Du traitement précoce des sujets à risque aux risques du traitement précoce. Le dilemme de la prévention des troubles psychotiques [From early treatment of psychosis risk to the risks of early intervention: the dilemma of psychosis prevention].

While the development of early psychosis intervention programs have improved outcome of such disorders, primary prevention strategies are still out of reach. The elaboration, over the last 15 years, of scales and criteria to identify populations at high risk for psychosis is a real progress, but their low specificity is still a major obstacle to their use outside of research projects. For this reason, even if "ultra high risk", subjects present with real psychiatric disorders and sometimes significant decrease in functioning level, the fact that only a small proportion will eventually develop full blown psychosis will probably lead to the rejection of a "psychosis risk syndrom" from the future DSM-V classification.

Computational and statistical analysis of copy number variants in normal and cancer genomes

AbstractAlthough the genomes from any two human individuals are more than 99.99% identical at the sequence level, some structural variation can be observed. Differences between genomes include single nucleotide polymorphism (SNP), inversion and copy number changes (gain or loss of DNA). The latter can range from submicroscopic events (CNVs, at least 1kb in size) to complete chromosomal aneuploidies. Small copy number variations have often no (lethal) consequences to the cell, but a few were associated to disease susceptibility and phenotypic variations. Larger re-arrangements (i.e. complete chromosome gain) are frequently associated with more severe consequences on health such as genomic disorders and cancer. High-throughput technologies like DNA microarrays enable the detection of CNVs in a genome-wide fashion. Since the initial catalogue of CNVs in the human genome in 2006, there has been tremendous interest in CNVs both in the context of population and medical genetics. Understanding CNV patterns within and between human populations is essential to elucidate their possible contribution to disease. But genome analysis is a challenging task; the technology evolves rapidly creating needs for novel, efficient and robust analytical tools which need to be compared with existing ones. Also, while the link between CNV and disease has been established, the relative CNV contribution is not fully understood and the predisposition to disease from CNVs of the general population has not been yet investigated.During my PhD thesis, I worked on several aspects related to CNVs. As l will report in chapter 3, ! was interested in computational methods to detect CNVs from the general population. I had access to the CoLaus dataset, a population-based study with more than 6,000 participants from the Lausanne area. All these individuals were analysed on SNP arrays and extensive clinical information were available. My work explored existing CNV detection methods and I developed a variety of metrics to compare their performance. Since these methods were not producing entirely satisfactory results, I implemented my own method which outperformed two existing methods. I also devised strategies to combine CNVs from different individuals into CNV regions.I was also interested in the clinical impact of CNVs in common disease (chapter 4). Through an international collaboration led by the Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) and the Imperial College London I was involved as a main data analyst in the investigation of a rare deletion at chromosome 16p11 detected in obese patients. Specifically, we compared 8,456 obese patients and 11,856 individuals from the general population and we found that the deletion was accounting for 0.7% of the morbid obesity cases and was absent in healthy non- obese controls. This highlights the importance of rare variants with strong impact and provides new insights in the design of clinical studies to identify the missing heritability in common disease.Furthermore, I was interested in the detection of somatic copy number alterations (SCNA) and their consequences in cancer (chapter 5). This project was a collaboration initiated by the Ludwig Institute for Cancer Research and involved other groups from the Swiss Institute of Bioinformatics, the CHUV and Universities of Lausanne and Geneva. The focus of my work was to identify genes with altered expression levels within somatic copy number alterations (SCNA) in seven metastatic melanoma ceil lines, using CGH and SNP arrays, RNA-seq, and karyotyping. Very few SCNA genes were shared by even two melanoma samples making it difficult to