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Résumé Le concept de clairvoyance normative (Py & Somat, 1991), qui a vu le jour dans la continuité des études sur la norme d'internalité (Beauvois, 1984), traduit la connaissance du caractère normatif ou contre-normatif d'un type de comportements ou d'un type de jugements. Un certain nombre de recherches semble alors attester que la clairvoyance normative participe à l'obtention d'une évaluation positive. Toutefois, ces différentes recherches font toutes fi de l'idée qu'il existerait deux dimensions de la valeur sociale : l'utilité sociale et la désirabilité sociale. La prise en compte de ces deux dimensions, surtout si l'on admet que les normes sociales ne renvoient pas toutes à la même dimension (Beauvois, 1995 ; Dubois & Beauvois, 2005 ; Dubois, 2005), vient alors quelque peu compliquer le modèle liant clairvoyance normative et évaluation positive car elle suggère que la clairvoyance de certaines normes aidera avant tout à être bien évalué sur le plan de l'utilité sociale alors que la clairvoyance d'autres normes participera davantage à être évalué favorablement sur le plan de la désirabilité sociale. Ces réflexions ont été à la base de ce travail de thèse et ont conduit à la réalisation de notre première étude. Les quelques résultats inattendus que nous avons obtenus nous ont cependant incité par la suite à reconsidérer la pertinence de rattacher la notion de clairvoyance à certains types de contenu (internalité, autosuffisance, etc.), ce qui nous a amené à la proposition de deux nouvelles notions : la clairvoyance de l'utilité sociale et la clairvoyance de la désirabilité sociale. C'est dans l'optique de valider cette proposition que deux nouvelles études ont alors été réalisées. Si celles-ci appuient dans leur ensemble l'idée que les clairvoyances de l'utilité et de la désirabilité sociales seraient des indicateurs plus performants d'une évaluation sociale positive que ne le seraient les clairvoyances des normes sociales de jugement, elles n'ont néanmoins pas manqué de soulever de nouvelles questions. Cela nous a ainsi mené, dans un troisième temps, à nous interroger sur ce qui détermine la valeur en jeu dans une situation d'évaluation. Nos trois dernières études ont été construites dans ce dessein et ont participé, en conclusion de ce travail, à étayer l'idée que la clairvoyance de la valeur sociale des jugements ne permettrait l'obtention d'une évaluation positive que si celle-ci va de pair avec une certaine clairvoyance de la valeur sociale des éléments constitutifs de la situation d'interaction. Abstract The concept of normative clearsightedness (Py & Somat, 1991), born in continuity with studies on the norm of internality (Beauvois, 1984), reflects the knowledge of the normative or counter-normative nature of a type of behaviour or a type of judgement. Several researches appear to show that normative clearsightedness helps to obtain a positive evaluation. However, none of these researches takes into account the idea that there might be two dimensions of social value: social utility and social desirability. Considering those two dimensions, especially if we accept that not all social norms refer to the same dimension (Beauvois, 1995; Dubois & Beauvois, 2005; Dubois, 2005), somehow complicates the model linking normative clearsightedness with a positive evaluation. It suggests indeed that while clearsightedness of some norms will help first of all to get a good evaluation on the dimension of social utility, clearsightedness of other norms will help above all to get a good evaluation on the dimension of social desirability. These considerations were the foundation of this work and led to our first study. However, we reached some unexpected results that prompted us thereafter to reconsider the pertinence to attach the notion of clearsightedness to particular types of content (internality, self-sufficiency, etc.), which led us to propose two new notions: clearsightedness of social utility and clearsightedness of social desirability. Two new studies were thus executed to challenge this proposal. While these researches support as a whole that clearsightedness of social utility and social desirability are better indicators of positive evaluation than clearsightedness of social norms of judgement, they also raised new questions, which led us, in a third time, to wonder about what will determine the dominating social value in an evaluative situation. Our last three studies were designed to this purpose and helped to support the idea, in conclusion of this work, that the clearsightedness of the social value of judgements would bring a positive evaluation only if this clearsightedness is combined with a kind of clearsightedness of the social value of elements constituting the interaction's situation.
