Le virage des tribunes. Le public de Neuchâtel Xamax dans un contexte de modernisation des stades

Depuis une décennie, les stades de football suisses connaissent une vague de modernisation. Conçues selon des standards de confort et de sécurité plus élevés, les enceintes sportives s'intègrent désormais dans des complexes multifonctionnels construits dans une optique de rentabilité économique. La transformation du « lieu » stade soulève de nombreuses questions sur le profil et les modes de fréquentation du public. En s'appuyant sur une double enquête menée auprès des spectateurs du club de Neuchâtel Xamax, avant et après l'inauguration d'un nouveau stade, cet ouvrage étudie les principales implications sociales du processus de modernisation en cours. L'analyse porte plus spécifiquement sur l'évolution de la composition sociodémographique du public, sur les pratiques participatives et sur le rôle social joué par ce lieu encore largement méconnu.

Granulomatoses cutanées disséminées : orientation diagnostique et prise en charge [Disseminated cutaneous granulomatosis]

Les granulomatoses cutanées disséminées (GCD) sont des dermatoses cliniquement et histologiquement hétérogènes, caractérisées à la biopsie cutanée par un infiltrat granulomateux. Même si la biopsie est utile pour poser le diagnostic de GCD, elle n'apporte que rarement des éléments étiologiques. La principale cause est la sarcoïdose cutanée, mais de nombreuses étiologies peuvent être retrouvées, car ces dermatoses correspondent vraisemblablement à un processus réactionnel cutané granulomateux à différents stimuli: infectieux, inflammatoires, néoplasiques, métaboliques ou chimiques. Par cet article, nous aborderons la conduite à tenir une fois le diagnostic clinique et histologique de GCD posé, par une approche centrée sur l'étiologie et proposerons des recommandations thérapeutiques, sur la base de cas et de séries rapportées dans la littérature.

Les émotions, bien connaître les siennes pour mieux gérer les leurs

L'adolescence est une période de modification profonde du vécu émotionnel, tant sur le plan qualitatif que quantitatif. La pathologie mentale vient, de plus, compliquer le processus de gestion des émotions, dans les excès ou les débordements; du côté des agirs, ou des manques, du côté de l'abrasion des affects ou de l'alexithymie. Les mouvements émotionnels suscités chez les saignants par les adolescents en souffrance sont colorés des mêmes excès. Pouvoir les reconnaître, les accepter et les gérer de manière souple et modulée nous offre de précieuses informations sur ce que vivent nos patients et leur permet de le percevoir et de mesurer leurs effets à travers un miroir et ainsi percevoir une part de leur fonctionnement. Cette capacité saignante a des vertus pare-excitantes et constitue un modèle de gestion des émotions que nos patients adolescents peuvent intégrer. Des ateliers prenant en compte la gestion des émotions complètent ce travail ardu du soignant qui mobilise son énergie et vield se questionner au plus près de ce qu'il vit et ressent dans sa fonction.

La prise en compte de la masse successorale étrangère en droit successoral suisse : étude de droit suisse et de droit comparé

Introduction : A l'heure de la mondialisation, bon nombre de relations juridiques connaissent des imbrications internationales, raison pour laquelle l'importance du droit international privé s'en trouve accrue. L'extension de l'Union européenne témoigne actuellement de la mobilité grandissante des personnes. Par le biais des accords bilatéraux, la Suisse est, dans certains domaines, directement concernée par cet espace communautaire et la règlementation européenne y relative. Nous pensons notamment aux accords de Schengen en vertu desquels la Suisse se trouve confrontée à un flux migratoire sensiblement plus important que par le passé. Sur le plan patrimonial, la principale conséquence de cette mobilité est celle de la dispersion du patrimoine des personnes sur le territoire de plusieurs Etats. En effet, la libre circulation des personnes et les facilités d'établissement dans les Etats occidentaux conduisent bon nombre d'individus à quitter leur Etat d'origine pour aller travailler et se domicilier dans un autre Etat. Ce simple cheminement a alors souvent pour effet de répartir le patrimoine du migrant entre son Etat d'origine et son Etat de domicile. Plus généralement, la liberté économique, produit essentiel du capitalisme, permet à une personne, tout en restant domiciliée dans son Etat d'origine, de placer une partie de ses biens dans un autre Etat que son Etat de domicile. Si l'existence d'un patrimoine éparpillé est certes une problématique relativement complexe du vivant de la personne, notamment en matière de droit fiscal, la transmission dudit patrimoine en matière successorale constitue un véritable casse-tête en droit civil. La présente thèse de doctorat a donc pour objet général l'observation et l'analyse du règlement des successions internationales supposant l'application du droit suisse et/ou la compétence des autorités suisses. A la lecture du livre troisième du Code civil suisse (article 457-640 CC), le règlement de la succession d'un défunt est un processus parfaitement réglé qui, s'il soulève encore un certain nombre de questions subtiles à l'instar de tous les domaines du droit, ne pose pas de problèmes fondamentaux auxquels le praticien pourrait se heurter. Selon l'art. 538 CC, la succession d'une personne s'ouvre à son dernier domicile, ce qui laisse penser que le droit successoral matériel suisse s'applique à quiconque est domicilié en Suisse. Toutefois, le droit successoral matériel prévu dans le Code civil suisse concerne avant tout les successions dites nationales, à savoir les successions de personnes décédées en étant domiciliées en Suisse et dont l'ensemble du patrimoine est situé en Suisse. Il n'est ainsi nullement fait mention d'une éventuelle prise en compte des facteurs tels que la nationalité du défunt ou le lieu de situation des biens extants. Pourtant, bien avant l'adoption du Code civil suisse, le législateur suisse a pris en compte les facteurs susmentionnés en adoptant des législations propres au droit des conflits de lois. L'actuelle réglementation suisse du droit des conflits est contenue dans la Loi fédérale du 18 décembre 1987 sur le droit international privé, dans laquelle les successions internationales font l'objet des articles 86 à 96 LDIP. Dès lors, malgré l'art. 538 CC et l'interprétation du champ d'application des art. 457-640 CC qui en découle, force est d'admettre que, au regard des art. 90 et 91 LDIP, le champ d'application du droit matériel successoral suisse ne dépend pas toujours du domicile du défunt en Suisse. Au contraire, celui-ci peut aussi résulter de la nationalité suisse du défunt ainsi que d'autres critères utilisés par le droit international privé d'un Etat étranger. Ainsi, il ressort des dispositions de la LDIP que les critères de rattachement ne sont pas immuables, en ce sens que le défunt étranger, domicilié en Suisse, peut choisir son droit national pour le règlement de sa succession et que le défunt suisse, domicilié à l'étranger, peut choisir le droit suisse pour le règlement d'une partie ou de la totalité de sa succession. Dès lors, au décès d'une personne, le premier réflexe du juriste suisse doit être de déterminer - la localisation du dernier domicile du défunt ; - la nationalité du défunt ; - la localisation des biens successoraux. Lorsque l'un de ces éléments se rattache à un Etat étranger, le juriste suisse est amené à constater' le caractère international de la succession. Si les critères de rattachement du droit des conflits de chaque Etat partie à la succession coïncident, la succession internationale peut être réglée sous l'empire d'une seule et même loi, ne soulevant ainsi pas plus de problèmes que le règlement d'une succession nationale. A l'inverse, si les critères de rattachement du droit des conflits de chaque Etat partie à la succession ne s'accordent pas, la succession internationale peut faire l'objet d'une scission successorale, selon laquelle le règlement de la succession d'une personne est soumis à une pluralité d'ordres juridiques. La survenance d'une scission successorale aboutit donc à la coexistence de plusieurs masses successorales chacune régie par un ordre juridique différent. Si ce phénomène a pour effet de mettre en échec les principes d'unité et d'universalité de la succession au profit d'un règlement constellé de la succession entre plusieurs ordres juridiques nationaux, la question se pose de savoir comment harmoniser le règlement de ces différentes masses. Pour répondre à cette interrogation, nous allons effectuer, dans un premier temps, un large tour d'horizon du droit successoral matériel suisse avant d'étudier les art. 86-96 LDIP et les règles de conflits y relatives. Dans un second temps, nous allons confronter les règles de conflit successorales suisses avec les règles de conflit successorales allemande, autrichienne, italienne, française, anglaise et liechtensteinoise afin de constater quelles peuvent être les conséquences de la scission successorale sur les expectatives des héritiers et sur les droits des créanciers. Ces constatations nous amèneront notamment à définir la nature des droits successoraux des héritiers, le rattachement des dettes successorales, ainsi que l'étendue de la responsabilité des héritiers pour le passif successoral. Finalement, nous allons nous efforcer d'imaginer un système de droit matériel suisse pour harmoniser le règlement d'une succession faisant l'objet d'une scission. En effet, après un important travail de droit comparé, nous constaterons que certains ordres juridiques prévoient des règles de droit matériel ou des règles de conflit unilatérales permettant de corriger certains effets provoqués par une scission successorale. L'intitulé de cette étude révèle donc sans équivoque notre volonté de trouver un système permettant d'appréhender les effets de la scission successorale par le biais d'une prise en compte des biens extants dévolus sous l'empire d'une loi étrangère dans le cadre du règlement de la succession en Suisse. Pareille prise en compte étant dictée, à notre sens, par le principe de droit successoral matériel suisse qu'est le principe de l'universalité de la succession.

