Risk assessment of recurrence in sporadic retinoblastoma using a molecular-based algorithm

Le rétinoblastome (Rb) est une tumeur provenant des cellules rétiniennes progénitrices des photorécepteurs. C'est la tumeur pédiatrique maligne la plus fréquente avec une incidence par naissance évaluée entre 1/15Ό00 et 1/20Ό00. Les enfants atteints de Rb sont diagnostiqué dans leur grande majorité avant l'âge de 4 ans, soit le temps nécessaire à la différentiation et à la maturation des photorécepteurs et donc à la disparition de la cellule d'origine du Rb. La survie du patient, la sauvegarde oculaire et le pronostic visuel restent excellents pour autant que le traitement ne soit pas différé. Dans sa variante non héréditaire (60%) le Rb est toujours unilatéral et sporadique. Le Rb héréditaire de transmission dominante autosomique (40%), se décline sous toutes les formes, familiale (10%) ou sporadique (30%), que l'atteinte soit unilatérale ou bilatérale. La majorité des mutations causales sont uniques et distribuées de façon aléatoire sur la totalité du gène RB1 sans région prédisposante. La détection de ces mutations est couteuse et chronophage, tout en présentant un taux de détection relativement bas; surtout dans les cas de Rb sporadiques unilatéraux. Dans le but d'identifier les patients présentant un risque réel de développer un Rb, et de réduire le nombre d'examens sous narcose requis pour le dépistage de la maladie chez les sujets à risque, nous avons développé une stratégie sensible, rapide, efficace et peu couteuse basée sur une analyse de l'haplotype intragénique. Cet algorithme prend en compte a) la perte d'hétérozygotie intratumorale du gène RB1, b) l'origine paternelle préférentielle des nouvelles mutations germinales et c) un risque a priori dérivé des données empiriques de Vogel. Pendant la période allant de janvier 1994 à décembre 2006, nous avons comparé l'apparition de nouveau Rb parmi la fratrie et la descendance de patient atteints au nombre de nouveaux cas attendus calculé par notre algorithme. 134 familles ont été étudiées. L'analyse moléculaire a été effectuée chez 570 personnes dont 99 patients âgés de moins de 4 ans et donc à risque de développer un Rb. Parmi cette cohorte, nous avons observé l'apparition d'un cas de Rb, alors que les risques cumulés a posteriori calculé par notre algorithme prédisait l'apparition de 1.77 nouveau cas. Dans cette étude, nous avons pu valider notre algorithme prédisant la récurrence de Rb chez les parents de 1er degré de patients atteints. Cet outil devrait grandement faciliter le conseil génétique ainsi que le suivi des patients à risque de développer un Rb, surtout dans les cas ou le séquençage direct du gène RB1 n'est pas disponible ou est resté non informatif. - Purpose: Most RBI mutations are unique and distributed throughout the RBI gene. Their detection can be time-consuming and the yield especially low in cases of conservatively-treated sporadic unilateral retinoblas-toma (Rb) patients. In order to identify patients with true risk of developing Rb, and to reduce the number of unnecessary examinations under anesthesia in all other cases, we developed a universal sensitive, efficient and cost-effective strategy based on intragenic haplotype analysis. Methods: This algorithm allows the calculation of the a posteriori risk of developing Rb and takes into account (a) RBI loss of heterozygosity in tumors, (b) preferential paternal origin of new germline mutations, (c) a priori risk derived from empirical data by Vogel, and (d) disease penetrance of 90% in most cases. We report the occurrence of Rb in first degree relatives of patients with sporadic Rb who visited the Jules Gonin Eye Hospital, Lausanne, Switzerland, from January 1994 to December 2006 compared to expected new cases of Rb using our algorithm. Results: A total of 134 families with sporadic Rb were enrolled; testing was performed in 570 individuals and 99 patients younger than 4 years old were identified. We observed one new case of Rb. Using our algorithm, the cumulated total a posteriori risk of recurrence was 1.77. Conclusions: This is the first time that linkage analysis has been validated to monitor the risk of recurrence in sporadic Rb. This should be a useful tool in genetic counseling, especially when direct RBI screening for mutations leaves a negative result or is unavailable.

Obstacles à une gestion pertinente et efficace de l'absentéisme

Un processus de réinsertion professionnelle pertinent sous-entend une gestion pertinente des travailleurs absents et leur prise en charge rapide et coordonnée. Dans le cadre d'un projet de recherche, des problèmes lors de l'identification des cas ont été rencontrés. Différents éléments faisant clairement obstacle au processus de sélection instauré dans les entreprises partenaires ont été mis en évidence. Ceux-ci doivent être considérés de manière plus large comme des freins à l'dentification précoce des individus à risque d'invalidité et ainsi au processus de réinsertion professionnelle. [Auteurs]

The quality of primary care in a country with universal health care coverage

Cet article a été réalisé dans le but d'évaluer la qualité des soins fournie à une population âgée de 50 à 80 ans suivie dans 4 policliniques médicales universitaires de Suisse, à savoir Bâle, Zurich, Genève et Lausanne. Nous avons sélectionné 37 indicateurs de qualité qui ont été développés et préalablement évalués au Etats-Unis. Ces indicateurs ont été divisés en 2 sous-groupes distincts : les indicateurs de prévention et les indicateurs concernant les facteurs de risque cardiovasculaires.¦L'étude a inclus des patients âgés de 50 à 80 ans avec un suivi d'un minimum de 1 an par un médecin dans l'une des policliniques de Suisse. Nous avons limité notre étude à ce groupe d'âge, afin d'avoir une prévalence élevée de facteur de risque cardiovasculaire et plus d'indications à des tests de dépistages. Les dossiers médicaux des patients ont été sélectionnés selon un mode aléatoire en prenant 250 dossiers par centre.¦L'enjeu principal de cette étude était de déterminer le niveau de soins fournis en Suisse dans les policliniques médicales universitaires. Il a été également possible de mettre en évidence les secteurs de prévention pour lesquels le taux d'application est encore insuffisant. Nous avons par la même occasion comparé nos résultats à ceux obtenus aux Etats-Unis, sachant que ce pays a un système d'évaluation de la qualité des soins qui fournit chaque années des statistiques à ce sujet.¦Les résultats de notre étude montrent qu'en Suisse les adultes reçoivent 69% des mesures de prévention recommandées mais que ces taux diffèrent d'un indicateur à l'autre. Les indicateurs à propos de la tension artérielle et de la mesure du poids (les 2 95%) ont plus souvent été réalisés durant les consultations que les indicateurs concernant l'arrêt du tabagisme (72%), les cancers du sein (40%), du colon (35%) et la vaccination annuelle contre la grippe (35.2% chez les patients de >65 ans et 29.3% chez les patient de <65 ans avec une maladie chronique). 83% des patients reçoivent les mesures préventives concernant les facteurs de risque cardiovasculaire, avec >75% pour l'hypertension, le diabète et la dyslipidémie. Cependant, l'examen des pieds est effectué chez seulement 50% des patients présentant un diabète.¦De même, nous avons pu démontrer que les femmes (65.3%) et les personnes âgées de plus de 65 ans (68.0%) reçoivent moins de mesures préventives que les hommes (72.2%) et les personnes plus jeunes (70.1%).¦Ce travail de recherche a donc permis de mettre en évidence les domaines de la prévention encore insuffisamment proposés aux patients et de rendre attentif le personnel médical sur le fait qu'il existe en Suisse des groupes de personnes qui reçoivent moins de prévention que d'autres groupes. Dans le futur, l'accent devrait être d'avantage mis durant les études de médecine et lors de la formation post-graduée sur les mesures préventives pas assez exploitées en Suisse en particulier le dépistage des cancers et la vaccination annuelle contre la grippe.

