to the toxicity of pristine NPs, nor use their toxicity to evaluate the health effects of exposure to environmental NPs. Instead, the interactions which NPs have with other environmental species should also be considered and researched. The potential health effects of exposure to NPs should be derived from these real world NPs with characteristics modified by the environment and their distinct toxicity. Failure to suitably address toxicity results could lead to an inappropriate treatment of nano- release, affect the environment and public health and put a blemish on the development of sustainable nanotechnologies as a whole. The main objective of this thesis is to demonstrate a process for coating NP surfaces with LVOC using a well-controlled laboratory design and, with regard to these NPs' capacity to generate ROS, explore the consequences of changing particle toxicity. The dynamic coating system developed yielded stable and replicable coating performance, simulating an important realistic scenario. Clear changes in the size distribution of airborne NPs were observed using a scanning mobility particle sizer, were confirmed using both liquid nanotracking analyses and transmission electron microscopy (TEM) imaging, and were verified thanks to the LVOC coating. Coating thicknesses corresponded to the amount of coating material used and were controlled using the parameters of the LVOC generator. The capacity of pristine silver NPs (Ag NPs) to generate ROS was reduced when they were given a passive coating of inert paraffin: this coating blocked the reactive zones on the particle surfaces. In contrast, a coating of active reduced-anthraquinone contributed to redox reactions and generated ROS itself, despite the fact that ROS generation due to oxidation by Ag NPs themselves was quenched. Further objectives of this thesis included development of ROS methodology and the analysis of ROS case studies. Since the capacity of NPs to create ROS is an important effect in nanotoxicity, we attempted to refine and standardize the use of 2'7-dichlorodihydrofluorescin (DCFH) as a chemical tailored for the characterization of NPs' capacity for ROS generation. Previous studies had reported a wide variety of results, which were due to a number of insufficiently well controlled factors. We therefore cross-compared chemicals and concentrations, explored ways of dispersing NP samples in liquid solutions, identified sources of contradictions in the literature and investigated ways of reducing artificial results. The most robust results were obtained by sonicating an optimal sample of NPs in a DCFH-HRP solution made of 5,M DCFH and 0.5 unit/ml horseradish peroxidase (HRP). Our findings explained how the major reasons for previously conflicting results were the different experimental approaches used and the potential artifacts appearing when using high sample concentrations. Applying our advanced DCFH protocol with other physicochemical characterizations and biological analyses, we conducted several case studies, characterizing aerosols and NP samples. Exposure to aged brake wear dust engenders a risk of potential deleterious health effects in occupational scenarios. We performed microscopy and elemental analyses, as well as ROS measurements, with acellular and cellular DCFH assays. TEM images revealed samples to be heterogeneous mixtures with few particles in the nano-scale. Metallic and non-metallic elements were identified, primarily iron, carbon and oxygen. Moderate amounts of ROS were detected in the cell-free fluorescent tests; however, exposed cells were not dramatically activated. In addition to their highly aged state due to oxidation, the reason aged brake wear samples caused less oxidative stress than fresh brake wear samples may be because of their larger size and thus smaller relative reactive surface area. Other case studies involving welding fumes and differently charged NPs confirmed the performance of our DCFH assay and found ROS generation linked to varying characteristics, especially the surface functionality of the samples. Les nanomatériaux manufacturés (ENM) présentent des propriétés physico-chimiques particulières et ont donc trouvés des applications dans un nombre croissant de secteurs, permettant de réaliser des produits ayant des propriétés améliorées. Leur utilisation accrue engendre un plus grand risque pour les êtres humains d'être exposés à des nanoparticules (NP) qui sont libérées au long de leur cycle de vie. En conséquence, la nanotoxicologie a émergé et gagné de plus en plus d'attention dû à la nécessité de recueillir les renseignements nécessaires sur l'exposition et les risques associés à ces nouveaux matériaux. Cependant, les études actuelles sur la nanotoxicité ont tendance à se concentrer sur les ENM et utiliser ces résultats toxicologiques pour généraliser l'évaluation des risques sur l'exposition humaine aux NP. Les ENM libérés dans l'environnement peuvent interagir avec l'environnement, changeant leurs caractéristiques, et montrer des effets de toxicité distincts par rapport aux ENM originaux. Par ailleurs, la grande surface des NP fournit une grande interface avec l'extérieur, favorisant les interactions entre les NP et les autres espèces présentes. Dans ce processus, d'autres espèces peuvent s'attacher à la surface des NP et modifier leur fonctionnalité de surface ainsi que leur toxicité. Un scénario d'exposition professionnel particulier implique à la fois des NP et des composés organiques peu volatils (LVOC), un type commun de polluant associé à de nombreuses sources de NP. Les LVOC peuvent se déposer sur la surface des NP et donc dominer la toxicité globale de la particule. Un mécanisme important en nanotoxicologie est la création d'espèces réactives d'oxygène (ROS) sur la surface des particules, et les LVOC peuvent modifier cette production de ROS. En résumé, la recherche en nanotoxicité ne devrait pas être limitée à la toxicité des ENM originaux, ni utiliser leur toxicité pour évaluer les effets sur la santé de l'exposition aux NP de l'environnement; mais les interactions que les NP ont avec d'autres espèces environnementales doivent être envisagées et étudiées. Les effets possibles sur la santé de l'exposition aux NP devraient être dérivés de ces NP aux caractéristiques modifiées et à la toxicité distincte. L'utilisation de résultats de toxicité inappropriés peut conduire à une mauvaise prise en charge de l'exposition aux NP, de détériorer l'environnement et la santé publique et d'entraver le développement durable des industries de la nanotechnologie dans leur ensemble. L'objectif principal de cette thèse est de démontrer le processus de déposition des LVOC sur la surface des NP en utilisant un environnement de laboratoire bien contrôlé et d'explorer les conséquences du changement de toxicité des particules sur leur capacité à générer des ROS. Le système de déposition dynamique développé a abouti à des performances de revêtement stables et reproductibles, en simulant des scénarios réalistes importants. Des changements clairs dans la distribution de taille des NP en suspension ont été observés par spectrométrie de mobilité électrique des particules, confirmé à la fois par la méthode dite liquid nanotracking analysis et par microscopie électronique à transmission (MET), et a été vérifié comme provenant du revêtement par LVOC. La correspondance entre l'épaisseur de revêtement et la quantité de matériau de revêtement disponible a été démontré et a pu être contrôlé par les paramètres du générateur de LVOC. La génération de ROS dû aux NP d'argent (Ag NP) a été diminuée par un revêtement passif de paraffine inerte bloquant les zones réactives à la surface des particules. Au contraire, le revêtement actif d'anthraquinone réduit a contribué aux réactions redox et a généré des ROS, même lorsque la production de ROS par oxydation des Ag NP avec l'oxygène a été désactivé. Les objectifs associés comprennent le développement de la méthodologie et des études de cas spécifique aux ROS. Etant donné que la capacité des NP à générer des ROS contribue grandement à la nanotoxicité, nous avons tenté de définir un standard pour l'utilisation de 27- dichlorodihydrofluorescine (DCFH) adapté pour caractériser la génération de ROS par les NP. Des etudes antérieures ont rapporté une grande variété de résultats différents, ce qui était dû à un contrôle insuffisant des plusieurs facteurs. Nous avons donc comparé les produits chimiques et les concentrations utilisés, exploré les moyens de dispersion des échantillons HP en solution liquide, investigué les sources de conflits identifiées dans les littératures et étudié les moyens de réduire les résultats artificiels. De très bon résultats ont été obtenus par sonication d'une quantité optimale d'échantillons de NP en solution dans du DCFH-HRP, fait de 5 nM de DCFH et de 0,5 unité/ml de Peroxydase de raifort (HRP). Notre étude a démontré que les principales raisons causant les conflits entre les études précédemment conduites dans la littérature étaient dues aux différentes approches expérimentales et à des artefacts potentiels dus à des concentrations élevées de NP dans les échantillons. Utilisant notre protocole DCFH avancé avec d'autres caractérisations physico-chimiques et analyses biologiques, nous avons mené plusieurs études de cas, caractérisant les échantillons d'aérosols et les NP. La vielle poussière de frein en particulier présente un risque élevé d'exposition dans les scénarios professionnels, avec des effets potentiels néfastes sur la santé. Nous avons effectué des analyses d'éléments et de microscopie ainsi que la mesure de ROS avec DCFH cellulaire et acellulaire. Les résultats de MET ont révélé que les échantillons se présentent sous la forme de mélanges de particules hétérogènes, desquels une faible proportion se trouve dans l'échelle nano. Des éléments métalliques et non métalliques ont été identifiés, principalement du fer, du carbone et de l'oxygène. Une quantité modérée de ROS a été détectée dans le test fluorescent acellulaire; cependant les cellules exposées n'ont pas été très fortement activées. La raison pour laquelle les échantillons de vielle poussière de frein causent un stress oxydatif inférieur par rapport à la poussière de frein nouvelle peut-être à cause de leur plus grande taille engendrant une surface réactive proportionnellement plus petite, ainsi que leur état d'oxydation avancé diminuant la réactivité. D'autres études de cas sur les fumées de soudage et sur des NP différemment chargées ont confirmé la performance de notre test DCFH et ont trouvé que la génération de ROS est liée à certaines caractéristiques, notamment la fonctionnalité de surface des échantillons.