Control of pancreatic β-cell mass and function by gluco-incretin hormones : identification of novel regulatory mechanisms for the treatment of diabetes

Summary : Control of pancreatic ß-cell mass and function by gluco-incretin hormones: Identification of novel regulatory mechanisms for the treatment of diabetes The ß-cells of islets of Langerhans secrete insulin to reduce hyperglycemia. The number of pancreatic islet ß-cells and their capacity to secrete insulin is modulated in normal physiological conditions to respond to the metabolic demand of the organism. A failure of the endocrine pancreas to maintain an adequate insulin secretory capacity due to a reduced ß-cell number and function underlies the pathogenesis of both type 1 and type 2 diabetes. The molecular mechanisms controlling the glucose competence of mature ß-cells, i.e., the magnitude of their insulin secretion response to glucose, ß-cell replication, their differentiation from precursor cells and protection against apoptosis are poorly understood. To investigate these mechanisms, we studied the effects on ß-cells of the gluco-incretin hormones, glucose-dependent insulinotropic polypeptide (GIP) and glucagon-like peptide-1 (GLP-1) which are secreted by intestinal endocrine cells after food intake. Besides acutely potentiating glucose-stimulated insulin secretion, these hormones induce ß-cell differentiation from precursor cells, stimulate mature ß-cell replication, and protect them against apoptosis. Therefore, understanding the molecular basis for gluco-incretin action may lead to the uncovering of novel ß-cell regulatory events with potential application for the treatment or prevention of diabetes. Islets from mice with inactivation of both GIP and GLP-1 receptor genes (dK0) present a defect in glucose-induced insulin secretion and are more sensitive than control islets to cytokine-induced apoptosis. To search for regulatory genes, that may control both glucose competence and protection against apoptosis, we performed comparative transcriptomic analysis of islets from control and dK0 mice. We found a strong down-regulation of the IGF1 Rexpression in dK0 islets. We demonstrated in both a mouse insulin-secreting cell line and primary islets, that GLP-1 stimulated IGF-1R expression and signaling. Importantly, GLP-1induced IGF-1R-dependent Akt phosphorylation required active secretion, indicating the presence of an autocrine activation mechanism. We further showed that activation of IGF-1R signaling was dependent on the secretion of IGF-2 and IGF-2 expression was regulated by nutrients. Finally, we demonstrated that the IGF-Z/IGF-1R autocrine loop was required for GLP-1 i) to protect ß-cells against cytokine-induced apoptosis, ii) to enhance their glucose competence and iii) to increase ß-cell proliferation. Résumé : Contrôle de la masse des cellules ß pancréatiques et de leur fonction par les hormones glucoincrétines: Identification de nouveaux mécanismes régulateurs pour le traitement du diabète Les cellules ß des îlots de Langerhans sécrètent l'insuline pour diminuer l'hyperglycémie. Le nombre de cellules ß et leur capacité à sécréter l'insuline sont modulés dans les conditions physiologiques normales pour répondre à la demande métabolique de l'organisme. Un échec du pancréas endocrine à maintenir sa capacité sécrétoire d'insuline dû à une diminution du nombre et de la fonction des cellules ß conduit au diabète de type 1 et de type 2. Les mécanismes moléculaires contrôlant la compétence au glucose des cellules ß matures, tels que, l'augmentation de la sécrétion d'insuline en réponse au glucose, la réplication des cellules ß, leur différentiation à partir de cellules précurseurs et la protection contre l'apoptose sont encore peu connus. Afin d'examiner ces mécanismes, nous avons étudié les effets sur les cellules ß des hormones gluco-incrétines, glucose-dépendent insulinotropic polypeptide (G1P) et glucagon-like peptide-1 (GLP-1) qui sont sécrétées par les cellules endocrines de l'intestin après la prise alimentaire. En plus de potentialiser la sécrétion d'insuline induite par le glucose, ces hormones induisent la différentiation de cellules ß à partir de cellules précurseurs, stimulent leur prolifération et les protègent contre l'apoptose. Par conséquent, comprendre les mécanismes d'action des gluco-incrétines permettrait de découvrir de nouveaux processus régulant les cellules ß avec d'éventuelles applications dans le traitement ou la prévention du diabète. Les îlots de souris ayant une double inactivation des gènes pour les récepteurs du GIP et du GLP-1 (dK0) présentent un défaut de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et une sensibilité accrue à l'apoptose induite par les cytokines. Afin de déterminer les gènes régulés, qui pourraient contrôler à la fois la compétence au glucose et la protection contre l'apoptose, nous avons effectué une analyse comparative transcriptomique sur des îlots de souris contrôles et dKO. Nous avons constaté une forte diminution de l'expression d'IGF-1R dans les îlots dKO. Nous avons démontré, à la fois dans une lignée cellulaire murine sécrétant l'insuline et dans îlots primaires, que le GLP-1 stimulait l'expression d'IGF-1R et sa voie de signalisation. Par ailleurs, la phosphorylation d'Akt dépendante d'IGF1-R induite parle GLP-1 nécessite une sécrétion active, indiquant la présence d'un mécanisme d'activation autocrine. Nous avons ensuite montré que l'activation de la voie de signalisation d'IGF-1R était dépendante de la sécrétion d'IGF-2, dont l'expression est régulée par les nutriments. Finalement, nous avons démontré que la boucle autocrine IGF-2/IGF-1R est nécessaire pour le GLP-1 i) pour protéger les cellules ß contre l'apoptose induite par les cytokines, ii) pour améliorer la compétence au glucose et iii) pour augmenter la prolifération des cellules ß. Résumé tout public : Contrôle de la masse des cellules ß pancréatiques et de leur fonction par les hormones gluco-incrétines: Identification de nouveaux mécanismes régulateurs pour le traitement du diabète Chez les mammifères, la concentration de glucose sanguine (glycémie) est régulée et maintenue à une valeur relativement constante d'environ 5 mM. Cette régulation est principalement contrôlée par 2 hormones produites par les îlots pancréatiques de Langerhans: l'insuline sécrétée par les cellules ß et le glucagon sécrété par les cellules a. A la suite d'un repas, l'augmentation de la glycémie entraîne la sécrétion d'insuline ce qui permet le stockage du glucose dans le foie, les muscles et le tissu adipeux afin de diminuer le taux de glucose circulant. Lors d'un jeûne, la diminution de la glycémie permet la sécrétion de glucagon favorisant alors la production de glucose par le foie, normalisant ainsi la glycémie. Le nombre de cellules ß et leur capacité sécrétoire s'adaptent aux variations de la demande métabolique pour assurer une normoglycémie. Une destruction complète ou partielle des cellules ß conduit respectivement au diabète de type 1 et de type 2. Bien que l'augmentation de la glycémie soit le facteur stimulant de la sécrétion d'insuline, des hormones gluco-incrétines, principalement le GLP-1 (glucagon-like peptide-1) et le GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) sont libérées par l'intestin en réponse aux nutriments (glucose, acides gras) et agissent au niveau des cellules ß, potentialisant la sécrétion d'insuline induite par le glucose, stimulant leur prolifération, induisant la différentiation de cellules précurseurs en cellules ß matures et les protègent contre la mort cellulaire (apoptose). Afin d'étudier plus en détail ces mécanismes, nous avons généré des souris déficientes pour les récepteurs du GIP et du GLP-l. Les îlots pancréatiques de ces souris présentent un défaut de sécrétion d'insuline stimulée par le glucose et une sensibilité accrue à l'apoptose par rapport aux îlots de souris contrôles. Nous avons donc cherché les gènes régulés pas ces hormones contrôlant la sécrétion d'insuline et la protection contre l'apoptose. Nous avons constaté une forte diminution de l'expression du récepteur à l'IGF-1 (IGF-1R) dans les îlots de souris déficientes pour les récepteurs des gluco-incrétines. Nous avons démontré dans un model de cellules ß en culture et d'îlots que le GLP-1 augmentait l'expression d'IGF-1R et la sécrétion de son ligand (IGF-2) permettant l'activation de la voie de signalisation. Finalement, nous avons montré que l'activation de la boucle IGF-2/IGF-1R induite par le GLP-1 était nécessaire pour la protection contre l'apoptose, l'augmentation de la sécrétion et la prolifération des cellules ß.