Predictive value of anti-neutrophil cygtoplasmic antibodies (ANCA) in small vessel vasculitis

Résumé Valeur prédictive des anticorps dirigés contre le cytoplasme des neutrophiles (ANCA) dans les vasculites des vaisseaux de petit calibre But du travail : Les vasculites sont des pathologies le plus souvent sévères et parfois létales ; elles nécessitent une reconnaissance et un traitement précoces. Il est donc utile de pouvoir disposer de marqueurs diagnostiques, et éventuellement de marqueurs qui puissent prédire l'activité de la maladie. Les « antineutrophil cytoplasm antibodies » (ANCA) constituent une famille d'autoanticorps dirigés contre des antigènes du cytoplasme des neutrophiles, cellules clés du processus inflammatoire au cours des vasculites. De nombreuses études ont tenté de préciser l'utilité des ANCA dans le diagnostic et le suivi des vasculites avec des résultats contradictoires. Le but de ce travail a été de passer en revue l'évolution clinique des patients suivis dans notre service pour une vasculite à ANCA et évaluer la valeur prédictive des ANCA comme marqueur de récidive. Méthode: Les dossiers médicaux de 36 patients, suivis à notre consultation ambulatoire d'immunologie et allergie du CHUV pour une vasculite à ANCA entre janvier 1990 et décembre 2001, ont été analysés de manière rétrospective afin d'établir une base de données. Les données démographiques, le type de vasculite (granulomatose de Wegener ou polyangéite microscopique) et ses caractéristiques (organes touchés), les traitements reçus, les dosages des ANCA (par immunofluorescence et par ELISA avec détermination des anti-PR3 et/ou anti-MPO), et l'évolution clinique (récidive/rémission) ont été considérés. La valeur pronostique des ANCA dans notre population a été calculée utilisant les valeurs prédictives positive et négative, la likelihood et les odds ratios. La valeur statistique a été examinée par les tests Chi-square test ou Fisher's exact test (valeur significative définie comme p <0.05) à l'aide du programme GraphPad Instat software version 3, San Diego, CA. Résultats : Vingt-trois patients atteints d'une maladie de Wegener et treize d'une polyangéite microscopique ont été suivis pour une durée médiane de cinq ans (entre 1 mois et 16 ans). La plupart des patients ont été traités avec des corticostéroïdes associés à du cyclophosphamide. Une rémission a été obtenue chez 21 patients (91 %) atteints d'une maladie de Wegener, mais 74% ont présenté par la suite une récidive. Tous les patients atteints d'une polyangéite microscopique sont entrés en rémission et 33% ont par la suite récidivé. Une élévation persistante (définie comme supérieure à 6 mois) des ANCA ne s'est pas révélée associée à un risque statistiquement significatif de récidive (p=0.14). En revanche, une élévation soudaine du taux des ANCA s'est démontrée prédictive d'une récidive (table 3). Conclusion : Durant le suivi de certaines vasculites, comme la granulomatose de Wegener et la polyangéite microscopique une élévation des ANCA doit faire redouter une exacerbation de la maladie et, par conséquent, justifie une surveillance accrue.