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Dès les années 2000, l'Office Fédéral de la Santé Publique recommande aux médecins de premier recours, dont les gynécologues, d'aborder activement la sexualité en consultation, en raison notamment de l'augmentation des infections sexuellement transmissibles asymptomatiques (1ST). Dans le même sens, comme le montrent nombre d'études, plus de 70% des patientes souhaiteraient être interrogées au sujet de leur sexualité en consultation gynécologique. Or, il semble que peu de médecins intègrent systématiquement des questions de sexualité dans leur anamnèse. La revue de la littérature relève que les recherches réalisées à ce jour ont été menées principalement à l'aide de questionnaire selon une perspective naturaliste, qui étudie la sexualité de manière décontextualisée et qui la conçoit comme un invariant biologique et par conséquent universel. Notre objectif est de saisir en profondeur les perceptions et le vécu des gynécologues et des femmes, face à l'intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Nous avons adopté une perspective critique en psychologie de la santé (Santiago-Delefosse & Chamberlain, 2008 ; Murray, 2004a ; Lyons & Chamberlain, 2006) qui permet de privilégier d'une part, l'étude de la signification que les sujets donnent à la sexualité dans leur contexte socio-historique et, d'autre part, une vision de l'être humain comprenant des dimensions corporelles, psychologiques et sociétales (Santiago-Delefosse, 2011). Pour ce faire, nous avons utilisé un dispositif de méthodes mixtes en deux phases. Dans la première phase, nous avons mené 21 entretiens semi directifs avec des gynécologues hommes et femmes. Puis, nous avons réalisé 3 groupes focalisés (N=16) avec des femmes âgées de 23 à 65 ans. La seconde phase a consisté à créer un questionnaire, élaboré à partir des résultats de la première phase, afin d'élargir l'expérience de l'intégration de la sexualité en consultation, à une population plus diversifiée de femmes (N=421). Les données récoltées par le biais de ces trois méthodes nous ont permis d'esquisser un modèle présentant les processus en jeu dans la situation de non intégration de la sexualité en consultation gynécologique. Celui-ci relève non seulement des lacunes dans le cursus universitaire de médecine en matière de sexualité, mais également d'importantes discordances entre les gynécologues et les femmes interviewés concernant le rôle du gynécologue, la perception de l'intime, la perception d'introduire le sujet de la sexualité en consultation, ainsi que de la définition même de la sexualité. Nos résultats ouvrent sur des perspectives pratiques pour la consultation gynécologique, ainsi que sur des pistes pour des recherches futures dans l'étude de la sexualité, selon une perspective plus intégrative. -- Since the 2000's, the Swiss Federal Office of Public Health recommended primary care physicians, including gynaecologists, to actively address sexuality issues in consultation, namely because of the increasing incidence of Sexually Transmitted Infections (STI). In line with this, studies have shown that more than 70% of patients would like to be asked about their sexuality by their gynaecologist. However, physicians do not take systematically sexual histories from their patients. Literature in the field has highlighted that most research has been restricted to using questionnaires following a naturalist theoretical perspective according to which sexual behaviour is defined as biologically invariant, hence, universal. Our objective is to deepen understand perceptions from gynaecologists and women with regard to the integration of sexuality in consultations. A critical health psychology approach allows us to consider on the one hand sexuality as a construct that is inseparable from a given socio-historical context. On the other hand, this approach takes into consideration an embodied, social and psychological definition of human beings. Therefore, we used a mixed methods design that included two main research steps : First, we conducted 21 semi-structured interviews with male and female gynaecologists. In this phase, we also led 3 focus groups made up of 16 women aged from 21 to 65. Second, a survey was implemented (N= 421) based on findings stemming from the first phase. This allowed us to further analyse experiences on the integration of sexuality and to extend findings to a more diversified population of women. The data analysis allowed us to create a model that highlights the processes involved in the non integration of sexuality during gynaecological consultation. It shows a lack of training in sexology within medical programs. Moreover, it emphasises the mismatches on perceptions between gynaecologists and women concerning the gynaecologist's role ; intimacy, the issue of whether introducing sexuality topics, and finally, on the actual definition of sexuality itself. Our findings open new research perspectives for the study of sexuality by proposing a more integrative approach. They also provide practical and clinical perspectives concerning consultations in gynaecology.