Histoires de vie, témoignages, autobiographies de terrain : formes d'énonciation et de textualisation

Dans ce volume collectif, des anthropologues, des historiens et des linguistes s'interrogent, à partir de leur point de vue respectif, sur la relation entre "observateur" et "observé" quand celle-ci est basée sur la collecte, la mise en forme et l'analyse d'un type particulier de documents : les histoires de vie, les biographies de terrain, et plus généralement toutes formes de témoignages, de comptes rendus et de récits se référant aux unes ou aux autres. Il s'agit de faire émerger des points de vue complémentaires sur les formes d'objectivation de l'observation et de représentation du processus de récolte des données, sur les figurations de la voix du narrateur et du sujet-agent, sur le métalangage et son efficacité dans la construction de la connaissance et du type de savoir qui en dérive

Characterization of novel hypertrophic signaling pathways activated by the AKAP-Lbc signaling complex in cardiomyocytes

RÉSUMÉL'hypertrophie cardiaque représente un mécanisme d'adaptation du myocarde en réponse à différents stress. Sur le long terme, l'hypertrophie cardiaque peut évoluer vers l'insuffisance cardiaque, l'une des principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés, pour cette raison, la communauté scientifique est très intéressée à élucider les voies de signalisation qui régulent ce phénomène pathologique dans le coeur.Notre laboratoire a montré que AKAP-Lbc, une protéine d'ancrage de la protéine kinase A (AKAPs), est principalement exprimée dans le coeur et peut réguler des processus importants tels que l'hypertrophie des cardiomyocytes.AKAP-Lbc fonctionne comme un facteur d'échange de nucléotides guanine (GEF) pour la petite Rho-GTPase RhoA. Cette fonction est activée par différents récepteurs qui activent son domaine Rho-GEF. Des études récentes ont démontré que AKAP-Lbc est impliquée dans la réponse hypertrophique des cardiomyocytes suite à l'activation des récepteurs α1-adrénergiques. Le but général de ce travail de thèse est la caractérisation de la voie de signalisation hypertrophique activée par AKAP-Lbc dans les cardiomyocytes.Mes travaux montrent que AKAP-Lbc organise un complexe macromoléculaire, comprenant les protéines kinases PKN, MLTK, MKK3 et p38 et active la protéine kinase p38 en réponse à l'activation des récepteurs α1-adrénergiques.Nos résultats indiquent que cette voie de signalisation au cours de la réponse hypertrophique active le facteur de transcription GATA4 et la protéine Hsp27.GATA4 est un important facteur de transcription qui régule la transcription de plusieurs gènes au cours de la réponse hypertrophique, alors que Hsp27 est une protéine chaperonne qui interagit avec le cytosquelette des cardiomyocytes et les protége contre le stress hypertrophique.Pris ensembles, ces études contribuent à comprendre comment le complexe de signalisation formé par AKAP-Lbc régule l'hypertrophie dans les cardiomyocytes. Au-delà de leur intérêt au niveau biochimique, ces travaux pourraient aussi contribuer à la compréhension du phénomène de l'hypertrophie dans le coeur.