Reflux vésico-­‐urétéral et atteinte rénale: rôle de l'albuminurie

Introduction :¦Le reflux vésico-urétéral (RVU) touche environs 1% des nouveau-nés et est retrouvé chez 25 à 30 % des enfants ayant une pyélonéphrite. Le RVU peut être associé à une hypoplasie/dysplasie rénale ou/et à des cicatrices rénales causées par les pyélonéphrites. Ces changements morphologiques sont plus ou moins importants selon le grade du reflux et peuvent conduire à une insuffisance rénale chronique et potentiellement évoluer en une insuffisance rénale terminale.¦La microalbuminurie (MA) reflète une augmentation anormale de la perméabilité capillaire glomérulaire et est un indicateur prédictif de la péjoration de la fonction rénale vers l'insuffisance chronique. La MA est également un facteur de risque cardiovasculaire.¦Objectif :¦Le but de cette recherche transversale est d'évaluer la présence de MA chez des patients atteints de RVU et de voir s'il est possible de corréler la MA avec le degré de reflux, la présence d'une hyperfiltration et le degré de l'insuffisance rénale.¦Patients et méthode :¦Une base de données de 160 dossiers médicaux du service de pédiatrie du CHUV, portant sur les années 2007, 2008, 2009 et 2010, va être investiguée. Ces dossiers regroupent tous les patients atteints de RVU ayant eu une exploration fonctionnelle rénale, dont l'âge varie du nouveau-né au jeune adulte âgé de 21 ans. Les variables suivantes seront considérées et analysées en détail: âge, sexe, taille, type de RVU, taux de filtration glomérulaire (TFG), flux plasmatique rénal (FPR), fraction de filtration (FF), albuminurie, rapport albumine/créatinine.¦- Les RVU sont classés en cinq grades (I, II, III, IV, V) et peuvent être uni- ou bilatéraux¦- Le TFG est calculé avec la clairance à l'inuline, un polymère de glucose filtré, non réabsorbé, ni sécrété, qu'on perfuse au patient. TFG = Uin V/Pin (ml/min)¦- Le FPR est calculé avec la clairance au PAH (acide para-amino-hippurique), une substance entièrement filtrée et sécrétée au premier passage et qu'on injecte au patient. FPR = UPAHV / PPAH (ml/min)¦- La FF est la proportion du FPR qui est filtrée.¦FF= TGF / FPR ou FF = Cl in / Cl PAH¦- La MA a été mesurée par la méthode Immulite (Siemens) jusqu'en fin août 2010 et par la méthode ALBT2 (Roche Diagnostics) à partir d'octobre 2010. Le taux normal d'albuminurie est de moins de 20 mg/l sur un échantillon d'urine.¦- Le rapport albumine urinaire / créatinine urinaire permet d'éviter les problèmes de variation de volume urinaire lors de l'analyse d'échantillon urinaire d'une seule miction. Le rapport normal est de moins de 2,5 g/mol de créatinine.¦Un questionnaire sera envoyé aux patients pour obtenir des précisions sur la fréquence et la sévérité des infections urinaires éventuellement survenues depuis.¦Les dossiers seront revus pour connaître l'évolution du RVU.¦Résultats attendus et discussion: Les résultats nous permettront :¦1) De savoir si les patients avec un RVU ont une MA¦2) De savoir si la MA varie en fonction du grade de leur reflux¦3) De savoir si la MA varie en fonction de l'hyperfiltration mesurée par la FF.¦Interprétation :¦Si la MA varie en fonction de la FF cela indiquera que la MA est la conséquence directe de l'hyperfiltration compensatrice de la perte de la masse néphronique et qu'elle est ainsi le reflet d'une cause principalement mécanique. Si la MA ne varie pas en fonction de la FF cela indiquera qu'elle est liée à l'hypoplasie/dysplasie ou/et aux cicatrices dues aux pyélonéphrites. Elle pourra alors être par exemple la conséquence d'une néphropathie glomérulotubulointerstitielle.¦Du point de vue pratique, cette étude permettra de déterminer si la simple mesure da la MA peut aider à prédire le degré de l'atteinte rénale et/ou le degré de l'hyperfiltration dans ce groupe de patients atteints de RVU.¦Bibliographie¦1. Silbernagl S, Despopoulos A. Atlas de poche de physiologie. Paris : Flammarion médecine-sciences; 2004.¦2. Brenner BM, Rector FC. The Kidney . Philadelphia : WB Saunders Company; 1996.¦3. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Holmdahl G, Läckgren G, Nevéus T, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: I. Study Design and Study Population Characteristics. The Journal of Urology. 2010;184:274-279.¦4. Holmdahl G, Brandström P, Läckgren G, Sillén U, Stokland E, Jodal U, et al. The Swedish Reflux Trial in Children: II. Vesicoureteral Reflux Outcome. The Journal of Urology. 2010;184:280-285.¦5. Brandström P, Esbjörner E, Herthelius M, Swerkersson S, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: III. Urinary Tract Infection Pattern. The Journal of Urology. 2010;184:286-291.¦6. Brandström P, Nevéus T, Sixt R, Stokland E, Jodal U, Hansson S. The Swedish Reflux Trial in Children: IV. Renal Damage. The Journal of Urology. 2010;184:292-297.¦7. Ruggenenti P, Remuzzi G. Time to abandon microalbuminuria? Kidney Int. 2006;70:1214-1222.¦8. Hostetter TH, Olson JL, Rennke HG, Venkatachalam MA, Brenner BM. Hyperfiltration in remnant nephrons: a potentially adverse response to renal ablation. J. Am. Soc. Nephrol. 2001;12:1315-1325.¦9. Basic J, Golubovic E, Miljkovic P, Bjelakovic G, Cvetkovic T, Milosevic V. Microalbuminuria in children with vesicoureteral reflux. Ren Fail. 2008:639-643.¦10. González E, Papazyan JP, Girardin E. Impact of vesicoureteral reflux on the size of renal lesions after an episode of acute pyelonephritis. The Journal of Urology. 2005;173:571-575.

Medulloblastomas in adults : lessons from pediatrics

Buts de la revue: Les Médulloblastomes sont des tumeurs rares chez l'adulte. Le traitement habituel comprend une radiothérapie de tout l'axe cranio-spinal avec ou sans chimiothérapie. Beaucoup d'efforts sont actuellement entrepris pour mieux comprendre la biologie tumorale, afin de mieux stratifier les patients en différents groupes à risques et de les traiter en fonction. Cette revue discute les nouveaux facteurs de risques cliniques et moléculaires qui peuvent aider à optimiser le traitement des patients adultes avec des médulloblastomes. Découvertes récentes: Jusqu'à présent les patients étaient divisés en groupes à bas risque ou à haut risque sur la base de facteurs cliniques (âge, maladie résiduelle après chirurgie, dissémination dans le système nerveux central et l'histologie). Cette classification devrait être complétée par des facteurs pronostics moléculaires. Le profilage de l'expression des gènes a permis d'identifier six sous-groupes moléculaires de médulloblastomes. Le WNT sous-groupe montre une activation des gènes de la voie de signalisation WNT/wingless avec des mutations fréquentes du gène CNNTB1, une perte du chromosome 6 et une accumulation de β-catenine nucléaire. Ce sous-groupe est rencontré le plus souvent chez les enfants avec des médulloblastomes avec une histologie classique. Ils ont un bon pronostic. Une activation de la voie de signalisation du sonic hedgehog montre des mutations fréquentes des gènes PTCH et SUFU, une perte du 9q et une positivité pour GLI1 et SFRP1 et est rencontré plus fréquemment chez les enfants de moins de 3 ans et chez les adultes. Ce sous-groupe est souvent associé à une histologie de type desmoplastique. D'autre sous-groupes sont moins bien délimités et présentent des caractéristiques qui se chevauchent. Cependant une amplification MYC/MYCN, un gain du 17p et une histologie de type grandes cellules/anaplasique sont des facteurs de mauvais pronostic. Résumé: Des nouveaux sous-groupes moléculaires vont dorénavant aider à mieux adapter les traitements aux différents groupes de risque et permettront à développer de nouvelles thérapies ciblées. Des études prospectives et si possibles randomisées devraient être effectuées comprenant une stratification dans des sous-groupes moléculaires, afin d'identifier au mieux le meilleur traitement pour chaque groupe à risque.

Traiter ou ne pas traiter?

La décision de traiter ou non repose sur le risque fracturaired'un patient, son adhésion à la prise en charge, l'efficacité dutraitement et son profil d'effets indésirables, et sur le remboursementde ce dernier. Différents algorithmes, dont l'outil FRAX,permettent d'évaluer le risque fracturaire. Ce dernier outil aquelques limites: absence de quantification du type de fracturesantérieures, mauvaise appréciation du risque lié à une corticothérapiesystémique active, absence de validation prospective.Le seuil thérapeutique peut être fixe indépendant de l'âgeou varier avec l'âge. Les analyses coût-efficacité montrent quepour un même profil de risque, plus la personne est âgée, plusgrand est le bénéfice économique. Le jugement clinique peutnous guider dans certaines situations. La fracture non traumatique,l'âge avancé, la corticothérapie, un T-score abaissé sontles principaux facteurs de risque utilisés en pratique. Dans l'approchediagnostique, la recherche de la fracture vertébrale sousjacenteest impérative, idéalement par IVA. Les quelques exemplesci-dessous montrent les limites des algorithmes et dujugement clinique.Sans facteur de risque pour l'ostéoporose, mais avec un T-scoreà -3.2 DS, à quel âge va-t-on débuter un traitement chez cettefemme ? Avant ou après 60 ans ? Certaines situations cliniquessemblent claires et posent l'indication à traiter: la fracture de lahanche, la fracture vertébrale spontanée, la corticothérapie aulong cours. Mais si pour ces trois situations la densitométrieosseuse donne un T-score à -0.5 DS, ou si le patient a 35 ans,est-ce que chaque clinicien sera d'accord de traiter ? On saitpar exemple que le risque fracturaire sous corticothérapie aulong cours semble faible chez la femme préménopausée et chezl'homme avant 50 ans. Que faire après une fracture du poignetà 50 ans : ne pas traiter si le T-score est à -1.5 DS et traiter si leT-score est à -3 DS ? L'antécédent de fracture du poignet n'estpas un facteur de risque aussi fort de la fracture subséquenteque la hanche, la vertèbre ou l'humérus. Et chez cette femme de80 ans ayant eu une fracture de côte sur un effort de toux, avecun T-score à -2.5 DS ? Ou cette autre femme de 83 ans, sansfacteur de risque particulier pour l'ostéoporose mais avec unT-score à -3.1 DS ? Ces deux dernières femmes bénéficient d'untraitement en terme économique et le praticien respecte les indicationsau remboursement. Mais certains modèles préconisentde ne pas traiter les personnes très âgées si leur risque fracturairen'est pas très élevé.Dans toutes ces situations, le partage de la décision entre lepraticien et son patient prime sur les éventuelles propositionsissues d'algorithmes qui doivent encore être améliorés.