draw any conclusions at the individual gene level. To overcome this limitation, I used a network-guided analysis to determine whether any pathways, defined by amplified or deleted genes, were common among the samples. Six of the melanoma samples were potentially altered in four pathways and five samples harboured copy-number and expression changes in components of six pathways. In total, this approach identified 28 pathways. Validation with two external, large melanoma datasets confirmed all but three of the detected pathways and demonstrated the utility of network-guided approaches for both large and small datasets analysis.RésuméBien que le génome de deux individus soit similaire à plus de 99.99%, des différences de structure peuvent être observées. Ces différences incluent les polymorphismes simples de nucléotides, les inversions et les changements en nombre de copies (gain ou perte d'ADN). Ces derniers varient de petits événements dits sous-microscopiques (moins de 1kb en taille), appelés CNVs (copy number variants) jusqu'à des événements plus large pouvant affecter des chromosomes entiers. Les petites variations sont généralement sans conséquence pour la cellule, toutefois certaines ont été impliquées dans la prédisposition à certaines maladies, et à des variations phénotypiques dans la population générale. Les réarrangements plus grands (par exemple, une copie additionnelle d'un chromosome appelée communément trisomie) ont des répercutions plus grave pour la santé, comme par exemple dans certains syndromes génomiques et dans le cancer. Les technologies à haut-débit telle les puces à ADN permettent la détection de CNVs à l'échelle du génome humain. La cartographie en 2006 des CNV du génome humain, a suscité un fort intérêt en génétique des populations et en génétique médicale. La détection de différences au sein et entre plusieurs populations est un élément clef pour élucider la contribution possible des CNVs dans les maladies. Toutefois l'analyse du génome reste une tâche difficile, la technologie évolue très rapidement créant de nouveaux besoins pour le développement d'outils, l'amélioration des précédents, et la comparaison des différentes méthodes. De plus, si le lien entre CNV et maladie a été établit, leur contribution précise n'est pas encore comprise. De même que les études sur la prédisposition aux maladies par des CNVs détectés dans la population générale n'ont pas encore été réalisées.Pendant mon doctorat, je me suis concentré sur trois axes principaux ayant attrait aux CNV. Dans le chapitre 3, je détaille mes travaux sur les méthodes d'analyses des puces à ADN. J'ai eu accès aux données du projet CoLaus, une étude de la population de Lausanne. Dans cette étude, le génome de plus de 6000 individus a été analysé avec des puces SNP et de nombreuses informations cliniques ont été récoltées. Pendant mes travaux, j'ai utilisé et comparé plusieurs méthodes de détection des CNVs. Les résultats n'étant pas complètement satisfaisant, j'ai implémenté ma propre méthode qui donne de meilleures performances que deux des trois autres méthodes utilisées. Je me suis aussi intéressé aux stratégies pour combiner les CNVs de différents individus en régions.Je me suis aussi intéressé à l'impact clinique des CNVs dans le cas des maladies génétiques communes (chapitre 4). Ce projet fut possible grâce à une étroite collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) et l'Impérial College à Londres. Dans ce projet, j'ai été l'un des analystes principaux et j'ai travaillé sur l'impact clinique d'une délétion rare du chromosome 16p11 présente chez des patients atteints d'obésité. Dans cette collaboration multidisciplinaire, nous avons comparés 8'456 patients atteint d'obésité et 11 '856 individus de la population générale. Nous avons trouvés que la délétion était impliquée dans 0.7% des cas d'obésité morbide et était absente chez les contrôles sains (non-atteint d'obésité). Notre étude illustre l'importance des CNVs rares qui peuvent avoir un impact clinique très important. De plus, ceci permet d'envisager une alternative aux études d'associations pour améliorer notre compréhension de l'étiologie des maladies génétiques communes.Egalement, j'ai travaillé sur la détection d'altérations somatiques en nombres de copies (SCNA) et de leurs conséquences pour le cancer (chapitre 5). Ce projet fut une collaboration initiée par l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer et impliquant l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les Universités de Lausanne et Genève. Je me suis concentré sur l'identification de gènes affectés par des SCNAs et avec une sur- ou sous-expression dans des lignées cellulaires dérivées de mélanomes