Adaptively weighted maximum likelihood estimation of discrete distributions

SummaryDiscrete data arise in various research fields, typically when the observations are count data.I propose a robust and efficient parametric procedure for estimation of discrete distributions. The estimation is done in two phases. First, a very robust, but possibly inefficient, estimate of the model parameters is computed and used to indentify outliers. Then the outliers are either removed from the sample or given low weights, and a weighted maximum likelihood estimate (WML) is computed.The weights are determined via an adaptive process such that if the data follow the model, then asymptotically no observation is downweighted.I prove that the final estimator inherits the breakdown point of the initial one, and that its influence function at the model is the same as the influence function of the maximum likelihood estimator, which strongly suggests that it is asymptotically fully efficient.The initial estimator is a minimum disparity estimator (MDE). MDEs can be shown to have full asymptotic efficiency, and some MDEs have very high breakdown points and very low bias under contamination. Several initial estimators are considered, and the performances of the WMLs based on each of them are studied.It results that in a great variety of situations the WML substantially improves the initial estimator, both in terms of finite sample mean square error and in terms of bias under contamination. Besides, the performances of the WML are rather stable under a change of the MDE even if the MDEs have very different behaviors.Two examples of application of the WML to real data are considered. In both of them, the necessity for a robust estimator is clear: the maximum likelihood estimator is badly corrupted by the presence of a few outliers.This procedure is particularly natural in the discrete distribution setting, but could be extended to the continuous case, for which a possible procedure is sketched.RésuméLes données discrètes sont présentes dans différents domaines de recherche, en particulier lorsque les observations sont des comptages.Je propose une méthode paramétrique robuste et efficace pour l'estimation de distributions discrètes. L'estimation est faite en deux phases. Tout d'abord, un estimateur très robuste des paramètres du modèle est calculé, et utilisé pour la détection des données aberrantes (outliers). Cet estimateur n'est pas nécessairement efficace. Ensuite, soit les outliers sont retirés de l'échantillon, soit des faibles poids leur sont attribués, et un estimateur du maximum de vraisemblance pondéré (WML) est calculé.Les poids sont déterminés via un processus adaptif, tel qu'asymptotiquement, si les données suivent le modèle, aucune observation n'est dépondérée.Je prouve que le point de rupture de l'estimateur final est au moins aussi élevé que celui de l'estimateur initial, et que sa fonction d'influence au modèle est la même que celle du maximum de vraisemblance, ce qui suggère que cet estimateur est pleinement efficace asymptotiquement.L'estimateur initial est un estimateur de disparité minimale (MDE). Les MDE sont asymptotiquement pleinement efficaces, et certains d'entre eux ont un point de rupture très élevé et un très faible biais sous contamination. J'étudie les performances du WML basé sur différents MDEs.Le résultat est que dans une grande variété de situations le WML améliore largement les performances de l'estimateur initial, autant en terme du carré moyen de l'erreur que du biais sous contamination. De plus, les performances du WML restent assez stables lorsqu'on change l'estimateur initial, même si les différents MDEs ont des comportements très différents.Je considère deux exemples d'application du WML à des données réelles, où la nécessité d'un estimateur robuste est manifeste : l'estimateur du maximum de vraisemblance est fortement corrompu par la présence de quelques outliers.La méthode proposée est particulièrement naturelle dans le cadre des distributions discrètes, mais pourrait être étendue au cas continu.

RED BLOOD CELL MICROPARTICLES: ROLE IN TRANSFUSION MEDICINE?

RésuméLes microparticules sont des vésicules phospholipidiques de moins d‟un micromètre relâchées dans le sang par différents types cellulaires, comme les cellules endothéliales, les plaquettes ou encore les globules blancs et rouges. Elles sont bioactives et impliquées dans de nombreux processus physiologiques incluant l‟hémostase. De plus, un nombre élevé de microparticules circulantes dans le sang a été observé dans différentes pathologies.Dans le domaine de la transfusion, les microparticules de globules rouges ont été détectées dans les concentrés érythrocytaires. Le but de cette recherche était de caractériser les microparticules de globules rouges et d‟évaluer si ces dernières avaient un rôle en transfusion. Pour ce faire, une approche globale utilisant différentes techniques comme la cytométrie de flux, la protéomique, la microscopie ainsi que des tests d‟hémostase de routines, a été adoptée.Le présent travail de thèse a démontré que les microparticules de globules rouges s‟accumulent dans les concentrés érythrocytaires pendant le stockage. Leur bioactivité a été démontrée de part leur rôle actif dans le processus de la coagulation. En effet, lors de test de génération de thrombine, elles peuvent non seulement supporter ce processus de coagulation, mais aussi le déclencher par un mécanisme inconnu sous certaines circonstances. Les microparticules de globules rouges présentent aussi des antigènes de groupes sanguins à leur surface, toutefois, leur implication potentielle dans l‟induction d‟une réponse immunitaire n‟est pas connue. Bien que le mécanisme de formation et d‟émissions des microparticules par les globules rouges ne soit pas complètement élucidé, il a été démontré qu‟elles n‟ont pas toutes le même contenu protéique et donc qu‟elles pourraient avoir des fonctions différentes.Au vu des résultats, notamment par leur implication dans la coagulation, il est fort probable que la présence de microparticules puisse affecter la qualité des produits sanguins, et causer des réactions transfusionnelles.

Une question de temps: apprentissage par problème dans un cours de police scientifique

Cet article présente l'évaluation du scénario pédagogique d'un cours portant sur la datation et la chronologie en police scientifique organisé autour d'un apprentissage par problèmes (APP). Ce cours est organisé en APP pour aborder autant les questions pratiques que les concepts théoriques avec les étudiants, remplaçant ainsi une partie d'un enseignement ex cathedra. L'évaluation du scénario a mis en évidence le degré élevé de motivation des étudiants lié aux types de problèmes proposés, issus de situations réelles. Ceux-ci ont appris à travailler en groupe et à interagir de manière systématique avec leur entourage, étant ainsi partenaire de leur apprentissage plutôt que récepteurs. Cette nouvelle façon d'aborder l'enseignement théorique a également permis à l'enseignante d'améliorer ses capacités à transmettre les compétences visées au long du processus mis en place et ceci tout particulièrement en terme de transfert de la théorie vers la pratique.

Devenir charrùa dans l'Uruguay de l'après dictature Entre mémoires fragmentées et « sens du collectif ». Une ethnographie audiovisuelle en collaboration.

Dans cette recherche, je me suis intéressée à la genèse des rapports sociaux construisant un collectif, dans l'articulation être nommé et se nommer. En Uruguay, pays construit sur un imaginaire social dit "sans indiens", mon travail a consisté à essayer de comprendre les conditions historiques, sociales et politiques d'émergence de collectifs de personnes réclamant l'appartenance à une identité autochtone précise, l'identité charrùa. J'ai démontré qu'il s'agit d'un processus en cours, individuel et collectif, qui a des temporalités diverses, qui a néanmoins émergé depuis une vingtaine d'années, dans le contexte de la post-dictature et celui géopolitique de l'autochtonie, dans une articulation local/global. L'analyse dévoile que l'identité charrùa est l'enjeu du rapport social qui est la lutte politique contre l'exclusion. Cette identité accompagne l'état-nation depuis sa fondation. Figure duelle, cette identité contient les traces des violences internes dans un continuum de mémoires fragmentées et entrelacées. Elle est aussi promesse de devenir en tant que modèle identitaire parvenu à l'autonomie et conservant le « sens du collectif ». Anthropologue engagée, me situant dans une perspective décoloniale, j'ai proposé aux personnes avec qui j'ai effectué cette recherche, d'élaborer une ethnographie collaborative, la caméra et les films se situant au coeur du terrain, compris comme espace relationnel de construction d'une connaissance partagée. -- My research is based on the genesis of social relations which build up a collective, structured on being named and be named. My work in Uruguay, country built on a social construct called "without Indians", was to try to understand the historical, social and political conditions of emerging collectives. These claim the belonging of a precise indigenous identity, the charrua identity. I showed that the current process, which is individual and collective, with different temporalities, emerged twenty years ago, in the post-dictatorship context as well as the geopolitical context of indigeneity, in a local/global structure. The analysis reveals that the charrua identity is the stake of the social relation which is political fight against exclusion. This identity accompanies the nation state since its foundation. Dategory dual, this identity keeps the traces of the internal in the continuum of the fragmented and intertwined memories. This is also the becoming promise of an identity model, which reaches autonomy and keeps the "sense of collective". As an involved anthropologist, I worked from a decolonization point of view. I suggested that the people who went through the research with me, should work out a collaborative ethnography, the video camera and the movies being set in the middle of the fieldwork. This one is conceived as a relational space of construction of a shared knowledge.