Evaluation de l'efficacité clinique de la prise en charge pédopsychiatrique par l'Antenne d'Intervention dans le Milieu pour Adolescents (AIMA)

Contexte : Depuis les années 60, en lien avec la vague de désinstitutionalisation, un peu partout dans le monde, des équipes mobiles ont vu le jour. L'Antenne d'Intervention dans le Milieu pour Adolescents (AIMA) a été fondée en 2005, elle est destinée aux adolescents à haut risque psychopathologique qui échappent au système classique des soins pédopsychiatriques. Etant donné que ce dispositif est amené à se développer, il est souhaitable d'évaluer les résultats obtenus. Méthode : Etude ouverte prospective sur un échantillon comprenant 20 adolescents de 13 à 18 ans suivis par l'AIMA. Des données cliniques et sociodémographiques ont été collectées, différentes échelles ont été utilisées, dont l' « Health of Nation Outcome Scale for Children and Adolescents » (HoNOSCA) et la « Crisis Triage Rating Scale » en évaluation pré-­‐ et post-­‐suivi dans le milieu. L'effet de l'intervention est évalué à travers les données de l'HoNOSCA et de la « Crisis Triage Rating Scale » et nous avons également étudié l'effet dose-­‐réponse. Nous nous sommes intéressés à l'effet des événements de vie indésirables dans l'enfance sur les changements des scores de l'HoNOSCA. Résultats : On retrouve une nette amélioration clinique évaluée par l'HoNOSCA et de certains de ses sous-­‐scores (symptômes et contexte social). Par contre nous n'avons pas observé d'effet dose-­‐ réponse de l'intervention AIMA. L'amélioration de l'HoNOSCA est corrélée avec la diminution de la dangerosité et l'amélioration du réseau de soutien, mais pas avec la capacité à coopérer de l'adolescent. Les adolescents ayant subi plusieurs événements de vie indésirables pendant l'enfance bénéficient de manière significative de l'intervention de l'AIMA. Conclusion : Cette étude est en faveur de l'efficacité clinique de la prise en charge pédopsychiatrique par l'AIMA. Elle suggère que les adolescents ayant été confrontés à des événements de vie indésirables bénéficient grandement de ce type d'intervention. Ces conclusions mériteraient d'être confirmées par d'autres études (plus puissantes) et avec plus de sujets.

Exposition au VIH, à l'hépatite B et C au cabinet médical et à l'hôpital. Prévention et prophylaxie postexpositionnelle [Exposure to HIV, hepatitis B and C in office practice and hospital. Prevention and post-exposure prophylaxis]

Suite à un accident exposant à du sang (piqûre; coupure), provenant d'un patient infecté, le risque d'infection par VIH est d'environ 0,3% et par le virus de l'hépatite C (VHC) d'environ 0,5%. Chez les personnes vaccinées avec une réponse immunitaire adéquate (titre d'anticorps HBs >100 mUI/ml), aucune infection professionnelle par hépatite B n'a été reconnue en Suisse. La plupart des infections par VIH et VHB peuvent être prévenues par un traitement d'urgence et une prophylaxie postexpositionnelle (PEP). Il n'y a actuellement aucune prophylaxie postexpositionnelle pour le VHC. En cas de transmission de VHC, un traitement rapide par peginterféron et ribavirine est à envisager. Chaque hôpital et cabinet médical doivent mettre sur pied un système pour assurer une prise en charge optimale et en urgence des blessures par piqûres ou coupures. Lors de blessures accidentelles avec du sang de patients séropositifs pour le VIH et dans des situations complexes, il est recommandé de consulter un médecin du personnel ou un infectiologue expérimenté. The risk of infection after an occupational needle stick injury with blood from an infected source patient is approximately 0.3% for HIV and 0.5% for hepatitis C virus (HCV). In Switzerland no cases of occupational HBV infection have been recorded in fully vaccinated persons with a documented adequate vaccine response (HBsantibody titer >100 mIU/mL). Most occupational HIV und HBV infections can be prevented by appropriate emergency measures and post-exposure prophylaxis (PEP). No HCV-PEP is currently available. Early therapy with peginterferon and ribavirin should be considered in cases of occupational HCV seroconversion. Every hospital and office practice should establish a system for 24 h/24 h emergency management of occupational needle stick injuries. In the setting of an HIV-seropositive source patient and in complex situations, early consultation with a specialist in occupational medicine or infectious diseases should be considered.

Les comportements face au VIH/sida des hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes: résultats de Gaysurvey 2009

Gaysurvey est une enquête menée périodiquement en Suisse parmi les hommes qui ont des relations sexuelles avec des hommes (HSH). Elle s'inscrit dans le dispositif de surveillance du VIH, établi par l'Office fédéral de la santé publique, en tant qu'instrument de suivi des comportements face au VIH/sida dans ce groupe-cible. Elle a déjà été réalisée à huit reprises. [Auteurs, p. 5] [Table des matières] 1. Résumé. 2. Zusammenfassung. 3. Introduction. 4. Méthodologie. 5. Résultats : Participation - Caractéristiques sociodémographiques - Activité sexuelle et comportements préventifs - Relations stables - Relations occasionnelles - Indicateur global d'exposition au risque - Test VIH - Séropositivité et comportements préventifs - Autres maladies infectieuses - VID/sida dans la vie quotidienne - Premiers contacts avec la prévention. 6. Conclusions. 7. Bibliographie. 8. Liste des tableaux et graphiques.