métastatiques. Les données utilisées ont été générées par des puces ADN (CGH et SNP) et du séquençage à haut débit du transcriptome. Mes recherches ont montrées que peu de gènes sont récurrents entre les mélanomes, ce qui rend difficile l'interprétation des résultats. Pour contourner ces limitations, j'ai utilisé une analyse de réseaux pour définir si des réseaux de signalisations enrichis en gènes amplifiés ou perdus, étaient communs aux différents échantillons. En fait, parmi les 28 réseaux détectés, quatre réseaux sont potentiellement dérégulés chez six mélanomes, et six réseaux supplémentaires sont affectés chez cinq mélanomes. La validation de ces résultats avec deux larges jeux de données publiques, a confirmée tous ces réseaux sauf trois. Ceci démontre l'utilité de cette approche pour l'analyse de petits et de larges jeux de données.Résumé grand publicL'avènement de la biologie moléculaire, en particulier ces dix dernières années, a révolutionné la recherche en génétique médicale. Grâce à la disponibilité du génome humain de référence dès 2001, de nouvelles technologies telles que les puces à ADN sont apparues et ont permis d'étudier le génome dans son ensemble avec une résolution dite sous-microscopique jusque-là impossible par les techniques traditionnelles de cytogénétique. Un des exemples les plus importants est l'étude des variations structurales du génome, en particulier l'étude du nombre de copies des gènes. Il était établi dès 1959 avec l'identification de la trisomie 21 par le professeur Jérôme Lejeune que le gain d'un chromosome supplémentaire était à l'origine de syndrome génétique avec des répercussions graves pour la santé du patient. Ces observations ont également été réalisées en oncologie sur les cellules cancéreuses qui accumulent fréquemment des aberrations en nombre de copies (telles que la perte ou le gain d'un ou plusieurs chromosomes). Dès 2004, plusieurs groupes de recherches ont répertorié des changements en nombre de copies dans des individus provenant de la population générale (c'est-à-dire sans symptômes cliniques visibles). En 2006, le Dr. Richard Redon a établi la première carte de variation en nombre de copies dans la population générale. Ces découvertes ont démontrées que les variations dans le génome était fréquentes et que la plupart d'entre elles étaient bénignes, c'est-à-dire sans conséquence clinique pour la santé de l'individu. Ceci a suscité un très grand intérêt pour comprendre les variations naturelles entre individus mais aussi pour mieux appréhender la prédisposition génétique à certaines maladies.Lors de ma thèse, j'ai développé de nouveaux outils informatiques pour l'analyse de puces à ADN dans le but de cartographier ces variations à l'échelle génomique. J'ai utilisé ces outils pour établir les variations dans la population suisse et je me suis consacré par la suite à l'étude de facteurs pouvant expliquer la prédisposition aux maladies telles que l'obésité. Cette étude en collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois a permis l'identification d'une délétion sur le chromosome 16 expliquant 0.7% des cas d'obésité morbide. Cette étude a plusieurs répercussions. Tout d'abord elle permet d'effectuer le diagnostique chez les enfants à naître afin de déterminer leur prédisposition à l'obésité. Ensuite ce locus implique une vingtaine de gènes. Ceci permet de formuler de nouvelles hypothèses de travail et d'orienter la recherche afin d'améliorer notre compréhension de la maladie et l'espoir de découvrir un nouveau traitement Enfin notre étude fournit une alternative aux études d'association génétique qui n'ont eu jusqu'à présent qu'un succès mitigé.Dans la dernière partie de ma thèse, je me suis intéressé à l'analyse des aberrations en nombre de copies dans le cancer. Mon choix s'est porté sur l'étude de mélanomes, impliqués dans le cancer de la peau. Le mélanome est une tumeur très agressive, elle est responsable de 80% des décès des cancers de la peau et est souvent résistante aux traitements utilisés en oncologie (chimiothérapie, radiothérapie). Dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer, l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les universités de Lausanne et Genève, nous avons séquencés l'exome (les gènes) et le transcriptome (l'expression des gènes) de sept mélanomes métastatiques, effectués des analyses du nombre de copies par des puces à ADN et des caryotypes. Mes travaux ont permis le développement de nouvelles méthodes d'analyses adaptées au cancer, d'établir la liste des réseaux de signalisation cellulaire affectés de façon récurrente chez le mélanome et d'identifier deux cibles thérapeutiques potentielles jusqu'alors ignorées dans les cancers de la peau.