The role of Toll-like Receptor (TLR) 9 in the development of a T-helper (Th)1/Th2 response in the murine model of infection with " Leishmania major "

1.1 SUMMARY The role of the non-specific innate immune system is as important as the elaboration of the adaptive immune system in the initiation of an immune response to pathogens. The role of the Toll-like receptors (TLRs) in the innate immune response to virus and bacterial pathogens is widely recognised, however, little is known about the role of TLRs in host defence against eukaryotic pathogens. Immunologic investigations on the marine model of infection with Leishmania major (L. major) have correlated the outcome of the disease with expansion of different subsets of CD4+ cells, designated Th1 and Th2. The resistance of C57BL/6, CBA and C3H/He mice is linked with an IL-12 driven Th1 response. In BALB/c mice the susceptibility correlates with an IL-4 driven Th2 response. The initial event promoting the development of a Th1 or Th2 response still remains elusive. Recently, the contribution of the TLR signalling pathway in the innate and acquired immune response to infection with the intracellular protozoan parasite L. major has been demonstrated. Thus, the purpose of this study is to determine whether TLRs may play a role in influencing the outcome of the infection by directing the development of a Th1 or a Th2 response during infection with L, major parasites, in resistant C57BL/6 and susceptible BALB/c mice, respectively. We demonstrated that MyD88, the major TLR adaptor molecule is necessary for C57BL/6 to develop a resistant Th1 response following L. major infection. Our data show the essential role of MyD88 in the establishment of a protective Th1 response. We subsequently aimed to determine which TLRs may be involved in the protective response. Since TLR2 and TLR4 have shown to have a potential role for Leishmania recognition, we analysed the course of infection in TLR2 and TLR4 deficient mice on a C57BL/6 resistant background following L. major infection. Our results clearly demonstrate that TLR2 or TLR4 aze dispensable to control the outcome of the disease as the TLR2 and TLR4 knockout mice developed a protective Th1 response. With the aim of determining a potential TLR candidate important in the initiation of the Thl response, we assessed the mRNA expression of different TLRs (TLR1 to TLR9) using quantitative real-time RT-PCR at different time points during the first week of infection. The results clearly showed an upregulation of TLR7 and TLR9 mRNA expression during the early phase of infection in resistant C57BL/6 mice but not in susceptible BALB/c mice. To provide in vivo evidence for the role for, these TLRs in the outcome of cutaneous leishmaniasis, studies using TLR7 and TLR9 deficient mice on a resistant C57BL/6 background were performed. The TLR7 deficient mice developed a resistance phenotype that was comparable with C57BL/6 wild type mice. Thus, the presence of TLR7 is not indispensable for the development of a Th1 response and resistance to infection. On the contrary, TLR9 deficient mice on the C57BL/6 resistant background showed high variability in the outcome of the disease. Although some mice behave as resistant C57BL/6 mice, half of them developed high lesion following infection and showed a decrease in IFN-γ production and an increase in IL-4 as compared to wild type mice. These results suggest that TLR9 may be involved in the control of infection. To test the hypothesis that regulatory T cells (Treg) are playing a role in the high variability in the disease outcome in TLR9 deficient mice, depletion of CD4+CD25+ T cells with a specific antibody three days before infection with L. major were performed Interestingly, these treated mice developed large lesions, low IL-4 and decreased IFN-γ producion when compared to untreated mice. A better understanding of the mechanism by which Treg cells influence the outcome of the disease in TLR9 deficient mice following L. major infection is currently under investigation. Altogether, this study demonstrates the importance of TLR9 in the induction of a protective T'h1 response, a process that is involved in the resolution of the lesion induced by L. major infection. 1.2 RÉSUMÉ Le rôle de la réponse immunitaire innée a longtemps été négligé quant à l'impact qu'elle pourrait avoir dans l'initiation d'une réponse immune adaptative efficace dirigée contre un pathogène. Si l'importance des récepteurs Toll-like (TLR) du système inné dans la reconnaissance des virus et bactéries a été démontrée, son rôle dans la défense contre les pathogènes eucaryotes reste encore très élusif. Récemment, il a été montré que les voies de signalisation provenant de l'activation des TLRs pouvaient initier la réponse immunitaire innée et adaptative après une infection avec le parasite protozoaire Leishmania major (L. major). Dans un modèle marin d'infection avec L. major alors que la plupart des souches de souris telles que C57BL/6 sont résistantes à l'infection et développent une réponse immunitaire de type T helper 1 (Th1) induite par IL-12, peu de souches dont les BALB/c sont sensibles et développent une réponse Th2 induite par IL-4. La différentiation Th1/Th2 est un événement qui prend place de manière définitive lors de la première semaine après infection. Les événements précoces promouvant le développement d'une réponse Th1 ou Th2 n'étant pas connus, l'objectif de ce travail a été de démontrer un rôle des TLRs dans l'initiation d'une réponse immune innée et adaptative suite à l'infection par L. major. Nous avons démontré que MyD88, une molécule importante dans le processus de signalisation des TLRs, est nécessaire pour que les souris résistantes C57BL/6 développent une réponse Th1 protectrice. L'importance du rôle de TLR2 et TLR4 dans la reconnaissance du parasite Leishmania ayant été démontrée, nous avons privilégié l'analyse de la réponse immunitaire suite à une infection in vivo de souris déficiente en TLR2 ou TLR4 sur un fond génétique résistant. Les résultats obtenus montrent que la présence de ces récepteurs n'est pas indispensable pour le contrôle de l'infection et la polarisation d'une réponse Th1 caractéristique de