Assessment of statistical iterative reconstructions to optimize CT examination protocols for children and young adults

La tomodensitométrie (CT) est une technique d'imagerie dont l'intérêt n'a cessé de croître depuis son apparition dans le début des années 70. Dans le domaine médical, son utilisation est incontournable à tel point que ce système d'imagerie pourrait être amené à devenir victime de son succès si son impact au niveau de l'exposition de la population ne fait pas l'objet d'une attention particulière. Bien évidemment, l'augmentation du nombre d'examens CT a permis d'améliorer la prise en charge des patients ou a rendu certaines procédures moins invasives. Toutefois, pour assurer que le compromis risque - bénéfice soit toujours en faveur du patient, il est nécessaire d'éviter de délivrer des doses non utiles au diagnostic.¦Si cette action est importante chez l'adulte elle doit être une priorité lorsque les examens se font chez l'enfant, en particulier lorsque l'on suit des pathologies qui nécessitent plusieurs examens CT au cours de la vie du patient. En effet, les enfants et jeunes adultes sont plus radiosensibles. De plus, leur espérance de vie étant supérieure à celle de l'adulte, ils présentent un risque accru de développer un cancer radio-induit dont la phase de latence peut être supérieure à vingt ans. Partant du principe que chaque examen radiologique est justifié, il devient dès lors nécessaire d'optimiser les protocoles d'acquisitions pour s'assurer que le patient ne soit pas irradié inutilement. L'avancée technologique au niveau du CT est très rapide et depuis 2009, de nouvelles techniques de reconstructions d'images, dites itératives, ont été introduites afin de réduire la dose et améliorer la qualité d'image.¦Le présent travail a pour objectif de déterminer le potentiel des reconstructions itératives statistiques pour réduire au minimum les doses délivrées lors d'examens CT chez l'enfant et le jeune adulte tout en conservant une qualité d'image permettant le diagnostic, ceci afin de proposer des protocoles optimisés.¦L'optimisation d'un protocole d'examen CT nécessite de pouvoir évaluer la dose délivrée et la qualité d'image utile au diagnostic. Alors que la dose est estimée au moyen d'indices CT (CTDIV0| et DLP), ce travail a la particularité d'utiliser deux approches radicalement différentes pour évaluer la qualité d'image. La première approche dite « physique », se base sur le calcul de métriques physiques (SD, MTF, NPS, etc.) mesurées dans des conditions bien définies, le plus souvent sur fantômes. Bien que cette démarche soit limitée car elle n'intègre pas la perception des radiologues, elle permet de caractériser de manière rapide et simple certaines propriétés d'une image. La seconde approche, dite « clinique », est basée sur l'évaluation de structures anatomiques (critères diagnostiques) présentes sur les images de patients. Des radiologues, impliqués dans l'étape d'évaluation, doivent qualifier la qualité des structures d'un point de vue diagnostique en utilisant une échelle de notation simple. Cette approche, lourde à mettre en place, a l'avantage d'être proche du travail du radiologue et peut être considérée comme méthode de référence.¦Parmi les principaux résultats de ce travail, il a été montré que les algorithmes itératifs statistiques étudiés en clinique (ASIR?, VEO?) ont un important potentiel pour réduire la dose au CT (jusqu'à-90%). Cependant, par leur fonctionnement, ils modifient l'apparence de l'image en entraînant un changement de texture qui pourrait affecter la qualité du diagnostic. En comparant les résultats fournis par les approches « clinique » et « physique », il a été montré que ce changement de texture se traduit par une modification du spectre fréquentiel du bruit dont l'analyse permet d'anticiper ou d'éviter une perte diagnostique. Ce travail montre également que l'intégration de ces nouvelles techniques de reconstruction en clinique ne peut se faire de manière simple sur la base de protocoles utilisant des reconstructions classiques. Les conclusions de ce travail ainsi que les outils développés pourront également guider de futures études dans le domaine de la qualité d'image, comme par exemple, l'analyse de textures ou la modélisation d'observateurs pour le CT.¦-¦Computed tomography (CT) is an imaging technique in which interest has been growing since it first began to be used in the early 1970s. In the clinical environment, this imaging system has emerged as the gold standard modality because of its high sensitivity in producing accurate diagnostic images. However, even if a direct benefit to patient healthcare is attributed to CT, the dramatic increase of the number of CT examinations performed has raised concerns about the potential negative effects of ionizing radiation on the population. To insure a benefit - risk that works in favor of a patient, it is important to balance image quality and dose in order to avoid unnecessary patient exposure.¦If this balance is important for adults, it should be an absolute priority for children undergoing CT examinations, especially for patients suffering from diseases requiring several follow-up examinations over the patient's lifetime. Indeed, children and young adults are more sensitive to ionizing radiation and have an extended life span in comparison to adults. For this population, the risk of developing cancer, whose latency period exceeds 20 years, is significantly higher than for adults. Assuming that each patient examination is justified, it then becomes a priority to optimize CT acquisition protocols in order to minimize the delivered dose to the patient. Over the past few years, CT advances have been developing at a rapid pace. Since 2009, new iterative image reconstruction techniques, called statistical iterative reconstructions, have been introduced in order to decrease patient exposure and improve image quality.¦The goal of the present work was to determine the potential of statistical iterative reconstructions to reduce dose as much as possible without compromising image quality and maintain diagnosis of children and young adult examinations.¦The optimization step requires the evaluation of the delivered dose and image quality useful to perform diagnosis. While the dose is estimated using CT indices (CTDIV0| and DLP), the particularity of this research was to use two radically different approaches to evaluate image quality. The first approach, called the "physical approach", computed physical metrics (SD, MTF, NPS, etc.) measured on phantoms in well-known conditions. Although this technique has some limitations because it does not take radiologist perspective into account, it enables the physical characterization of image properties in a simple and timely way. The second approach, called the "clinical approach", was based on the evaluation of anatomical structures (diagnostic criteria) present on patient images. Radiologists, involved in the assessment step, were asked to score image quality of structures for diagnostic purposes using a simple rating scale. This approach is relatively complicated to implement and also time-consuming. Nevertheless, it has the advantage of being very close to the practice of radiologists and is considered as a reference method.¦Primarily, this work revealed that the statistical iterative reconstructions studied in clinic (ASIR? and VECO have a strong potential to reduce CT dose (up to -90%). However, by their mechanisms, they lead to a modification of the image appearance with a change in image texture which may then effect the quality of the diagnosis. By comparing the results of the "clinical" and "physical" approach, it was showed that a change in texture is related to a modification of the noise spectrum bandwidth. The NPS analysis makes possible to anticipate or avoid a decrease in image quality. This project demonstrated that integrating these new statistical iterative reconstruction techniques can be complex and cannot be made on the basis of protocols using conventional reconstructions. The conclusions of this work and the image quality tools developed will be able to guide future studies in the field of image quality as texture analysis or model observers dedicated to CT.