Les "graffiti" sur céramique d'"Aventicum" (Avenches) : éléments de réflexion sur la population du "Caput Ciuitatis Heluetiorum"

Cette étude porte sur les 1829 graffiti sur céramique d'époque gallo-romaine retrouvés sur le site d'Avenches. Ils offrent de précieux repères pour estimer les effets de la romanisation et les persistances des traditions indigènes. Soumis à un examen attentif combinant les approches linguistique, iconographique, céramologique, spatiale et chronologique, ils nous renseignent sur certains domaines, comme les pratiques religieuses, les modes de consommation, les usages commerciaux et le système de mesure employé, mais également sur la composition de la société, via les tendances onomastiques. Les dessins et les graffiti indéterminés, qui sont difficiles ou impossibles à comprendre, permettent néanmoins de susciter la réflexion sur plusieurs questions, comme la valeur des symboles et de certains dessins, le sens des graffiti équivoques. Les informations épigraphiques, la restitution des inscriptions et l'étude de l'alphabet fournissent également des renseignements importants sur l'écriture, la langue, l'éducation et le degré d'alphabétisation de la population. Se rapportant à une autre catégorie de la population d'Avenches, celle des artisans, les quelques graffiti ante cocturam livrent quant à eux des informations concernant l'organisation sociale et l'histoire des artisans. Combiner les résultats obtenus dans différents domaines est primordial pour comprendre le phénomène des graffiti à Avenches durant l'époque romaine. Deux questions reviennent systématiquement dans chacun de nos chapitres : l'identité des auteurs des graffiti et la signification du message gravé. Cette dernière est parfois limpide ; plus souvent elle donne lieu à diverses interprétations. Mais qui sont les scripteurs ? Certaines couches de la société sont-elles à exclure ou à privilégier ? On sait que l'élite des helvètes avait obtenu très tôt la citoyenneté romaine, mais les utilisateurs des récipients appartenaient-ils à cette élite ? En principe, tout un chacun avait la possibilité d'inscrire son nom sur un récipient, qu'il fût de basse extraction ou qu'il se trouvât au somment de la hiérarchie sociale de la cité. Ce sont les circonstances qui conduisent un individu à graver son nom sur un récipient : pour éviter de le perdre, pour qu'on ne l'utilise pas, ou pour le reconnaître à l'occasion d'une célébration, dans un cadre communautaire. Vu la prédominance des noms latins indigènes et gaulois, les nombreux noms grecs et la rareté des noms italiens, faut-il déduire que les scripteurs appartenaient aux couches basses et moyennes de la population ? Ce serait faire fi des mises en garde et des précautions appliquées tout au long de l'étude. D'un point de vue terminologique, il apparaît que la formule « marque de propriété » est une appellation générique se rapportant à un geste bien précis, mais réalisé dans des circonstances très variables. Les auteurs des graffiti ne composent en tout cas pas un groupe homogène. Des femmes, des hommes et peut-être des enfants ont laissé leurs traces sur les récipients. Leur statut, leur condition sociale et leur origine ne sont pas aisés à identifier. L'origine des noms révèle des tendances sur la mode onomastique, tandis que la forme qu'ils revêtent en relation avec le statut de la ville nous conduit à d'intéressantes constatations diachroniques sur l'onomastique de la population d'Avenches. La présence des indications chiffrées et des abréviations codifiées est à mettre en relation avec les besoins domestiques, de la cuisine et de l'approvisionnement, avec le monde du commerce et de l'artisanat, pour la vente ou pour le contrôle de la production. La variété des écritures est probablement liée au support et au type de message inscrit, mais elle témoigne également d'une production épigraphique provenant d'un spectre relativement large de la population, qui se tourne vers cette pratique de l'écrit pour répondre à des besoins quotidiens.