la résistance à L. major. Cependant d'autres TLRs peuvent aussi activer la voie de signalisation MyD88 dépendante. L'expression de l'ARNm des différents TLRs dans les ganglions drainant de souris sensibles et résistantes pendant la première semaine d'infection a été déterminée par PCR quantitative en temps réel. Les résultats obtenus montrent que l'ARNm de TLR7 et TLR9 était régulé positivement suite à l'infection par L. major chez les souris résistantes C57BL/6 alors qu'aucune modulation n'était détectable chez les souris sensibles BALB/c. Le rôle des récepteurs TLR7 et TLR9 a donc été évalué par l'infection par L. major des souris déficientes en TLR7 et TLR9 sur fond génétique C57BL/6. Nos résultats ont clairement démontré que les souris déficientes en TLR7 montrent une réponse immunitaire identique à celle des souris résistantes C57BL/6, signifiant que TLR7 n'est pas indispensable au développement d'une Th1 ainsi qu'au contrôle de la parasitémie. Paz contre, les souris déficientes en TLR9 sur un fond génétique résistant ont montré une grande variabilité dans la réponse à l'infection. En effet, la moitié des souris deviennent sensibles à l'infection, ceci étant associé à une diminution dans la production d'IFN-γ et à une augmentation de la production d'IL-4. Ces résultats suggèrent que TLR9 est impliqué dans le contrôle de la lésion et de la réponse immunitaire suite à l'infection avec L. major. Cependant les résultats avec les souris déficientes en TLR9 montrant une grande hétérogénéité et une balance Th1/Th2 instable, nous avons émis l'hypothèse que les cellules T régulatrices pouvaient être impliquées dans ce phénomène. Nous avons effectivement constaté qu'après déplétion des cellules CD4+CD25+, les souris déficientes en TLR9 développent des lésions aussi grandes que les souris BALB/c après infection par L. major. Cependant le nombre de parasites reste le même que chez les souris C57BL/6. De plus la production d'IL-4 ainsi que celle d'IFN-γ reste extrêment bas. Les mécanismes régulateurs impliqués dans ce processus sont en cours d'analyse. Ce travail met en évidence l'importance du TLR9 dans le développement d'une réponse Th1 lors d'une infection avec L. major, un processus nécessaire pour la résistance à l'infection. 1.3 RESUME POUR UN LARGE PUBLIC La leishmaniose est une maladie parasitaire répandue dans le monde entier et touchant plus de 88 pays. L'incidence mondiale de la leishmaniose cutanée et de 1 à 1,5 million de nouveaux cas par année. Plus de 12 millions de personnes sont affectées par la maladie et 350 millions de personnes sont une population à risque. Un modèle marin d'infection avec Leishmania major (L. major) a été établi qui reproduit plusieurs tableaux cliniques observés dans le cas de la leishmaniose cutanée chez l'homme. L'analyse de la réponse immunitaire dans les souris infectées par L. major a permis de distinguer deux groupes : les souris de la plupart des souches telles que C57BL/6 sont résistantes à l'infection et développent une réponse immunitaire de type T helper 1 (Th1), alors que quelques souches dont les BALB/c sont sensibles et développent une réponse de type Th2. La réponse immune adaptative dans le modèle d'infection avec L. major à été largement étudiée. Cependant, les événements précoces déterminants pour le développement d'une réponse Th1 ou Th2 restent encore très flous. Récemment, plusieurs publications ont montré que les récepteurs Toll-like (TLR) peuvent contribuer à l'initiation de la réponse immunitaire lors d'une infection avec le parasite intracellulaire L. major. Dans ce travail de thèse, nous avons étudié le rôle de MyD88, une molécule importante dans le processus de signalisation des TLRs, dans la réponse immune suite à une infection avec L. major. En l'absence de MyD88, les souris normalement résistantes à l'infection avec L. major deviennent sensibles et développent des lésions importantes. Ces souris ne sont plus capables de développer une réponse Thl, normalement caractéristique de leur phénotype résistant. Nous avons ensuite tenté de comprendre quels TLRs, plus précisément, pouvait être impliqué dans ce processus. Malgré quelques évidences démontrant que TLR2 et TLR4 pouvaient avoir un rôle important dans l'initiation d'une réponse immunitaire adaptative à Leishmania, nous avons montré que, in vivo après infection avec L. major, la déficience d'un de ces récepteurs n'était pas suffisante à faire basculer la réponse immunitaire. Les souris C57BL/6 déficient en TLR2 ou TLR4 peuvent parfaitement contrôler l'évolution de la maladie. De plus, ces souris, malgré l'absence de TLR2 ou TLR4, sont capables de monter une parfaite réponse Thl. Etant donné que TLR2 et TLR4 n'étaient pas essentiels pour la résistance à la maladie, nous avons analysé les TLRs, parmi les 12 décrits qui pouvaient être indispensables au développement d'une réponse de type Th1 associée à la résistance à l'infection par Leishmania. Nos expériences ont montré que l'expression de l'ARN messager (ARNm) de TLR7 et TLR9 était modulée suite à l'infection par L. major chez la souris résistante C57BL/6 alors qu'aucune modulation n'était visible chez les souris sensible BALB/c. Pensant que ces TLRs pourraient jouer un rôle dans la réponse immunitaire au parasite, nous avons étudié l'évolution de l'infection dans les souris déficientes en TLR7 et TLR9. Nos résultats ont clairement démontré que TLR7 n'était pas indispensable à la résistance au parasite alors que l'absence de TLR9 avait des conséquences radicales sur le contrôle de la lésion et de la réponse immunitaire suite à l'infection avec L. major. Ce travail révèle ainsi l'importance du TLR9 dans le développement d'une réponse Th1 lors d'une infection avec L. major, un processus nécessaire pour la résistance à l'infection. Il est a noté que nos résultats sont en accord avec le fait que les motifs CpG, qui sont des immunostimulateurs interagissant avec le TLR9, ont une activité adjuvante importante dans la préparation de vaccins contre la leishmaniose. Une meilleure compréhension des mécanismes immunologiques impliquant le TLR9 dans la reconnaissance du parasite est alors indispensable pour le développement de vaccins thérapeutiques efficaces.