Hemodynamic consequences of chronic parasympathetic blockade with a peripheral muscarinic antagonist

Résumé Alors que le système nerveux sympathique a un rôle bien établi dans la régulation de la pression artérielle, l'influence de la fonction ou dysfonction du système parasympathique sur la pression artérielle n'est pas évidente, en particulier à long terme. Nous avons testé l'hypothèse que l'inhibition chronique du système parasympathique a un effet persistant sur la pression artérielle (PA), la fréquence cardiaque (FC) et la variabilité de la pression artérielle (VPA). Des rats de type Sprague Dawley ont été instrumentés pour monitoring de la pression artérielle 22h par jour par télémétrie et abrités dans des cages métaboliques. Après guérison de l'intervention et après une période contrôle de référence, de la scopolamine methyl bromide (SMB), un antagoniste muscarinique périphérique, a été perfusé i.v. pendant 12 jours. Le tout fut suivi d'une période de récupération de 10 jours. La SMB a entraîné une augmentation rapide de la PA de 98±2 mmHg à un maximum de 108±2 mmHg le deuxième jour de perfusion de la SMB puis la PA s'est stabilisée à une valeur plateau de +3±1 mmHg au dessus de la valeur contrôle (P < 0.05). Après l'arrêt de la perfusion de SMB, la PA moyenne a diminué de 6±1 mmHg. La FC a augmenté immédiatement et est restée significativement au dessus de la valeur contrôle le dernier jour de 1a perfusion de SMB. La SMB a également induit une diminution de la variabilité à court terme de la FC (au sein d'intervalles de 30 minutes et une augmentation de la variabilité à court terme et à long terme (entre intervalles de 30 minutes) de la PA. Ces données suggèrent que l'inhibition muscarinique périphérique chronique conduit à une augmentation modeste mais persistante de la PA, FC et VPA, qui sont des facteurs de risque cardiovasculaires connus.

Role of estrogen receptor signaling in mammary gland development

Abstract : Breast cancer incidence rates have increased over the past hundred years, in particular, in Western industrial countries and they continue to rise worldwide. Breast cancer risk has been linked to life exposure to endogenous and exogenous estrogens, and there is increasing concern that exposure to endocrine disruptors which are increasingly accumulating in our environment may also have a role. Using the mouse as model, I have analyzed the physiological role of estrogen signaling in mammary gland development. I have shown that estrogen signaling through the estrogen receptor alpha (ERα) in the mammary epithelium is required for ductal morphogenesis during puberty. Moreover, I have demonstrated that estrogens induce proliferation of mammary epithelial cells through a paracrine mechanism. The presence of estrogen signaling is essential cell intrinsically via ERα or ERβ for the terminal differentiation into milk secreting cells during pregnancy. Furthermore, I have examined how perinatal exposure to the estrogenic plasticizer bisphenol A (BPA) found ubiquitously in consumer goods such as baby bottles formula and beverage containers affects the normal mammary gland development and possibly predispose the mammary gland to tumorigenesis. I have found that C57b16 mice that were exposed, via their drinking water, to several BPA doses ranging from 0.025µg/kg/day to 250µg/kg/day exhibits delayed terminal end bud formation and consequently the ductal outgrowth. Later in life, the mice that were exposed in utero to BPA displayed an increased number of mammary epithelial cells. Acute exposure of 3-week-old mice to BPA can alter gene expression levels of an important estrogen target gene, amphiregulin. Taken together these data are compatible with a scenario in which perinatal BPA exposure may alter mammary gland development by affecting developmental signaling pathways. Résumé : Les taux d'incidence des cancers du sein ont augmenté au cours des cent dernières années en particulier dans les pays industriels occidentaux et ils continuent d'augmenter dans le monde entier. Le risque du cancer du sein a été corrélé à l'exposition au cours de la vie aux oestrogènes endogènes et exogènes. Il y a une préoccupation croissante concernant l'exposition aux perturbateurs endocriniens qui ne cessent de s'accumulent dans notre environnement et qui peuvent également avoir un rôle dans l'augmentation des cancers du sein. En utilisant le modèle de souris, j'ai analysé le rôle physiologique de la voie de signalisation à l'oestrogène dans le développement mammaire. J'ai prouvé que l'oestrogène par l'intermédiaire de son récepteur alpha (ERα) est indispensable dans l'épithélium pour la morphogénèse du système canalaire pendant la puberté. De plus, j'ai démontré que les oestrogènes induisent la prolifération des cellules épithéliales mammaires par un mécanisme paracrine. La présence de la voie de signalisation à l'oestrogène est essentielle de manière intrinsèque à la cellule par l'intermédiaire d'ERα ou ERβ pour la différentiation terminale des cellules épithéliales en cellules sécrétrices de lait pendant la grossesse. En outre, j'ai examiné comment l'exposition périnatale au bisphénol A (BPA), un plastifiant présentant des propriétés ostrogéniques et omniprésent dans divers produits d'usage courant tels que les biberons des bébés et les récipients en plastique, affecte le développement de la glande mammaire et prédispose probablement celle-ci à la tumorigénèse. J'ai constaté que l'exposition périnatale à BPA retarde la formation des bourgeons terminaux et par conséquent la croissance du système canalaire. Plus tard dans la vie, les souris qui ont été exposées dans l'utérus au BPA ont montré un plus grand nombre de cellules épithéliales mammaires. L'exposition aiguë de souris âgées de 3 semaines au BPA perturbe le niveau d'expression d'un gène cible important de l'oestrogène, l'amphiregulin. Ces données sont compatibles avec un scénario dans lequel l'exposition périnatale au BPA peut changer le développement de la glande mammaire en affectant des voies de signalisation développementales.

Du vieillissement cérébral à la maladie d'Alzheimer : vulnérabilité et plasticité

Sens de la mémoire... mémoire du sens chez l'adulte vieillissant - Les ressources adaptatives : de l'anticipation involontaire aux stratégies conscientes - Les ressources adaptatives : l'épreuve du vieillissement - Plasticité et dégénérescence des circuits cérébraux dans le vieillissement et la maladie d'Alzheimer - Facteurs de risque génétiques et mécanismes moléculaires dans la maladie d'Alzheimer - La mort neuronale : mécanismes d'un phénomène naturel ou pathologique - Facteurs de risque et de protection - Vieillissement cérébral pathologique : les pathologies démentielles - Prise en charge globale et thérapies actuelles de la démence de type Alzheimer - Regard anthropologique sur le veillissement cérébral et la maladie d'Alzheimer

Towards a system analysis of the early steps of infectious endocarditis pathogenesis