Place du pathologiste dans la prise en charge néoadjuvante des cancers du sein [Neoadjuvant treatment of breast cancer: implications for the pathologist].

These past few years, neoadjuvant strategy has taken an increasing place in the management of breast cancer patients. This strategy is mainly indicated to obtain a tumour bulk regression allowing a breast conserving surgery in patients that otherwise would have undergone mastectomy. Of note, development of new chemotherapy agents and targeted therapies has critically helped in the progress of neoadjuvant strategy as it is currently associated with better pathological response rates. In this context, the pathologist is at the crossroad of this multidisciplinary process. First, he provides on the initial core needle biopsy the tumour pathological characteristics that are critical for the choice of treatment strategy, i.e. histological type, histological grade, proliferative activity (mitotic count and Ki67/MIB1 index labeling), hormone receptor status (oestrogen receptor and progesterone receptor) and HER2 status. Secondly, the pathologist evaluates the pathological response and the status of surgical margins with regards to the residual tumour on the surgical specimen after neoadjuvant treatment. These parameters are important for the management of the patient, since it has been shown that complete pathological response is associated with improved disease free survival. Several grading systems are used to assess the pathological response in breast and axillary lymph nodes. The most frequently used in France are currently the systems described by Sataloff et al. and Chevallier et al. In this review, we detail the different steps involving the pathologist in neoadjuvant setting, with special regards to the quality process and future perspectives such as emerging predictive biomarkers.

Evaluation des résultats du traitement chirurgical des luxations acromio-claviculaires de type III selon un score cinématique

Introduction : Le traitement des entorses acromio-claviculaires (AC) est aujourd'hui encore controversé. Les luxations AC avec lésion du fascia delto-trapézoidale (grade IV, V et VI) sont généralement traitées par une chirurgie de stabilisation. A l'inverse les entorses sans luxation de la clavicule (grade I et II) sont traitées conservativement avec de bons résultats. Il reste une interrogation concernant le traitement des luxations AC sans lésion du fascia delto-trapézoidale (grade III). Le but de notre étude est d'évaluer les résultats du traitement chirurgical des entorses AC de grade III selon un score cinématique. Matériel et Méthode : 30 patients avec une entorse AC de grade III ont été opérés d'une stabilisation de la clavicule entre 2003 et 2011 par le service d'Orthopédie et traumatologie du CHUV. Tous ont été cliniquement évalués selon le score de Constant. L'évaluation cinématique a été effectuée à l'aide d'un iPod touch, fixé sur l'humérus. Cet outil de mesure, décrit et validé par l'EPFL, prend en considération l'accélération et la vitesse angulaire du membre supérieur pour 7 différents mouvements des deux bras. L'évaluation cinématique a été effectuée en comparant le côté opéré par rapport au côté sain selon 2 scores (RAV et P) provenant de ces variables. Les scores RAV et P sont calculés par l'application installée sur l'iPod touch, ils sont donnés en pourcentage par rapport à l'épaule saine. Nous avons défini un score de Constant relatif de plus de 60 et un score cinématique de plus de 75% comme satisfaisant. Résultats : Nous avons revus dix patients avec un recul moyen de 36 mois (6 à 72 mois) d'un âge moyen de 42 ans (27 à 62 ans). Le score de Constant moyen est de 75.9 ± 21.7. Le score P moyen est de 89.3% ± 23.4 et le score RAV moyen est de 91.8% ± 15.8 (tab.1). Quatre sujets obtiennent un excellent score de Constant pour le bras opéré, 2 sujets obtiennent un bon score et un sujet obtient un score moyen, tandis que 3 sujets obtiennent un mauvais score. Huit patients obtiennent un score cinématique satisfaisant alors que nous observons 2 résultats non satisfaisants. Les mauvais résultats tant cliniques que cinématiques ont été observés chez des patients travailleurs de force, nécessitant d'effectuer des mouvements de l'épaule au-dessus du niveau du buste. Discussion et Conclusion : Sur la base d'une évaluation clinique et cinématique, le traitement chirugical des entorses AC de grade III donne des résultats satisfaisants. Notre étude ne comportant pas de groupe contrôle et notre série étant non homogène, avec un nombre limité de sujet, nous ne pouvons conclure que le traitement chirurgical est le traitement le mieux adapté aux patients avec une entorse acromio-claviculaires de type III. Nous recommandons toutefois un traitement chirugical chez les patients actifs, et les patients exerçant un métier avec nécessité de mobilisation de l'épaule au dessus du buste. Un travail manuel lourd représente un facteur de mauvais pronostic.