Study of the SRR1-gene family in Arabidopsis, yeast and mouse cells

Abstract: Light is a very important environmental cue for plants. In addition to the energy for photosynthesis, it also provides information that is essential for many processes including seed germination, seedlings development, neighbours detection or transition from the vegetative to the reproductive state. Plants evolved different photoreceptors, among which the phytochromes (PHY), which are red/far-red photoreceptors. This family is composed of 5 members in Arabidopsis thaliana, among which phyB plays the major role for detection of red light. Phytochromes are also able to reset the phase of the circadian clock, which is composed of a complicated network of genes able to produce rhythms of about 24 hours, even in constant conditions. SRR1 (Sensitivity to Red light Reduced) is a gene that was shown to act in the phyB pathway as well as in the circadian clock. It was proposed to play a role in the maintenance of rhythms of the core oscillator because of the circadian phenotype of the srr1 mutant in constant light and in constant darkness. In the present study, we present data confirming the role of SRR1 in the core oscillator. Moreover, we show that SRR1 levels are not limiting for circadian rhythms nor for light perception. We show that the protein levels, the sub-cellular localisation or the complex in which SRR1 is found are not regulated in a circadian manner. Orthologues of SRR1 exist in numerous eukaryotes, forming a new gene family. None of the members of this family have been described. Here, we present data suggesting that the mouse orthologue of SRR1 may not be required for oscillation of the circadian clock of mouse cells in culture. The yeast gene (called BER1 for Benomyl REsistant) was studied to understand the biochemical function of this gene family. Based on synthetic genetic screens, a role of Ber1 was inferred in microtubules dynamics, N-terminal acetylation of protein and proteasome biogenesis. The effect of Ber1 on microtubules was confirmed by the observation that the ber1Δ mutant is more resistant to microtubule-depolymerising drugs and microscopic examination of microtubules in ber 1 Δ mutants. Complementation assays of ber1 Δ mutants and srrl mutants failed to reveal any obvious functional conservation of the mouse, yeast and Arabidopsis orthologues. In conclusion, the SRR1 family might encode genes that either plays different roles in different organisms, or have similar biochemical function but are involved in diverse pathway. Résumé: La lumière est un des facteurs abiotiques les plus important pour les plantes. En plus de l'énergie fournie pour la photosynthèse, elle fourni également de l'information nécessaire pour différents processus comme la germination, le développement des jeunes plantules, la détection de plantes avoisinantes ou encore la transition entre le développement végétatif et reproductif. Plusieurs types de photorécepteurs sont apparus chez les plantes au cours de l'évolution, notamment les phytochromes (PHI, qui perçoivent la lumière rouge et rouge lointaine. Cette famille est composé de 5 membres chez Arabidopsis thaliana, parmi lesquels phyB est le principal récepteur pour la lumière rouge. Les phytochromes sont aussi utiles pour la synchronisation entre les cycles jour-nuit dus à la rotation de la terre et l'horloge circadienne. Cette dernière est composée d'un réseau compliqué qui permet la production de rythmes capables de perdurer même en conditions constantes. SRRI (Sensitivity to Red light Reduced) est un gène qui agit dans la voie de signalisation de phyB ainsi que dans l'horloge circadienne. Il a été proposé que SRRI joue un rôle dans la maintenance des rythmes de l'oscillateur principal à cause des phénotypes circadiens du mutant srrl observés en lumière et en obscurité continue. Dans ce travail, nous présentons des données confirmant le rôle de SRR1 dans l'oscillateur principal. Nous montrons que les niveaux d'expression de SRRI ne sont pas limitants pour les rythmes circadiens ou la perception de la lumière. Enfin, nous montrons que le niveau d'accumulation de la protéine, sa localisation subcellulaire ou encore la taille du complexe dans lequel SRRl est trouvé ne sont pas régulés de façon circadiennes. Des orthologues de SRRI existent chez de nombreux eucaryotes, formant une nouvelle famille de gènes. Aucun des membres de cette famille n'a été étudié avant ce travail. Nous présentons des données suggérant que l'orthologue de la souris n'est peut-être pas requis pour les oscillations de l'horloge circadienne de cellules de souris en culture. Le gène de la levure (appelé SERI pour Benomyl REsistant) a été étudié afin de mieux comprendre la fonction biochimique de cette famille de gène. Une analyse par crible synthétique léthal a révélé un rôle de Ber1 dans la dynamique des microtubules, l'acétylation des protéines en N-terminal et la biogenèse du protéasome. L'effet de Ber1 sur les microtubules a été confirmé par l'observation du mutant ber1 en présence de drogue capable de dépolymériser les microtubules. Celui-ci est plus résistant à ces drogues que le type sauvage. Des expériences de complémentation n'ont pas montré de conservation de la fonction entre SRRI et ses homologues de souris ou de levure. En conclusion, la famille SRRI code pour des gènes qui pourraient avoir soit des rôles différents selon les organismes, soit la même fonction biochimique mais qui serait utile pour des voies de signalisation différentes.

Neuroplasticity of inhibitory control

Executive control refers to a set of abilities enabling us to plan, control and implement our behavior to rapidly and flexibly adapt to environmental requirements. These adaptations notably involve the suppression of intended or ongoing cognitive or motor processes, a skill referred to as "inhibitory control". To implement efficient executive control of behavior, one must monitor our performance following errors to adjust our behavior accordingly. Deficits in inhibitory control have been associated with the emergènce of a wide range of psychiatric disorders, ranging from drug addiction to attention deficit/hyperactivity disorders. Inhibitory control deficits could, however, be remediated- The brain has indeed the amazing possibility to reorganize following training to allow for behavioral improvements. This mechanism is referred to as neural and behavioral plasticity. Here, our aim is to investigate training-induced plasticity in inhibitory control and propose a model of inhibitory control explaining the spatio- temporal brain mechanisms supporting inhibitory control processes and their plasticity. In the two studies entitled "Brain dynamics underlying training-induced improvement in suppressing inappropriate action" (Manuel et al., 2010) and "Training-induced neuroplastic reinforcement óf top-down inhibitory control" (Manuel et al., 2012c), we investigated the neurophysiological and behavioral changes induced by inhibitory control training with two different tasks and populations of healthy participants. We report that different inhibitory control training developed either automatic/bottom-up inhibition in parietal areas or reinforced controlled/top-down inhibitory control in frontal brain regions. We discuss the results of both studies in the light of a model of fronto-basal inhibition processes. In "Spatio-temporal brain dynamics mediating post-error behavioral adjustments" (Manuel et al., 2012a), we investigated how error detection modulates the processing of following stimuli and in turn impact behavior. We showed that during early integration of stimuli, the activity of prefrontal and parietal areas is modulated according to previous performance and impacts the post-error behavioral adjustments. We discuss these results in terms of a shift from an automatic to a controlled form of inhibition induced by the detection of errors, which in turn influenced response speed. In "Inter- and intra-hemispheric dissociations in ideomotor apraxia: a large-scale lesion- symptom mapping study in subacute brain-damaged patients" (Manuel et al., 2012b), we investigated ideomotor apraxia, a deficit in performing pantomime gestures of object use, and identified the anatomical correlates of distinct ideomotor apraxia error types in 150 subacute brain-damaged patients. Our results reveal a left intra-hemispheric dissociation for different pantomime error types, but with an unspecific role for inferior frontal areas. Les fonctions exécutives désignent un ensemble de processus nous permettant de planifier et contrôler notre comportement afin de nous adapter de manière rapide et flexible à l'environnement. L'une des manières de s'adapter consiste à arrêter un processus cognitif ou moteur en cours ; le contrôle de l'inhibition. Afin que le contrôle exécutif soit optimal il est nécessaire d'ajuster notre comportement après avoir fait des erreurs. Les déficits du contrôle de l'inhibition sont à l'origine de divers troubles psychiatriques tels que l'addiction à la drogue ou les déficits d'attention et d'hyperactivité. De tels déficits pourraient être réhabilités. En effet, le cerveau a l'incroyable capacité de se réorganiser après un entraînement et ainsi engendrer des améliorations comportementales. Ce mécanisme s'appelle la plasticité neuronale et comportementale. Ici, notre but èst d'étudier la plasticité du contrôle de l'inhibition après un bref entraînement et de proposer un modèle du contrôle de l'inhibition qui permette d'expliquer les mécanismes cérébraux spatiaux-temporels sous-tendant l'amélioration du contrôle de l'inhibition et de leur plasticité. Dans les deux études intitulées "Brain dynamics underlying training-induced improvement in suppressing inappropriate action" (Manuel et al., 2010) et "Training-induced neuroplastic reinforcement of top-down inhibitory control" (Manuel et al., 2012c), nous nous sommes intéressés aux changements neurophysiologiques et comportementaux liés à un entraînement du contrôle de l'inhibition. Pour ce faire, nous avons étudié l'inhibition à l'aide de deux différentes tâches et deux populations de sujets sains. Nous avons démontré que différents entraînements pouvaient soit développer une inhibition automatique/bottom-up dans les aires pariétales soit renforcer une inhibition contrôlée/top-down dans les aires frontales. Nous discutons ces résultats dans le contexte du modèle fronto-basal du contrôle de l'inhibition. Dans "Spatio-temporal brain dynamics mediating post-error behavioral adjustments" (Manuel et al., 2012a), nous avons investigué comment la détection d'erreurs influençait le traitement du prochain stimulus et comment elle agissait sur le comportement post-erreur. Nous avons montré que pendant l'intégration précoce des stimuli, l'activité des aires préfrontales et pariétales était modulée en fonction de la performance précédente et avait un impact sur les ajustements post-erreur. Nous proposons que la détection d'erreur ait induit un « shift » d'un mode d'inhibition automatique à un mode contrôlé qui a à son tour influencé le temps de réponse. Dans "Inter- and intra-hemispheric dissociations in ideomotor apraxia: a large-scale lesion-symptom mapping study in subacute brain-damaged patients" (Manuel et al., 2012b), nous avons examiné l'apraxie idémotrice, une incapacité à exécuter des gestes d'utilisation d'objets, chez 150 patients cérébro-lésés. Nous avons mis en avant une dissociation intra-hémisphérique pour différents types d'erreurs avec un rôle non spécifique pour les aires frontales inférieures.