L'endocardite infectieuse (EI) est une maladie potentiellement mortelle qui doit être prévenue dans toute la mesure du possible. Au cours de ces dernières 50 années, les recommandations Américaines et Européennes pour la prophylaxie de PEI proposaient aux patients à risques de prendre un antibiotique, préventif avant de subir une intervention médico-chirurgicale susceptible d'induire une bactériémie transitoire. Cependant, des études épidémiologiques récentes ont montré que la plupart des EI survenaient en dehors de tous actes médico-chirurgicaux, et indépendamment de la prise ou non de prophylaxie antibiotique . L'EI pourrait donc survenir suite à la cumulation de bactériémies spontanées de faibles intensités, associées à des activités de la vie courante telle que le brossage dentaire pour le streptocoques, ou à partir de tissus colonisés ou de cathéters infectés pour les staphylocoques. En conséquence, les recommandations internationales pour la prophylaxie de PEI ont été revues et proposent une diminution drastique de l'utilisation d'antibiotiques. Cependant, le risque d'EI représenté par le cumul de bactériémies de faibles intensités n'a pas été démontré expérimentalement. Nous avons développé un nouveau modèle d'EI expérimentale induite par une inoculation en continu d'une faible quantité de bactéries, simulant le cumul de bactériémies de faibles intensités chez l'homme, et comparé l'infection de Streptococcus gordonii et de Staphylococcus aureus dans ce modèle avec celle du modèle d'IE induite par une bactériémie brève, mais de forte intensité. Nous avons démontré, après injection d'une quantité égale de bactéries, que le nombre de végétations infectées était similaire dans les deux types d'inoculations. Ces résultats expérimentaux ont confirmé l'hypothèse qu'une exposition cumulée à des bactériémies de faibles intensités, en dehors d'une procédure médico-chirurgicale, représentait un risque pour le développement d'une El, comme le suggéraient les études épidémiologiques. En plus, ces résultats ont validé les nouvelles recommandations pour la prophylaxie de l'El, limitant drastiquement l'utilisation d'antibiotiques. Cependant, ces nouvelles recommandations laissent une grande partie (> 90%) de cas potentiels d'EI sans alternatives de préventions, et des nouvelles stratégies prophylactiques doivent être investiguées. Le nouveau modèle d'EI expérimentale représente un modèle réaliste pour étudier des nouvelles mesures prophylactiques potentielles appliquées à des expositions cumulées de bactériémies de faible nombre. Dans un contexte de bactériémies spontanées répétitives, les antibiotiques ne peuvent pas résoudre le problème de la prévention de l'EI. Nous avons donc étudié la une alternative de prévention par l'utilisation d'agents antiplaquettaires. La logique derrière cette approche était basée sur le fait que les plaquettes sont des composants clés dans la formation des végétations cardiaques, et le fait que les bactéries capables d'interagir avec les plaquettes sont plus enclines à induire une El. Les agents antiplaquettaires utilisés ont été l'aspirine (inhibiteur du COX1), la ticlopidine (inhibiteur du P2Y12, le récepteur de l'ADP), et l'eptifibatide et Pabciximab, deux inhibiteurs du GPIIb/IIIa, le récepteur plaquettaire pour le fibrinogène. Les anticoagulants étaient le dabigatran etexilate, inhibant lathrombine et l'acenocumarol, un antagoniste de la vitamine K. L'aspirine, la ticlopidine ou l'eptifibatide seuls n'ont pas permis de prévenir l'infection valvulaire (> 75% animaux infectés). En revanche, la combinaison d'aspirine et de ticlopidine, aussi bien que l'abciximab, ont protégé 45% - 88% des animaux de l'EI par S. gordonii et par S. aureus. L'antithrombotique dabigatran etexilate à protégé 75% des rats contre l'EI par S. aureus, mais pas (< 30% de protection) par S. gordonii. L'acenocoumarol n'a pas eu d'effet sur aucun des deux organismes. En général, ces résultats suggèrent un possible rôle pour les antiplaquettaires et du dabigatran etexilate dans la prophylaxie de l'EI dans un contexte de bactériémies récurrentes de faibles intensités. Cependant, l'effet bénéfique des antiplaquettaires doit être soupesé avec le risque d'hémorragie inhérent à ces molécules, et le fait que les plaquettes jouent un important rôle dans les défenses de l'hôte contre les infections endovasculaires. En plus, le double effet bénéfique du dabigatran etexilate devrait être revu chez les patients porteurs de valves prothétiques, qui ont besoin d'une anticoagulation à vie, et chez lesquels l'EI à S. aureus est associée avec une mortalité de près de 50%. Comme l'approche avec des antiplaquettaires et des antithrombotiques pourrait avoir des limites, une autre stratégie prophylactique pourrait être la vaccination contre des adhésines de surfaces des pathogènes. Chez S. aureus, la protéine de liaison au fibrinogène, ou dumping factor A (ClfA), et la protéine de liaison à la fibronectine (FnbpA) sont des facteurs de virulence nécessaires à l'initiation et l'évolution de PEI. Elles représentent donc des cibles potentielles pour le développement de vaccins contre cette infection. Récemment, des nombreuses publications ont décrit que la bactérie Lactococcus lactis pouvait être utilisée comme vecteur pour la diffusion d'antigènes bactériens in vivo, et que cette approche pourrait être une stratégie de vaccination contre les infections bactériennes. Nous avons exploré l'effet de l'immunisation par des recombinant de L. lactis exprimant le ClfA, la FnbpA, ou le ClfA ensemble avec et une forme tronquée de la FnbpA (Fnbp, comprenant seulement le domaine de liaison à la fibronectine mais sans le domaine A de liaison au fibrinogène [L. lactis ClfA/Fnbp]), dans la prophylaxie de PIE expérimentale à S. aureus. L. lactis ClfA a été utilisés comme agent d'immunisation contre la souche S. aureus Newman (qui a particularité de n'exprimer que le ClfA, mais pas la FnbpA). L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, et L. lactis ClfA/Fnbp, ont été utilisé comme agents d'immunisation contre une souche isolée d'une IE, S. aureus P8 (exprimant ClfA et FnbpA). L'immunisation avec L. lactis ClfA a généré des anticorps anti-ClfA fonctionnels, capables de bloquer la liaison de S. aureus Newman au fibrinogène in vitro et protéger 13/19 (69%) animaux d'une El due à S. aureus Newman (P < 0.05 comparée aux contrôles). L'immunisation avec L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, ou L. lactis ClfA/Fnbp, a généré des anticorps contre chacun de ces antigènes. Cependant, ils n'ont pas permis de bloquer l'adhésion de S. aureus P8 au fibrinogène et à la fibronectine in vitro. De plus, l'immunisation avec L. lactis ClfA ou L. lactis FnbpA s'est avérée inefficace in vivo (< 10% d'animaux protégés d'une El) et l'immunisation avec L. lactis ClfA/Fnbp a fourni une protection limitée de l'EI (8/23 animaux protégés; P < 0.05 comparée aux contrôles) après inoculation avec S. aureus P8. Dans l'ensemble, ces résultats indiquent que L. lactis est un système efficace pour la présentation d'antigènes in vivo et potentiellement utile pour la prévention de PEI à S. aureus. Cependant, le répertoire de protéines de surface de S. aureus capable d'évoquer une panoplie d'anticorps efficace reste à déterminer.. En résumé, notre étude a démontré expérimentalement, pour la première fois, qu'une bactériémie répétée de faible intensité, simulant la bactériémie ayant lieu, par exemple, lors des activités de la vie quotidienne, est induire un taux d'EI expérimentale similaire à celle induite par une bactériémie de haute intensité suite à une intervention médicale. Dans ce