The role of Notch receptor signaling in T helper 17 cell differentiation

Antigenic recognition by naive CD4+ T cells induces their proliferation and differentiation into functionally distinct T helper (Th) cell. Each CD4+ Th cell subset expresses specific transcription factors and produces signature cytokines that coordinate immune responses against encountered pathogens. Among the factors influencing CD4+ Th cell differentiation, Notch signaling pathway has been reported to play a role in the differentiation and function of multiple CD4+Thcell subsets. Notch signaling is an evolutionarily conserved cell-to-cell signaling cascade involved in many cell fate decision processes. How Notch signaling modulates the differentiation of CD4+ Th cell subsets and whether Notch signaling alone is sufficient or not for the differentiation of CD4+ Th cells is still a matter of debate. Th17 cells are a distinct subset of CD4+ Th cells. They play a role in the control of extracellular bacterial and fungal infections and may lead to inflammatory and autoimmune diseases if not properly regulated. Th17 cells are defined by the expression of RAR-related orphan receptor (ROR)a and RORyT transcription factors and their secretion of IL-17A, IL-17F cytokines. The involvement of Notch signaling in Th17 cell differentiation has mostly been studied in vitro. However, neither the experimental conditions when Notch signaling might be involved in Th17 cell differentiation in vitro and in vivo nor the precise role of Notch in this process remain clear. To better define how Notch signaling impacts Th17 differentiation, we used mice with T cell specific ablation of Notchl and Notch2 (N1 N2ACD4Cre) or of Notch transcriptional repressor RBP- JK (RBP-J ACD4Cre). We show that impaired Notch signaling in T cells, when TCR activating signal were reduced, increased RORyT and IL-17 mRNA levels during in vitro Th17 cell differentiation. Following immunization with OVA in CFA, an adjuvant that induces mostly Th17 cell response, increased IL-17A mRNA and intracellular IL-17A levels were observed in draining lymph nodes of Notch-deficient CD4+T cells. Our data suggest that Notch limited Th17 cell differentiation. Despite high levels of IL-17 mRNA and intracellular IL-17 proteins observed in Notch-deficient T cells, their release of Th17 cytokines ex vivo was markedly decreased, indicating a role for Notch signaling. During the second part of this thesis, we observed that the impact of Notch on Th17 cell differentiation and effector functions was context-dependent using different in vivo experimental models, in which Th17 cells and IL-17A were reported to contribute in the disease development. Collectively, our data reveal that Notch signaling controls the fine-tuning of Th17 cell differentiation and effector functions by limiting their differentiation but promoting selectively cytokine release through Notch-dependent mechanisms that still need to be defined. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes CD4+ T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent la réponse immunitaire contre les pathogènes rencontrés. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules et dans de nombreux processus de décisions cellulaires. La manière dont la voie de signalisation Notch régule la différenciation des lymphocytes CD4+ T en sous-types de cellules CD4+ auxiliaires, mais également la question de savoir si la voie de signalisation Notch est capable ou non d'induire la différenciation des cellules CD4+T auxiliaires, restent à débattre. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont un sous-type distinct de cellules CD4+T. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre des pathogènes tels que les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 peut conduire à des inflammations mais également à des maladies auto-immunes. Les cellules Th17 sont définies par l'expression de leurs facteurs de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)a, RORyT et par la sécrétion de cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a principalement été démontré in vitro. Malgré tout, ni les conditions expérimentales dans lesquelles cette voie pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17 in vitro et in vivo, mais également ni la fonction exacte de Notch dans ces processus, ne sont des questions résolues. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-J ACD4Cre). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17A sont augmentés dans les cellules Th17 pendant la différenciation in vitro, en présence de niveaux réduits des signaux activant les cellules T CD4+. Une augmentation dans les niveaux d'ARNm de IL-17A et de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique a été observée dans les cellules T CD4+ Notch déficientes, au niveau des ganglions drainants après immunisation avec l'OVA dans le CFA, un adjuvant induisant une réponse des cellules Th17. Nos résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL-17A au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré une augmentation de IL-17A au niveau de l'ARNm et protéinique dans les cellules CD4+ T Notch déficientes, paradoxalement la sécrétion de IL-17A mais également de cytokines associées aux fonctions effectrices des cellules Th17 sont profondément diminuées 6X vivo, suggérant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ce processus. Dans la deuxième partie de ce travail de thèse, nous avons observé que l'impact de Notch dans la différenciation des cellules Th17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux in vivo, où les cellules Th17 et l'IL-17A ont été identifiées comme ar-.riCociêSM dans le développement ds la pathologie. En résumé, nous avons montré que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation, mais en promouvant sélectivement leur relâchement en cytokines associés aux cellules Th17 par l'intermédiaire de mécanismes dépendant de Notch, qui restent toujours à déterminer. -- Lors d'une réponse immunitaire et grâce à la reconnaissance antigénique, les lymphocytes CD4+ T naïfs prolifèrent, puis se différencient en CD4+ T auxiliaires ("T helper" ou Th) fonctionnellement distincts. Chaque sous-population de lymphocytes T auxiliaires exprime des facteurs de transcription et des cytokines spécifiques qui coordonnent une réponse immunitaire contre différents pathogènes. Les mécanismes liés à la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires sont complexes et régulés. Une mauvaise régulation de la différenciation des lymphocytes CD4+ T auxiliaires peut conduire à des maladies auto-immunes, mais également à des processus inflammatoires. Parmi les facteurs influençant la différenciation des lymphocytes T auxiliaires, la voie de signalisation Notch a été identifiée comme ayant un rôle dans la différenciation et la fonction des différents sous-types de cellules CD4+ T auxiliaires. La voie de signalisation Notch est une voie évolutivement conservée, qui est impliquée dans la signalisation entre les cellules, mais également dans de nombreux processus de décisions cellulaires. Quelle est l'implication de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des lymphocytes CD4+ en sous-types de cellules CD4+T auxiliaires et comment cette voie agit dans ce processus, sont des questions débattues. Les cellules T auxiliaires 17 (Th17) sont une sous-population distincte de lymphocytes CD4+. Elles jouent un rôle important dans la défense immunitaire contre les bactéries extracellulaires et les champignons. Une dérégulation de la réponse des cellules Th17 a été associée à des maladies auto-immunes et à l'inflammation. Les cellules Th17 sont définies par l'expression du facteur de transcription RAR-related orphan receptor (ROR)yT et des cytokines comme IL-17A, IL-17F. Le rôle de la voie de signalisation Notch dans la différenciation des cellules Th17 a été principalement démontré dans des études expérimentales in vitro. Malgré tout, les conditions expérimentales exactes dans lesquelles la voie de signalisation de Notch pourrait être impliquée dans la différenciation des cellules Th17, mais également le rôle de Notch dans ce processus ne sont pas encore clairement élucidés. Afin de mieux définir comment la voie de signalisation Notch est impliquée dans la différenciation des cellules Th17, nous avons utilisé des souris avec une déficience spécifique dans les cellules T des récepteurs Notchl et Notch2 (N1 N2ACD4Cre) ou du répresseur transcriptionnel de Notch RBP-JK (RBP-JACD4CRE). Nous avons montré que lorsque la voie de signalisation Notch est déficiente, les niveaux d'ARN messager (ARNm) de RORyT et de IL-17 sont augmentés dans les cellules Th17 pendant leur différenciation in vitro. Cet effet de Notch sur la transcription apparaît être facultatif lorsque les conditions environnementales sont en excès in vitro. Après immunisation avec un adjuvant qui induit principalement une réponse des cellules Th17, nous avons observé que les niveaux de ARNm de IL-17A et aussi de IL-17A intracellulaire au niveau protéinique étaient augmentés dans les ganglions drainants dans les cellules CD4+ Notch déficientes. Ces résultats suggèrent que Notch pourrait réguler négativement l'expression de IL- 17 au niveau transcriptionnel mais également protéinique. Malgré des niveaux plus élevés de IL- 17 ARNm et aussi IL-17A intracellulaire dans les cellules T Notch déficientes, le relâchement en cytokines Th17 est profondément diminué indiquant un rôle de la voie de signalisation Notch dans ces processus de sécrétion. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons observé que le rôle de Notch dans ia différenciation dss cellules Ti,17 et dans leurs fonctions effectrices était dépendant du contexte dans d'autres modèles expérimentaux, qui ont été rapportés comme une réponse induisant des cellules Th17. En résumé, nos données montrent que la voie de la signalisation Notch contrôle la régulation précise de la différenciation des cellules Th17 en limitant leur différenciation mais en promouvant sélectivement le relâchement en cytokines associées aux cellules Th17 par des mécanismes dépendant de Notch qui restent toujours à déterminer. Par conséquent, l'inhibition de la voie de signalisation Notch pourrait être utilisée dans des situations inflammatoires ou d'auto-immunité où la réponse des cellules Th17 est exacerbée.