Monitoring of innate and adaptive immune responses in the context of human immunotherapy

Summary1 SummaryCancer patients have a better clinical outcome when their tumours display marked infiltration by memory Τ cells. Moreover, the overrepresentation of Th1 gene signatures in primary tumours correlates with favourable prognosis. Thus, vaccination to induce Τ cells capable of infiltrating and eradicating the tumour seems a promising strategy for the treatment of cancer. Here, I monitored CD4 Τ cell responses in melanoma patients vaccinated with the long synthetic peptides Melan- A16-35(A27L) and NY-ESO-179.108. Most of the patients developed strong and diverse peptide antigen specific CD4 Τ cell responses. Analysis of the fine specificity of CD4 Τ cell antigen recognition led to the identification of two new epitopes. The peptide Melan-A16_35(A27L) was delivered by virus-like particles (VLPs) derived from bacteriophage Οβ, which themselves displayed strong immunogenicity. I show evidence for induction of Οβ- and Melan-A specific CD4 Τ cell responses that developed a Th1 functional profile after repeated vaccination cycles. They also specifically released the chemokines CCL-3 and CCL-4, which play important roles in attracting CD8 Τ cells to the APC surface for priming and formation of Τ cell memory. We further found induction of robust humoral IgG responses upon VLP vaccination, and the lgG1-lgG4 isotype composition depended on the adjuvant used. Since heavy chain class switching largely dépends on the presence of CD4 Τ cell help, this result suggests that the adjuvant can influence the differentiation of elicited CD4 Τ cells, thereby contributing to the quality and function of both Β cells and CD8 Τ cells. The nature of the inflammatory processes in the tumour microenvironment can modulate CD8 Τ cell function. A collaboration was established for the investigation regulation of inflammasome activation in human primary monocytes. We identified IL- 4 and TGF-β as strong inhibitors of IL-1 β secretion, Indicating some level of regulation from effector Th2 and Treg responses. We further found a potent inhibition of inflammasome activation by type I interferon, and demonstrated in vivo inhibition of IL-1 β responses in monocytes from active multiple sclerosis patients under IFN-β therapy. This finding further offers a possible explanation for its success, which mechanism of action is still largely unclear. Interestingly, type I interferon is also being used as adjuvant treatment for tumour free metastatic cutaneous melanoma patients. While its clinical benefit has remained controversial, recent data suggest that the subset of patients with ulcerated primary melanoma lesions can benefit from this therapy. Future investigations will shed light on the implication of the inflammasome in this context, and may offer new strategies for improved adjuvant treatments of melanoma.2 RésuméLes patients atteints de cancer ont une meilleure chance de survie si leurs tumeurs s'avèrent être largement infiltrées par des cellules Τ mémoires. De plus, la surreprésentation d'une signature génique Th1 est en corrélation avec un pronostic favorable. Ainsi, la vaccination visant à induire des cellules Τ capables d'infiltrer et de détruire la tumeur parait être une stratégie prometteuse pour le traitement du cancer. Dans ce travail, j'ai procédé au monitoring de la réponse des cellules Τ CD4 dans des patients atteints de mélanome vaccinés avec les longs peptides synthétiques Melan-A16_35(A27L) et NY-ESO-179_108. Ces peptides représentent des antigènes tumoraux reconnus par des lymphocytes T. La majorité des patients a développé une réponse forte et diversifiée des cellules Τ CD4 spécifiques contre les peptides. L'analyse de la spécificité fine de la reconnaissance antigénique des cellules Τ CD4 nous a conduits à l'identification de deux nouveaux épitopes. Le peptide Melan-Aie. 35(A27L) a été délivré par des particules de type viral (VLPs) dérivés de bactériophages Qβ, qui ont eux-mêmes démontré une forte immunogénicité. Mon travail montre les preuves d'une induction de réponses spécifiques des cellules Τ CD4 contre les Qβ et Melan-A développant un profil fonctionnel Th1 après plusieurs cycles de vaccination. Elles secrètent aussi spécifiquement les chimiokines CCL-3 et CCL-4, qui jouent un rôle important dans l'attraction des cellules Τ CD8 à la surface des cellules présentatrices d'antigènes et contribuent ainsi à induire et former la mémoire cellulaire Τ CD8. Nous avons également remarqué une induction de fortes réponses humorales IgG après vaccination avec les VLPs, et que la composition des isotypes lgG1-lgG4 dépendait de l'adjuvant utilisé. Etant donné qu'une commutation de classe de la chaîne lourde dépend largement ùie l'aide des cellules Τ CD4, ce résultat suggère que l'adjuvant puisse influencer la différeritiation de cellules Τ CD4 en différent types, contribuant ainsi à la qualité et à la fonction des cellules Β et des cellules Τ CD8.La nature des processus d'inflammation dans le microenvironnement tumoral peut moduler la fonction des cellules Τ CD8. Une collaboration a été établie pour investiguer la régulation de l'activation de l'inflammasome dans des monocytes primaires humains. Nous avons identifié l'IL-4 et le TGF-β comme étant de puissants inhibiteurs de la sécrétion de IL-Ιβ, indiquant une certaine régulation de la réponse inflammatoire induite par les cellules Th2 et Τ régulatrices. Nous avons également trouvé une forte inhibition de l'activation de l'inflammasome par l'interféron type I, et nous avons démontré une inhibition in vivo de la réponse IL-1 β dans des monocytes de patients atteints d'une sclérose en plaque active sous traitement IFN-β. Ce résultat nous offre une possible explication du succès de cette thérapie, dont le mécanisme reste à ce jour encore largement obscur. Il est intéressant de noter que l'interféron de type I est également utilisé pour le traitement de patients atteints de mélanome cutané métastasique sans tumeurs. Bien que le bénéfice clinique de ce traitement reste controversé, des études récentes montrent qu'une partie des patients atteints de mélanome primaire ulcéré peut tirer bénéfice de cette thérapie. De futures investigations pourront mieux nous renseigner sur l'implication de l'inflammasome dans ce contexte et offrir de nouvelles stratégies pour améliorer les traitements adjuvants du mélanome.