Design of new tools to improve the efficacy of DNA-damaging drugs used in cancer therapy

Résumé Les tumeurs sont diverses et hétérogènes, mais toutes partagent la capacité de proliférer sans contrôle. Une prolifération dérégulée de cellules couplée à une insensibilité à une réponse apoptotique constitue une condition minimale pour que l'évolution d'une tumeur se produise. Un des traitements les plus utilisés pour traité le cancer à l'heure actuelle sont les chimiothérapies, qui sont fréquemment des composés chimiques qui induisent des dommages dans l'ADN. Les agents anticancéreux sont efficaces seulement quand les cellules tumorales sont plus aisément tuées que le tissu normal environnant. L'efficacité de ces agents est en partie déterminée par leur capacité à induire l'apoptose. Nous avons récemment démontré que la protéine RasGAP est un substrat non conventionnel des caspases parce elle peut induire à la fois des signaux anti et pro-apoptotiques, selon l'ampleur de son clivage par les caspases. A un faible niveau d'activité des caspases, RasGAP est clivé, générant deux fragments (le fragment N et le fragment C). Le fragment N semble être un inhibiteur général de l'apoptose en aval de l'activation des caspases. À des niveaux plus élevés d'activité des caspases, la capacité du fragment N de contrecarrer l'apoptose est supprimée quand il est clivé à nouveau par les caspases. Ce dernier clivage produit deux nouveaux fragments, N 1 et N2, qui contrairement au fragment N sensibilisent efficacement des cellules cancéreuses envers des agents chimiothérapeutiques. Dans cette étude nous avons prouvé qu'un peptide, appelé par la suite TAT-RasGAP317-326, qui est dérivé du fragment N2 de RasGAP et est rendu perméable aux cellules, sensibilise spécifiquement des cellules cancéreuses à trois génotoxines différentes utilisées couramment dans des traitements anticancéreux, et cela dans des modèles in vitro et in vivo. Il est important de noté que ce peptide semble ne pas avoir d'effet sur des cellules non cancéreuses. Nous avons également commencé à caractériser les mécanismes moléculaires expliquant les fonctions de sensibilisation de TAT-RasGAP317-326. Nous avons démontré que le facteur de transcription p53 et une protéine sous son activité transcriptionelle, nommée Puma, sont indispensables pour l'activité de TAT-RasGAP317-326. Nous avons également prouvé que TAT-RasGAP317-326 exige la présence d'une protéine appelée G3BP1, une protéine se liant a RasGAP, pour potentialisé les effets d'agents anticancéreux. Les données obtenues dans cette étude montrent qu'il pourrait être possible d'augmenter l'efficacité des chimiothérapies à l'aide d'un composé capable d'augmenter la sensibilité des tumeurs aux génotoxines et ainsi pourrait permettre de traiter de manière plus efficace des patients sous traitement chimiothérapeutiques. Summary Tumors are diverse and heterogeneous, but all share the ability to proliferate without control. Deregulated cell proliferation coupled with suppressed apoptotic sensitivity constitutes a minimal requirement upon which tumor evolution occurs. One of the most commonly used treatments is chemotherapy, which frequently uses chemical compounds that induce DNA damages. Anticancer agents are effective only when tumors cells are more readily killed than the surrounding normal tissue. The efficacy of these agents is partly determined by their ability to induce apoptosis. We have recently demonstrated that the protein RasGAP is an unconventional caspase substrate because it can induce both anti- and pro-apoptotic signals, depending on the extent of its cleavage by caspases. At low levels of caspase activity, RasGAP is cleaved, generating an N-terminal fragment (fragment N) and a C-terminal fragment (fragment C). Fragment N appears to be a general Mocker of apoptosis downstream of caspase activation. At higher levels of caspase activity, the ability of fragment N to counteract apoptosis is suppressed when it is further cleaved. This latter cleavage event generates two fragments, N1 and N2, which in contrast to fragment N potently sensitizes cancer cells toward DNA-damaging agents induced apoptosis. In the present study we show that a cell permeable peptide derived from the N2 fragment of RasGAP, thereafter called TAT-RasGAP317-326, specifically sensitizes cancer cells to three different genotoxins commonly used in chemotherapy in vitro and in vivo models. Importantly this peptide seems not to have any effect on non cancer cells. We have also started to characterize the molecular mechanisms underlying the sensitizing functions of TAT-RasGAP317-326. We have demonstrated that the p53 transcription factor and a protein under its transcriptional activity, called Puma, are required for the activity of TATRasGAP317-326. We have also showed that TAT-RasGAP317-326 requires the presence of a protein called G3BP1, which have been shown to interact with RasGAP, to increase the effect of the DNA-damaging drug cisplatin. The data obtained in this study showed that it is possible to increase the efficacy of current used chemotherapies with a compound able to increase the efficacy of genotoxins which could be beneficial for patients subjected to chemotherapy.