Three essays in behavioral and experimental economics

The present PhD dissertation consists of three papers, organized in chapters, in the field of behavioral economics. This discipline studies economic behavior of individuals subject to limitations, such as bounded self-interest and bounded willpower. The behavior studied in the present thesis ranges from the complex decision to register as an organ donor, decision¬making in the presence of uncertainty and the decision to give money to a charitable organization. The first chapter aims at testing the effectiveness of an active-decision (AD) mechanism on the decision to become an organ donor in Switzerland, using field experiments. We found that stimulating participants' reflection on the topic of organ donation had a negative effect on the decision to become an organ donor. Moreover, a non-binding commitment nudge reduces putting off the decision, but does not lead to donation rates higher than in the control group. The results suggest that AD may be far more limited than previously thought and raise doubts about the efficacy of engaging potential donors to reflect on the topic of organ donation. Beyond carrying for others, behavioral economics also recognizes that individuals do not evaluate outcomes in absolute terms but rather by comparing them to some reference levels, called reference points. Above the reference points, economic outcomes are perceived as gains, while below these levels the same outcomes are felt as losses. The last two chapters analyze the importance of reference points in the evaluation of economic outcomes. Using a laboratory experiment where subjects played two consecutive lotteries, Chapter 2 studies the speed of adjustment of the reference point. We find that varying the probability of winning the first lottery has no effect on subjects' risk behavior regarding the second lottery. This result indicates a very fast adjustment of the reference point to the latest information. Chapter 3 investigates whether reference points are relevant for charitable preferences. Using actual donation decisions of participants in a laboratory experiment, the results suggest that reference points are not crucial for shaping charitable giving. -- Cette thèse de doctorat consiste en trois articles, organisés en chapitres, dans le domaine de l'économie comportementale. Cette discipline étudie le comportement d'agents économiques sujets à des limitations, telles qu'un égoïsme limité et une volonté limitée. Le comportement étudié dans cette thèse va de la décision complexe de devenir donneur d'organes, la prise de décision en présence d'incertitude à la décision de donner de l'argent à une oeuvre caritative. Le premier chapitre vise à tester l'efficacité d'un mécanisme de « décision active » (active decision, AD) sur la décision de devenir donneur d'organes en Suisse, et ce en recourant à deux expériences hors-laboratoire. Les résultats montrent que stimuler la réflexion des participants sur le don d'organes a un effet négatif sur la décision de devenir donneur. De plus, un mécanisme qui encourage les participants à prendre une décision sur le champ réduit la tendance à procrastiner, mais ne mène pas à un taux de donneurs plus élevé par rapport à un groupe de contrôle. Les résultats suggèrent que le mécanisme AD est bien plus limité que ce qui a été supposé jusqu'à maintenant. De plus, ils suscitent le doute quant à l'efficacité de stimuler la réflexion de potentiels donneurs sur le sujet du don d'organes. En plus de se soucier des autres, l'économie comportementale admet également que les individus n'évaluent pas les résultats de façon absolue, mais en comparant ceux-ci à des niveaux de références, souvent appelés points de référence. Au-dessus de ces points de référence, les résultats sont perçus en tant que gains, tandis qu'en-dessous ces mêmes résultats sont considérés comme des pertes. Les deux derniers chapitres analysent l'importance des points de référence dans diverses situations. A l'aide d'une expérience en laboratoire dans laquelle les participants participent à deux loteries consécutives, le chapitre 2 étudie la vitesse d'ajustement du point de référence. Le résultat montre que varier la probabilité de gagner la première loterie n'a aucun effet sur le comportement en matière de risques concernant la deuxième loterie. Cela indique un ajustement très rapide du point de référence. Le chapitre 3 vise à déterminer si les points de référence ont un rôle majeur concernant les préférences caritatives. Les données relatives aux décisions de don des participants d'une expérience en laboratoire montrent que les points de référence n'influencent pas significativement le don caritatif.

Novel therapeutic strategies targeting regulatory T cells and downstream TCR signaling in transplantation