contexte, où l'utilisation d'antibiotiques est pas raisonnable, nous avons aussi montré que d'autres mesures prophylactiques, comme l'utilisation d'agents antiplaquettaires ou antithrombotiques, ou la vaccination utilisant L. lactis comme vecteur d'antigènes bactériens, sont des alternatives prometteuses qui méritent d'être étudiées plus avant. Thesis Summary Infective endocarditis (IE) is a life-threatening disease that should be prevented whenever possible. Over the last 50 years, guidelines for IE prophylaxis proposed the use of antibiotics in patients undergoing dental or medico-surgical procedures that might induce high, but transient bacteremia. However, recent epidemiological studies indicate that IE occurs independently of medico-surgical procedures and the fact that patients had taken antibiotic prophylaxis or not, i.e., by cumulative exposure to random low-grade bacteremia, associated with daily activities (e.g. tooth brushing) in the case of oral streptococci, or with a colonized site or infected device in the case of staphylococci. Accordingly, the most recent American and European guidelines for IE prophylaxis were revisited and updated to drastically restrain antibiotic use. Nevertheless, the relative risk of IE represented by such cumulative low-grade bacteremia had never been demonstrated experimentally. We developed a new model of experimental IE due to continuous inoculation of low-grade bacteremia, mimicking repeated low-grade bacteremia in humans, and compared the infectivity of Streptococcus gordonii and Staphylococcus aureus in this model to that in the model producing brief, high-level bacteremia. We demonstrated that, after injection of identical bacterial numbers, the rate of infected vegetations was similar in both types of challenge. These experimental results support the hypothesis that cumulative exposure to low-grade bacteremia, outside the context of procedure-related bacteremia, represents a genuine risk of IE, as suggested by human epidemiological studies. In addition, they validate the newer guidelines for IE prophylaxis, which drastic limit the procedures in which antibiotic prophylaxis is indicated. Nevertheless, these refreshed guidelines leave the vast majority (> 90%) of potential IE cases without alternative propositions of prevention, and novel strategies must be considered to propose effective alternative and "global" measures to prevent IE initiation. The more realistic experimental model of IE induced by low-grade bacteremia provides an accurate experimental setting to study new preventive measures applying to cumulative exposure to low bacterial numbers. Since in a context of spontaneous low-grade bacteremia antibiotics are unlikely to solve the problem of IE prevention, we addressed the role of antiplatelet and anticoagulant agents for the prophylaxis of experimental IE induced by S. gordonii and S. aureus. The logic of this approach was based on the fact that platelets are key players in vegetation formation and vegetation enlargement, and on the fact that bacteria capable of interacting with platelets are more prone to induce IE. Antiplatelet agents included the COX1 inhibitor aspirin, the inhibitor of the ADP receptor P2Y12 ticlopidine, and two inhibitors of the platelet fibrinogen receptor GPIIb/IIIa, eptifibatide and abciximab. Anticoagulants included the thrombin inhibitor dabigatran etexilate and the vitamin K antagonist acenocoumarol. Aspirin, ticlopidine or eptifibatide alone failed to prevent aortic infection (> 75% infected animals). In contrast, the combination of aspirin with ticlopidine, as well as abciximab, protected 45% to 88% of animals against IE due to S. gordonii and S. aureus. The antithrombin dabigatran etexilate protected 75% of rats against IE due to S. aureus, but failed (< 30% protection) against S. gordonii. Acenocoumarol had no effect against any bacteria. Overall, these results suggest a possible role for antiplatelet agents and dabigatran etexilate in the prophylaxis of IE in humans in a context of recurrent low- grade bacteremia. However, the potential beneficial effect of antiplatelet agents should be balanced against the risk of bleeding and the fact that platelets play an important role in the host defenses against intravascular infections. In addition, the potential dual benefit of dabigatran etexilate might be revisited in patients with prosthetic valves, who require life-long anticoagulation and in whom S. aureus IE is associated with high mortality rate. Because the antiplatelet and anticoagulant approach might be limited in the context of S. aureus bacteremia, other prophylactic strategies for the prevention of S. aureus IE, like vaccination with anti-adhesion proteins was tested. The S. aureus surface proteins fibrinogen-binding protein clumping-factor A (ClfA) and the fibronectin-binding protein A (FnbpA) are critical virulence factors for the initiation and development of IE. Thus, they represent key targets for vaccine development against this disease. Recently, numerous reports have described that the harmless bacteria Lactococcus lactis can be used as a bacterial vector for the efficient delivery of antigens in vivo, and that this approach is a promising vaccination strategy against bacterial infections. We therefore explored the immunization capacity of non- living recombinant L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, or L. lactis expressing ClfA together with Fnbp (a truncated form of FnbpA with only the fibronectin-binding domain but lacking the fibrinogen-binding domain A [L. lactis ClfA/Fnbp]), to protect against S. aureus experimental IE. L. lactis ClfA was used as immunization agent against the laboratory strain S. aureus Newman (expressing ClfA, but lacking FnbpA). L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA, as well as L. lactis ClfA/Fnbp, were used as immunization agents against the endocarditis isolate S. aureus P8 (expressing both ClfA and FnbpA). Immunization with L. lactis ClfA produced anti-ClfA functional antibodies, which were able to block the binding of S. aureus Newman to fibrinogen in vitro and protect 13/19 (69%) animals from IE due to S. aureus Newman (P < 0.05 compared to controls). Immunization with L. lactis ClfA, L. lactis FnbpA or L. lactis ClfA/Fnbp, produced antibodies against each antigen. However, they were not sufficient to block S. aureus P8 binding to fibrinogen and fibronectin in vitro. Moreover, immunization with L. lactis ClfA or L. lactis FnbpA was ineffective (< 10% protected animals) and immunization with L. lactis ClfA/Fnbp conferred limited protection from IE (8/23 protected animals; P < 0.05 compared to controls) after challenge with S. aureus P8. Together, these results indicate that L. lactis is an efficient delivering antigen system potentially useful for preventing S. aureus IE. They also demonstrate that expressing multiple antigens in L. lactis, yet to be elucidated, will be necessary to prevent IE due to clinical S. aureus strains fully equipped with virulence determinants. In summary, our study has demonstrated experimentally, for the first time, the hypothesis that low-grade bacteremia, mimicking bacteremia occurring outside of a clinical intervention, is equally prone to induce experimental IE as high-grade bacteremia following medico-surgical procedures. In this context, where the use of antibiotics for the prophylaxis of IE is limited, we showed that other prophylactic measures, like the use of antiplatelets, anticoagulants, or vaccination employing L. lactis as delivery vector of bacterial antigens, are reasonable alternatives that warrant to be further investigated.