Role of MT1-MMP in cancer dissemination : insights from the real time imaging of tumors

Abstract : Matrix metalloproteinases (MMPs) are thought to play a major role in the tumor dissemination process as they degrade all components of the extracellular matrix. However, failure of clinical trials testing broad MMP inhibitors in cancer led to the consensus that a better understanding of the MMP biology was required. Using intravital multiphoton laser scanning microscopy, we developed an in vivo model to observe tumor dissemination and extracellular matrix remodeling in real time. We show that the matrix-modifying hormone relaxin increases tumor associated fibroblast interaction with collagen fibers by inducing integrin beta-1 expression. This causes changes in the collagen network that are mediated by MMP-8 and MT1-MMP. Also, we show that MMP-mediated collagen remodeling in vivo requires a direct contact between stationary tumor associated fibroblasts (TAFs) and collagen fibers. As MMPs are expressed in the tumor and stromal compartment of breast cancers we determined the importance of Membrane-type 1 MMP (MT1-MMP) from each compartment for cancer progression. We find that tumor-MT1-MMP promotes the invasion of the blood vasculature and blood-borne metastasis in vivo by enhancing tumor cell migration and endothelial basement membrane degradation. Interestingly, stromal-MT1-MMP cannot compensate for the lack of tumor-MT1-MMP but promotes peritumor collagen I remodeling. Thus, the function of MT1-MMP is context dependent and we identify the different but complementary roles of tumor and stromal MT1-MMP for tumor dissemination. Finally, we translate our preclinical findings in to human breast cancer samples. We show that tumor-MT1-MMP expression correlates with tumor invasion of the blood vasculature in ER-PR-HER2- breast cancers and that MT1-MMP expression increases with cancer progression. MT1-MMP could thus represent an interesting therapeutic target for the prevention of blood vasculature invasion in these tumors. Resumé : Les matrix metalloproteinases (MMPs) semblent jouer un rôle majeur pour la dissémination tumorale en raison de leur capacité à dégrader l'ensemble des composants de la matrice extracellulaire (MEC). Néanmoins, les résultats décevants des études cliniques testant les inhibiteurs des MMP ont conduit à la notion qu'une compréhension plus précise de la biologie des MMP était requise. Dans ce travail de thèse, nous avons développé un modèle murin qui permet d'observer simultanément la dissémination tumorale ainsi que les modifications de la MEC en temps réel. Nous démontrons que le traitement de tumeurs par l'hormone relaxin augmente l'interaction des fibroblastes tumoraux avec les fibres de collagène via l'intégrine beta-1. Nous montrons que cette interaction favorise et est nécessaire à la dégradation des fibres de collagène par MMP-8 et MT1-MMP. Ensuite, étant donné que les MMPs sont exprimées dans les cellules tumorales et stromales des cancers du sein, nous nous sommes intéressés au rôle de la MMP membranaire type 1 (MT1-MMP) exprimée dans chacun de ces compartiments. Nous démontrons que MT1-MMP dérivant des cellules tumorales favorise leur invasion dans les vaisseaux sanguins par la dégradation de la membrane basale vasculaire. De manière inattendue, nous montrons que l'expression de MT1-MMP par le compartiment stromal ne peut compenser le manque de MT1-MMP dans le compartiment tumoral. Néanmoins, nos résultats prouvent que MT1-MMP dérivant du compartiment stromal est impliqué dans la dégradation de collagène peritumorale. La fonction de la protéine MT1-MMP varie donc selon le compartiment tumoral d'origine. Finalement, nous avons testé nos résultats pré cliniques chez l'humain. Dans des biopsies de cancer du sein nous montrons une corrélation entre l'expression de MT1-MMP dans les cellules tumorales et l'invasion de vaisseaux sanguins par des tumeurs ER-PR-HER2-. MT1-MMP pourrait donc être une cible intéressante pour la prévention de dissémination vasculaire de ces tumeurs