Avec plus de 100000 transplantations d'organes solides (TOS) par année dans le monde, la transplantation d'organes reste actuellement l'un des meilleurs traitements disponibles pour de nombreuses maladies en phase terminale. Bien que les médicaments immunosuppresseurs couramment utilisés soient efficaces dans le contrôle de la réponse immune engendrant le rejet aigu d'une greffe, la survie du greffon à long terme ainsi que la présence d'effets secondaires indésirables restent un enjeu considérable en clinique. C'est pourquoi il est nécessaire de trouver de nouvelles approches thérapeutiques innovantes permettant de contrôler la réponse immunitaire et ainsi d'améliorer les résultats à long terme. L'utilisation des lymphocytes T régulateurs (Treg), suppresseurs naturels de la réponse inflammatoire, a fait l'objet de nombreuses études ces dix dernières années, et pourrait être considérée comme un moyen intéressant d'améliorer la tolérance immunologique de la greffe. Cependant, l'un des obstacles de l'utilisation des Treg comme agent thérapeutique est leur nombre insuffisant non seulement en conditions normales, mais en particulier lors d'une forte réponse immune avec expansion de cellules immunitaires alloréactives. En raison des limitations techniques connues pour l'induction des Treg ex-vivo ou in vitro, nous avons dédié la première partie du travail de thèse à la détermination de l'efficacité de l'induction des Treg in vivo grâce à l'utilisation d'un complexe protéique IL-2/JES6-1 (IL2c). Nous avons montré que l'expansion des Treg par IL2c permettait d'augmenter la survie du greffon sur un modèle murin de transplantation de peau avec mismatch entre le donneur et le receveur pour le complexe majeur d'histocompatibilité (CMH). De plus, nous avons vu qu'en combinant IL2c à une inhibition à court terme de la voie de co-stimulation CD40L-CD40 (anti-CD154/MRl, administré au moment de la transplantation) pour empêcher l'activation des lymphocytes T, il est possible d'induire une tolérance robuste à long terme. Finalement, nos résultats soulignent l'importance de cibler une voie de co-stimulation bien particulière. En effet, l'utilisation d'IL2c combinée au blocage de la co-stimulation CD28-B7.1/2 (CTLA-4 Ig) n'induit qu'une faible prolongation de la survie de la greffe et n'induit pas de tolérance. L'application chez l'humain des traitements induisant la tolérance dans des modèles expérimentaux murins ou de primates n'a malheureusement pas montré de résultats probants en recherche clinique ; une des principales raisons étant la présence de lymphocytes B et T mémoires provenant du systeme d immunité acquise. C est pourquoi nous avons testé si la combinaison d'IL2c et MR1 améliorait la survie de la greffe dans des souris pré¬sensibilisées. Nous avons trouvé qu'en présence de lymphocytes B et T mémoires alloréactifs, l'utilisation d'IL2c et MR1 permettait une amélioration de la survie de la greffe de peau des souris immunocompétentes mais comparé aux souris receveuses naïves, aucune tolérance n'a pu être induite. Toutefois, l'ajout d'un traitement anti-LFA-1 (permettant de bloquer la circulation des lymphocytes T activées) a permis d'améliorer de manière significative la survie de la greffe. Cependant, le rejet chronique, dû à la présence de lymphocytes B activés/mémoires et la production d'anticorps donneur-spécifiques, n'a pas pu être évité. Cibler l'activation des lymphocytes T est la stratégie immunothérapeutique prépondérente après une TOS. C'est pourquoi dans la deuxième partie de cette thèse nous nous sommes intéressés au système de signalisation d'un récepteur des lymphocytes T qui dépend de la paracaspase Malti en tant que nouvelle stratégie immunosuppressive pour le contrôle des lymphocytes T alloréactifs. Nous avons montré que bien que l'inhibition de la signalisation du lymphocyte T en aval de Malti induise une tolérance envers un greffon de peau avec incompatibilités antigéniques mineures, cela ne permet cependant qu'une régulation partielle de l'alloréponse contre des antigènes du CMH. Nous nous sommes aussi intéressés spécifiquement à l'activité protéolytique de Malti. L'inhibition constitutive de l'activité protéolytique de Malti chez les souris Malti-ki s'est révélée délétère pour l'induction de la tolérance car elle diminue la fonction des Treg et augmente l'alloréactivité des cellules Thl. Cependant, lors de l'utilisation d'un inhibiteur peptidique de l'activité protéase de Malti in vitro, il a été possible d'observer une atténuation de l'alloéactivité des lymphocytes T ainsi qu'un maintien de la population des Treg existants. Ces résultats nous laissent penser que des études plus poussées sur le rôle de la signalisation médiée par Malti seraient à envisager dans le domaine de la transplantation. En résumé, les résultats obtenus durant cette thèse nous ont permis d'élucider certains mécanismes immunologiques propres à de nouvelles stratégies thérapeutiques potentielles dont le but est d'induire une tolérance lors de TOS. De plus, ces résultats nous ont permis de souligner l'importance d'utiliser des modèles davantage physiologiques contenant, notamment en tenant compte des lymphocytes B et T mémoires alloréactifs. -- Organ transplantation remains the best available treatment for many forms of end-stage organ diseases, with over 100,000 solid organ transplantations (SOT) occurring worldwide eveiy year. Although the available immunosuppressive (IS) drugs are efficient in controlling acute immune activation and graft rejection, the off-target side effects as well as long-term graft and patient survival remain a challenge in the clinic. Hence, innovative therapeutic approaches are needed to improve long-term outcome across immunological barriers. Based on extensive experimental data obtained over the last decade, it is tempting to consider immunotherapy using Treg; the natural suppressors of overt inflammatory responses, in promoting transplantation tolerance. The first hurdle for the therapeutic use of Treg is their insufficient numbers in non- manipulated individuals, in particular when facing strong immune activation and expanding alloreactive effector cells. Because of the limitations associated with current protocols aiming at ex-vivo expansion or in vitro induction of Treg, the aim of the first part of this thesis was to determine the efficacy of direct in vivo expansion of Treg using the IL-2/JES6- 1 immune complex (IL2c). We found that whilst IL2c mediated Treg expansion alone allowed the prolonged graft survival of fìlli MHC-mismatched skin grafts, its combination with short-term CD40L-CD40 co-stimulation blockade (anti-CD 154/MR1) to inhibit T cell activation administered at the time of transplantation was able to achieve long-term robust tolerance. This study also highlighted the importance of combining Treg based therapies with the appropriate co-stimulation blockade as a combination of IL2c and CD28-B7.1/2 co- stimulation blockade (CTLA-4 Ig) only resulted in slight prolongation of graft survival but not tolerance. The translation of tolerance induction therapies modelled in rodents into non-human primates or into clinical trials has seldom been successful. One main reason being the presence of pre-existing memory T- and B-cells due to acquired immunity in humans versus laboratory animals. Hence, we tested whether IL2c+MRl could promote graft survival in pre-sensitized mice. We found that in the presence of alloreactive memory T- and B-cells, IL2c+MRl combination therapy could prolong MHC-mismatched skin graft survival in immunocompetent mice but tolerance was lost compared to the naïve recipients. The addition of anti-LF A-1 treatment, which prevents the trafficking of memory T cells worked synergistically to significantly further enhance graft survival. However, late rejection mediated by activated/memory B cells and persistent donor-specific alloantibodies still occurred. Immunotherapeutic strategies targeting the activation of T cells are the cornerstone in the current immunosuppressive management after SOT. Therefore, in the next part of this thesis we investigated the paracaspase Malti-dependent T-cell receptor signalling as a novel immunosuppressive strategy to control alloreactive T cells in transplantation. We observed that although the inhibition of Malti downstream T signalling lead to tolerance of a minor H- mismatch skin grafts, it was however not sufficient to regulate alloresponses against MHC mismatches and only prolonged graft survival. Furthermore, we investigated the potential of more selectively targeting the protease activity of Malti. Constitutive inhibition of Malti protease activity in Malti-ki mice was detrimental to tolerance induction as it diminished Treg function and increased Thl alloreactivity. However, when using a small peptide inhibitor of Malti proteolytic activity in vitro, we observed an attenuation of alloreactive T cells and sparing of the pre-existing Treg pool. This indicates that further investigation of the role of Malti signalling in the field of transplantation is required. Collectively, the findings of this thesis provide immunological mechanisms underlying novel therapeutic strategies for the promotion of tolerance in SOT. Moreover, we highlight the importance of testing tolerance induction therapies in more physiological models with pre-existing alloreactive memory T and B cells.

Labor market experience and well-being after firm closure. Survey evidence on displaced manufacturing workers in Switzerland

This study examines how plant closure affected individuals' careers and lives about two years after they lost their job. We analyze the displaced workers' reemployment prospects and study for reemployed workers the characteristics of their new jobs in terms of reemployment sectors, wages, and job quality. Additionally, we inquire how workers' sociability and subjective well-being were affected by job loss. Our analysis is based on our own survey conducted in Switzerland in 2011. The survey included the workforce of five manufacturing companies that had closed down two years earlier. We addressed the risk of biases typically prevailing with observational data by complementing it with register data from the public unemployment insurance. Moreover, we use a control group based on matched data from the Swiss Household Panel. We find that workers experience strongly diverging outcomes after plant closure: on the one hand, high proportions of the workers experience a smooth transition after plant closure. More than two-thirds of the workers returned to employment, more than half of them within less than six months. With respect to their social lives, we find that positive changes in relationships with their spouse, family and friends are more frequent than negative changes. On the other hand, for a small group of workers plant closure had a detrimental effect. Close to twenty percent remained unemployed. About ten percent of the workers were long-term unemployed and subsequently often were reemployed in jobs of lower quality. Unemployed workers and workers who dropped out of the labor force were particularly prone to find their subjective well-being decreasing. The most vulnerable subgroup in our study were workers over 55. This result stands in striking contrast to a large body of literature that considers labor market institutions to be primarily biased against young workers. Our findings show that older workers not only take longer to find a job but are also less likely to return to employment. Moreover, if they manage to find a job, they experience the severest cuts in wages and job quality of all cohorts. From a life-course perspective this result is remarkable since it shows that workers are not protected from hardship in their late careers. In light of the current demographic changes this finding may have important policy implications. -- Cette étude analyse l'impact des fermetures d'entreprises sur les travailleurs licenciés. Plus précisément, nous examinons les chances de réinsertion des travailleurs dans le marché du travail et - pour ceux qui l'ont fait avec succès - dans quels secteurs, pour quels salaires et avec quelle qualité d'emploi ils sont réengagés. Nous nous intéressons également aux répercussions engendrées par la perte de l'emploi sur la sociabilité et le bien-être subjectif des travailleurs concernés. Notre analyse se base sur les données d'une enquête que nous avons menée en 2011. Cette enquête cible le personnel de cinq entreprises industrielles suisses qui avaient fermé leurs portes deux ans auparavant. Pour dépasser les biais typiques liés aux données d'observation, nous utilisons en complément des données administratives issues de l'assurance chômage publique. De plus, nous utilisons un groupe de contrôle basé sur des données appariées provenant du Panel Suisse de Ménage. Nos analyses montrent des résultats fortement contrastés. D'un côté, la majeure partie des travailleurs ont vécu une transition professionnelle plutôt facile : plus des deux tiers des personnes ont retrouvé un travail et parmi elles plus de la moitié en moins de six mois. Par rapport aux relations sociales, tant avec leur partenaire, qu'avec les membres de leur famille et leurs amis, les changements expérimentés étaient plus fréquemment positifs que négatifs. De l'autre côté, cependant, pour une petite partie de travailleurs la fermeture de leur entreprise a eu des conséquences très négatives sur leur carrière et leur bien-être. Au moment de notre enquête, presque vingt pourcents des travailleurs étaient au chômage. Les personnes au chômage et celles qui avaient quitté le marché du travail ont été particulièrement affectées par une diminution de leur bien-être subjectif. Les plus vulnérables parmi les travailleurs licenciés étaient ceux qui étaient âgés de plus de 55 ans. Notre analyse montre que les travailleurs âgés ont beaucoup moins fréquemment retrouvé un travail. Pour les personnes de plus de 55 ans qui ont tout de même retrouvé un emploi, la réinsertion a durée plus longtemps, les pertes de salaire étaient plus conséquentes et la diminution de la qualité de l'emploi plus grande que pour les autres cohortes. Au vu des changements démographiques actuels, ce résultat interpellant peut avoir des implications politiques importantes.

Recherche sur la sexualité en Suisse : rapport final

L'OFSP et la Commission de contrôle de la recherche sur le sida ont mandaté l'IUMSP pour un bilan de la situation actuelle en matière de recherche sur la sexualité en Suisse et à l'étranger. Le présent document présente une revue de la littérature internationale et Suisse, une revue des recherches menées en Suisse allemande (en allemand) ainsi qu'une présentation des grandes enquêtes de population réalisées à l'étranger, un résumé des travaux de Cartigny, une liste des institutions et chercheurs prêts à collaborer à un programme de recherche sur la sexualité.

Analyse systématique des faux documents d'identité à des fins de renseignement criminel: vers la construction de connaissances sur la criminalité par l'étude de la trace matérielle

Détecter et comprendre les formes de criminalité, notamment organisées, qui sont impliquées dans la fabrication, la diffusion et/ou l'utilisation de faux documents d'identité est un enjeu complexe et persistant, mais est une nécessité pour soutenir l'action de la sécurité et l'étude des phénomènes criminels. A cet égard, il est postulé qu'une approche traçologique s'appuyant sur un profilage systématique des caractéristiques matérielles des faux documents d'identité peut fournir des renseignements criminels originaux, utiles et pertinents. Une méthode générale a été développée pour extraire, mémoriser et comparer systématiquement les profils des faux documents d'identité saisis par les acteurs de la sécurité. Cette méthode permet de détecter et de suivre les relations entre cas, les tendances et patterns criminels, dont l'interprétation au travers de différentes formes d'analyse permet la mise en évidence de potentiels groupes criminels, d'auteurs prolifiques et de <i>modus operandi</i> récurrents. Par l'étude de centaines de faux documents d'identité saisis par la police et les garde-frontière dans deux pays distincts, cet article démontre comment le renseignement forensique peut soutenir la génération et l'étude d'hypothèses sur la criminalité, aidant par-là la compréhension des marchés et réseaux criminels sur les plans stratégique, opérationnel et tactique. L'article illustre également comment le renseignement forensique peut soutenir des mesures préventives et peut contribuer à l'analyse des risques que posent les faux documents d'identité, voire à la remise en cause de la stratégie sécuritaire et de contrôle actuelle. L'approche proposée présente un carctère essentiellement générique puisque, à l'instar de l'exemple des faux documents d'identité, n'importe quel type de trace matérielle peut être traité systématiquement et scientifiquement de sorte à contribuer à la construction structurée de connaissances sur la criminalité et la sécurité.

"Efficacy of brief interdisciplinary psychotherapeutic intervention for moto conversion disorder and non-epileptic attacks"

Comparer une intervention psychothérapeutique interdisciplinaire brève à une prise en charge standard comme traitements pour des patients ayant récemment été diagnostiqués comme souffrant d'un trouble de conversion moteur sévère ou d'attaques non-épileptiques. Méthodes Cette étude randomisée contrôlée de 23 patients consécutifs a comparé a) un groupe d'intervention psychothérapeutique interdisciplinaire recevant 4-6 séances par un psychiatre de liaison, la première et dernière séance étant couplée à une consultation neurologique et à une consultation conjointe par le neurologue et le psychiatre; b) un groupe de prise en charge standard. Après l'intervention, les patients ont été évalués à 2, 6 et 12 mois par le questionnaire de dissociation somatoforme SDQ-20, l'échelle d'impression clinique globale, l'échelle de Rankin, l'utilisation des services de santé, la santé mentale en général (MADRS, échelle de dépression de Beck, composante de santé mentale du SF-36), la qualité de vie (SF-36). Nous avons calculé des modèles linéaires mixtes. Résultats Notre intervention a mené à une amélioration statistiquement significative ? des symptômes physiques (par une mesure du SDQ-20 (p<0.02), et par l'échelle de l'impression clinique globale (p=0.02)) ? des symptômes psychologiques (meilleurs scores à la composante de santé mentale du SF-36 (p<0.05) et à l'inventaire de dépression de Beck (p<0.05)) ? et à une réduction des nouvelles hospitalisations après l'intervention (p<0.05). Conclusion Une intervention psychothérapeutique interdisciplinaire brève en étroite collaboration avec des spécialistes en neurologie dans un cadre de psychiatrie de consultation et liaison a un effet statistiquement significatif sur l'amélioration de patients souffrant de trouble de conversion moteur et d'attaques non-épileptiques.