Evolution pondérale des patients au cours du traitement par autogreffe de cellules souches hématopoïétiques

Introduction et But de l'étude. - La transplantation de cellules souches hématopoïétiques est un des traitements proposés dans le cadre de certaines hémopathies malignes. Elle est fréquemment associée à une anorexie, des nausées et des douleurs buccales limitant les ingesta. Chez ces patients, il a été démontré qu'une altération du statut nutritionnel était associée à une durée de séjour hospitalier augmentée. Si l'évolution hospitalière est généralement bien documentée, peu d'informations nutritionnelles sur la période post-greffe sont disponibles. L'objectif de cette étude est de documenter l'évolution pondérale en fonction des différentes phases de traitement.Matériel et Méthodes. - Cette étude rétrospective a porté sur un collectif de patients suivis par la consultation ambulatoire d'onco-hématologie. Ont été inclus tous les dossiers de patients ayant bénéficié d'une autogreffe depuis plus de 100 jours. Les variables démographiques, médicales, nutritionnelles et fonctionnelles ont été recueillies aux périodes suivantes de prise en charge : lors du diagnostic (P1), à l'admission (P2) et à la sortie de l'hôpital lors de l'autogreffe (P3) et au 100e jour post-autogreffe (P4).Résultats. - L'échantillon était composé de 22 hommes et 11 femmes, ayant une moyenne d'âge de 52 ± 11 ans, un BMI moyen de 26,7 ± 4,2 et souffrant de lymphome (49 %), myélome (45 %), maladie de Hodgkin (3 %) ou amyloïdose (3 %). La durée moyenne d'hospitalisation pour l'autogreffe est de 21 ± 4 jours. À P1 et P3, seul 1 patient présentait un BMI < 18,5, et aucun patient aux autres périodes étudiées. Un BMI supérieur à 25 kg/m2 était présent chez 64 % à P1, 67 % à P2, 45 % à P3, 48 % à P4. Trente pour cent des patients perdent plus de 5 % de leur poids entre P1 et P4 dont 80 % sont des hommes. Leur BMI moyen à P1 est de 28,8 ± 3,3 kg/m2 (10 % de normal, 60 % de surpoids et 30 % d'obésité) et à P4 de 26,7 ± 3,1 kg/m2 (30 % de normal, 60 % de surpoids et 10 % d'obésité). Ces patients ont une perte de poids de 2,4 ± 4,5 % entre P1 et P2, de 8,6 ± 4,4 % entre P1 et P3 et de 7,4 ± 1,7 % entre P1 et P4.Durant le séjour hospitalier, les patients perdent en moyenne 5,6 ± 2,9 % de leur poids d'entrée (P2). Les jours qui suivent l'autogreffe50 % des sujets perdent 6 ± 3,5 %, Durant l'hospitalisation, 33 % des patients ont reçu un support nutritionnel. La prescription d'un support nutritionnel est corrélé avec la présence de candidose (r = 0,350 ; p = 0,044).Conclusion. - La majorité de ces patients oncohématologiques traités par autogreffe de cellules souches perdent du poids pendant l'hospitalisation et ceci persiste au 100e jour post-greffe pour 21 % de l'échantillon. Le BMI est élevé au moment du diagnostic et le reste tout au long de la prise en charge. Une étude prospective sur un échantillon plus large pourrait dans le futur permettre de déterminer les facteurs prédictifs d'une perte de poids persistante 3 mois après une autogreffe.

Traitement de la douleur chronique: rôle de la stimulation transcrânienne du cortex moteur [Treatment of chronic pain: transcranial stimulation of the motor cortex?].

Chronic pain refractory to medical therapy poses a therapeutic challenge. The repetitive Transcranial Magnetic Stimulation (rTMS) and transcranial Direct Current Stimulation (tDCS) modulate brain activity offering a new approach. Current evidence suggests a potential therapeutic efficacy of motor cortex stimulation for the treatment of pain, but does not (yet) support their recommendation for clinical practice. These methods allow to deepen our knowledge in the pathophysiology of chronic pain while providing new therapeutic approaches.