Interprétation des mécanismes de défense et séquences de rupture et résolution de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychodynmaique : une étude exploratoire

Ce travail de recherche vise à explorer le lien entre l'interprétation des mécanismes de défense, élément fondamental de la technique psychanalytique, et l'alliance thérapeutique. Il a été démontré que celle-ci est un prédicteur robuste des résultats en psychothérapie, indépendamment des modalités de traitement et des types de patients. Dans la littérature, quelques liens positifs ont déjà pu être établis entre l'interprétation en général et le développement de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychanalytique. Nous avons choisi de regarder de plus près quelle forme peut prendre ce lien et quelle peut être la valeur de l'interprétation lors des processus de fluctuation de l'alliance thérapeutique qui sont conceptualisés comme séquences de rupture et de résolution de l'alliance. Nous nous sommes particulièrement intéressés aux effets de la concentration des interventions du thérapeute sur l'interprétation des mécanismes de défense déployés par le patient à ces moments-là. Nous avons choisi des patients (n=17) en traitement psychodynamique dans lequel l'alliance thérapeutique, mesurée après chaque séance au moyen de l'Echelle d'alliance aidante (Haq), montrait une séquence de rupture et résolution. Deux séances « contrôle » (5ème et 15èm<>) ont également été sélectionnées. Les interventions du thérapeute ont été examinées et qualifiées à l'aide du 'Psychodynamic Intervention Rating Scale' et de l'Echelle d'évaluation des mécanismes de défense afin d'identifier parmi elles celles qui portaient sur l'interprétation des mécanismes de défense. Nous n'avons pas trouvé de différences significatives entre les séances de rupture, les séances de résolution et les séances de contrôle en ce qui concerne la fréquence relative des trois grandes catégories d'interventions thérapeutiques, à savoir l'interprétation, le soutien et la définition du cadre. Par contre, comparées aux séances de contrôle, les séances de rupture de l'alliance thérapeutique étaient caractérisées par moins d'interprétations des défenses et particulièrement des défenses « intermédiaires » (essentiellement névrotiques). Les séances de résolution de l'alliance thérapeutique étaient caractérisées par la présence de plus d'interprétations des défenses « intermédiaires ». Ces résultats soutiennent l'hypothèse de l'existence d'un lien entre des éléments spécifiques de la technique utilisés dans le travail clinique et le processus de l'alliance thérapeutique en psychothérapie psychodynamique. Sur la base de la littérature on peut considérer que, en partie au moins, une interprétation précise et faite au moment opportun peut avoir un effet favorable sur l'alliance thérapeutique. Nos résultats indiquent que c'est la concentration des interprétations sur les mécanismes de défense (par rapport à d'autres éléments, comme les pulsions ou l'affect) qui est la plus succeptible d'être associée au développement de l'alliance. Ceci est en accord avec une longue tradition en psvchothérapie psychanalytique qui considère que la mise à jour des motions refoulées est principalement realisée au moyen de la défaite des résistances. Viser en particulier les défenses "intermédiaires" dans ce type de travail peut être vu comme un moyen de réengager le patient dans le processus d'exploration commune auquel les défenses de ce niveau peuvent faire obstacle.

Micrornas involvement in cortical plasticity in adult mouse barrel cortex

In rodents, sensory experience alters the whisker representation in layer IV of the barrel cortex (Woolsey and Van der Loos, 1970). Excitatory and inhibitory interneurons, together with the astrocytic network, modify the functional representation in an integrated manner. Our group showed that continuous whisker stimulation induces structural and functional changes in the corresponding barrel. These modifications include the depression of neuronal responses and an insertion of new inhibitory synapses on dendritic spines (Knott et al., 2002; Genoud et al., 2006; Quairiaux et al., 2007). This form of cortical plasticity is controlled by several gene regulatory mechanisms including the activation of genetic programs controlling the expression of microRNAs (miRNAs). The transitory and localized expression of miRNAs in dendrites and their capacity to respond in an activity-dependent manner make them ideal candidates for the fine tuning of gene expression associated with neural plasticity. In a previous study of our group (Johnston- Wenger, 2010) using microarray analysis on laser-dissected barrels in order to compare the gene expression levels in stimulated and non-stimulated barrels after whisker stimulation, 261 genes were found significantly regulated, among these genes there were two miRNAs (miR- 132 and miR-137). In this study I tested the initial observation on the up-regulation of miR-132 and miR-137 after whisker stimulation and the possible involvement of two other miRNAs (miR-138 and miR-125b) that are known play a role in other form of synaptic plasticity. I used in situ hybridization (ISH) after unilateral stimulation of three whiskers (Cl-3) in the adult mouse. We found that sensory stimulation increases the expression, of miR-132 after 3hours of stimulation (p<0.01) and miR-137 (pO.Ol; 24 hrs of stim.), whereas it reduces the level of miR-125b (pO.Ol; 9 hrs of stim.). No significant difference was detected for miR-138. We further determined a correlation between the level of expression of the four selected miRNAs in the cortical barrels (measured by ISH) and in blood plasma (measured by qPCR). In addition to this quantitative comparison, we combined miRNAs ISH and immunolabeling for various neuronal markers that were chosen for the localization in both excitatory and inhibitory circuits as well as in astrocytes. Analysis of three-dimensional confocal acquisitions showed that stimulation alters significantly the degree of co-localization in the stimulated barrel of miR-132 with GAD65/67 and VGLUT2; miR-125b with GAD65/67 and parvalbumin; miR-138 with parvalbumin, VGLUT1 and PSD95; and miR-137 with VGLUT1 and astrocytic markers (GS; GFAP and SlOOß). To conclude, using increased neuronal activity in the whisker-to-barrel pathway; our results suggest that miRNAs can be regulated in an activity-dependent manner and they may regulate local mRNA translation to shape neuronal responses. These findings motivate further investigation of the different modes in which miRNAs may regulate cortical plasticity. -- Chez les rongeurs, l'expérience sensorielle modifie la représentation des vibrisses au niveau du cortex somatosensoriel primaire (Woolsey and Van der Loos, 1970). Les interneurones excitateurs et inhibiteurs, en collaboration avec le réseau astrocytaire, modifient la représentation fonctionnelle d'une manière intégrée. Notre groupe a montré que la stimulation continue des vibrisses induit des changements structuraux et fonctionnels dans le tonneau correspondant. Ces modifications incluent la dépression des réponses neuronales et une insertion de nouvelles synapses inhibitrices sur les épines dendritiques (Knott et al., 2002 ; Genoud et al., 2006 ; Quairiaux et al., 2007). Cette forme de plasticité corticale est contrôlée par plusieurs mécanismes de régulation génique dont l'activation des programmes géniques contrôlant l'expression des microARNs (miARNs). Par leur expression transitoire et localisée dans les dendrites et leur capacité à réagir d'une manière dépendante de l'activité, les miARNs sont des candidats idéaux pour le réglage fin de l'expression des gènes associée à la plasticité neuronale. Afin de comparer le niveau d'expression des gènes dans les tonneaux stimulés et non-stimulés après stimulation des vibrisses, une étude antérieure dans notre groupe (Johnston-Wenger, 2010), utilisant l'analyse par microarray sur des tonneaux disséqués par laser, a montré l'altération significative de 261 gènes. Parmi ces gènes, il y avait deux miARNs (miR-132 et miR-137). Dans la présente étude, j'ai testé l'observation initiale sur la régulation de miR-132 et miR-137 après stimulation des vibrisses et la possible implication de deux autres miARNs (miR-138 et miR-125b) connus avoir jouer un rôle important dans d'autres formes de plasticité synaptique. J'ai utilisé l'hybridation in situ (ISH) après stimulation unilatérale de trois vibrisses (Cl-3) chez la souris adulte. J'ai trouvé que la stimulation sensorielle augmente l'expression, de miR-132 après 3 heures de stimulation (p < 0.01) et miR-137 (p < 0.01 ; 24 hrs de stim.), alors qu'elle réduit le niveau de miR-125b (p < 0.01; 9 hrs de stim.). Aucune différence significative n'a été détectée pour miR-138. J'ai aussi déterminé une corrélation entre le niveau d'expression des quatre miARNs sélectionnés dans les tonneaux (mesurés par ISH) et dans le plasma sanguin (mesuré par qPCR). En plus de cette comparaison quantitative, j'ai combiné le miR-ISH et l'immunomarquage pour divers marqueurs neuronaux qui ont été choisis pour étudier la localisation dans les circuits excitateurs et inhibiteurs, ainsi que dans les astrocytes. Les acquisitions tridimensionnelles montrent que la stimulation modifie considérablement le degré de co-localisation dans le tonneau stimulé de miR-132 avec GAD65/67 et VGLUT2; miR-125b avec GAD65/67 et parvalbumine; miR-138 avec parvalbumine, VGLUT1 et PSD95; et miR-137 avec VGLUT1 et les marqueurs astrocytaires (GS ; GFAP et SlOOß). En conclusion, à l'aide de l'activité neuronale accrue dans la voie de vibrisses-au-baril; les résultats suggèrent que les miARNs peuvent être régulé d'une manière dépendante de l'activité et peuvent résulter la stabilité des ARNm et la traduction pour façonner les réponses neuronales ultérieures. Ces résultats incitent d'investiguer davantage les voies importantes par lesquels les miARNs peuvent réguler la plasticité corticale.

ß2-adrenergic agonists actions on the human skeletal muscle

Les ß2-agonistes sont des bronchodilatateurs qui sont prescrits pour traiter l'asthme et l'asthme induite par l'exercice (AIE). Il est relevant de comprendre s'il y a une utilisation adéquate de ces médicaments pour traiter l'AIE chez les athlètes de haut niveau, ou s'ils sont utilisés pour leur potentiel effet ergogénique sur la performance physique. Ce travail examine les actions centrales et périphériques sur la fonction contractile du muscle squelettique humain in vivo induits par l'ingestion d'une dose thérapeutique de ß2- agonistes. Le premier but était d'évaluer si les ß2-agonistes exerçaient une potentialisation de la contractilité du muscle humain et/ou un effet "anti¬fatigue" comme observé dans le modèle animal. Les résultats n'ont fournit aucune évidence d'une potentialisation sur le muscle squelettique humain in vivo non-fatigué et fatigué induit par l'administration orale de ß2-agonistes. Tout effet excitateur exercé par ce traitement sur le système nerveux central a été aussi exclu. Le deuxième but était de déterminer si les ß2-agonistes affaiblissaient la contractilité du muscle squelettique humain à contraction lente, et d'évaluer si ce changement pouvait interférer avec le contrôle moteur au muscle. Les résultats ont montré que les ß2-agonistes affaiblissent la contractilité des fibres lentes, comme conséquence de l'effet lusitrope positif se produisant dans ces fibres. La capacité de développer une force maximale n'est pas réduite par le traitement, même si une augmentation de la commande centrale au muscle est requise pour produire la même force lors de contractions sous-maximales. Le but final était d'examiner si une adaptation du contrôle moteur était re¬quis pour compenser l'affaiblissement des fibres lentes exercée par les ß2- agonistes pendant un exercice volontaire, et de déterminer si cette adaptation centrale pouvait accroître la fatigue musculaire. Malgré le fait que les résultats confirment l'effet affaiblissant induit par les ß2-agonistes, ce changement contractile n'influence pas le contrôle moteur au muscle pendant les contractions sous-maximales de l'exercice fatiguant, et n'accroît pas le degré de fatigue. Ce travail éclaircit les actions spécifiques des ß2-agonistes sur la fonction contractile du muscle squelettique humain in vivo et leurs influence sur le contrôle moteur. Les mécanismes sous-jacents de l'action ergogénique sur la performance physique produit par les ß2-agonistes sont aussi élucidés. -- ß2-Agonists are bronchodilators that are widely prescribed for the treatment of asthma and exercise-induced asthma (EIA). The extensive use of ß2-agonists by competitive athletes has raised the question as to whether there is a valid need for this class of drugs because of EIA or a misuse because of their potential ergogenic effect on exercise performance. This work investigated the central and peripheral actions that were elicited by the ingestion of a therapeutic dose of ß2-agonists on the contractility of human skeletal muscle in vivo. The first objective was to investigate whether ß2-agonists would potentiate muscle contractility and/or exert the "anti-fatigue" effect observed in animal models. The findings did not provide any evidence for the ß2-agonist-induced potentiation of in vivo human non-fatigued and fatigued skeletal muscle. Moreover, the findings exclude any excitatory action of this treatment on the central nervous system. The second objective was to explore whether the weakening action on the contractile function would occur after ß2-agonist intake in human slow-twitch skeletal muscle and to ascertain whether this contractile change may interfere with muscle motor control. The results showed that ß2-agonists weaken the contractility of slow-twitch muscle fibres as a result of the lusitropic effect occurring in these fibres. The maximal force-generating capacity of the skeletal muscle is not reduced by ß2-agonists, even though an augmented neural drive to muscle is required to develop the same force during submaximal contractions. The final objective was to examine whether a motor control adjustment is needed to compensate for the ß2-agonist-induced weakening effect on slow- twitch fibres during a voluntary exercise and to also assess whether this central adaptation could exaggerate muscle fatigue. Despite the findings confirming the occurrence of the weakening action that is exerted by ß2- agonists, this contractile change did not interfere with muscle motor control during the submaximal contractions of the fatiguing exercise and did not augment the degree of the muscle fatigue. This work contributes to a better understanding of the specific actions of ß2-agonists on the contractile function of in vivo human skeletal muscles and their influence on motor control. In addition, the findings elucidate mechanisms that could underlie the ergogenic effect that is exerted by ß2- agonists on physical performance.