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Réalisée dans le cadre du projet de recherche initié à la section d'histoire et esthétique du cinéma de l'Université de Lausanne autour du concept « d'Épistémè 1900 », cette thèse cherche à mettre en rapport dialogique deux « ensembles » formés par l'histoire du cinéma et l'histoire des sciences du psychisme dans une période circonscrite entre 1880 et 1910. Il s'agit de repenser les liens entre cinéma et sciences du psychisme, chacun de ces ensembles discursifs étant traités au même niveau en tant qu'objets historiques de savoir qui ont des choses à nous apprendre sur le cinéma en tant que phénomène culturel, anthropologique et social. Au passage du siècle, cinéma et sciences du psychisme se rencontrent au coeur d'une nouvelle problématisation du sujet définie par des savoirs scientifiques et parascientifiques alors confrontés aux phénomènes intriguants de l'hystérie et de l'hypnose. L'hystérie et l'hypnose provoquent des états nerveux lesquels constituent un terrain propice au développement de sujets divisés, hallucinés et intrancés, conduisant les médecins et psychologues à remettre en question l'idée d'un moi homogène et contrôlé. L'expansion d'une culture névrotique fabriquant à la chaîne des corps automatiques voués à leur inconscient cérébral permet de rapprocher le cinéma et les théories du psychisme sur une base qui a été rarement explorée jusqu'ici, en particulier relativement à la construction (théorique) du spectateur de cinéma. Si le dispositif cinématographique en tant que technique, représentation et modèle de pensée reprend à son compte l'imaginaire médical de cette époque, il contribue également en retour à façonner une conception de la subjectivité étroitement tributaire des technologies contemporaines et des fantasmes qu'elles génèrent. Aux côtés des personnages hystériques filmés par les premiers opérateurs, les spectateurs tels que décrits dans les textes-sources participent, d'une part à attester de la persistance du modèle neuro-pathologique dans la culture visuelle du début du XXe siècle, et d'autre part à transformer la vision savante du sujet dans ses rapports perceptifs et affectifs avec le monde environnant. C'est donc dans une logique d'interactions réciproques qu'il faut envisager les rapports entre le cinéma (conçu ici essentiellement comme comme un dispositif réunissant un appareillage, une image et un spectateur) et les connaissances relatives à l'intériorité psychique qui s'élaborent dans le domaine des sciences médico-psychologiques. Pour étudier ces rapports, j'ai choisi la figure du spectateur puisque les théories du psychisme s'intéressent prioritairement à l'humain et à sa subjectivité. À partir de cette figure-clé, j'ai tenté de montrer comment le spectacle cinématographique et les sciences du psychisme participent à des réflexions sur l'avènement d'une nouvelle forme de subjectivité consonante avec la modernité, une modernité qui bouleverse la manière d'envisager le fonctionnement de l'appareil psychique, donc les rapports de l'individu à soi-même et à ses images, mais aussi aux autres et au monde en général. Les croisements entre le sujet du cinéma et le sujet des sciences du psychisme s'effectuent autour de quatre paradigmes selon moi définitoires de la subjectivité autour de 1900 et structurant l'ensemble de cette recherche : la fatigue, le choc, l'hallucination et l'hypnose. En parcourant les sources, on s'aperçoit en effet qu'elles envisagent le corps humain tantôt comme une machine (un corps thermodynamique et électrophysiologique), tantôt comme hystérique ou neurasthénique (un corps traumatique et dysfonctionnel), tantôt comme rêveur (un corps producteur d'images et de sons perçus sur un mode hallucinatoire), tantôt comme hypermnésique (un corps de « clichés-souvenirs » emmagasinés à l'infini), tantôt comme hypnotisé (un corps suggestionné et contagieux). Tous ces corps, au final, ne forment qu'un seul corps générique, c'est-à-dire construisent et qualifient le corps nerveux des sciences du psychisme qui se manifeste sous différentes facettes en fonction des pathologies et des situations. À la fois unique et multiple, ce corps nerveux subsume le corpsmachine, le corps traumatisé, le corps halluciné et le corps hypnotisé qui font l'objet d'analyse détaillées dans les différentes parties de la thèse. Ces quatre grands « corps » retenus comme autant de déclinaisons possibles du corps nerveux sont directement mis en rapport avec quatre concepts : la fatigue, le choc, l'hallucination et l'hypnose - ce choix s'imposant face au constat de leur récurrence suite au dépouillement de nombreuses sources. J'ai tenté, au cours de ce travail, de défendre plusieurs hypothèses (ou séries d'hypothèses) relatives à l'avènement du spectateur cinématographique autour de 1900. Corrélées les unes aux autres, elles gagnent à être comprises ensemble. 1) Les sciences du psychisme et les discours sur les spectacles et dispositifs audiovisuels contribuent, dans leurs échanges, à la construction du sujet moderne, un sujet né de la révolution industrielle et s'épanouissant grâce à la culture de masse. La culture de masse met en scène des corps nerveux (automatiques, traumatisés, hallucinés et hypnotisés) dont la démultiplication sous différentes formes et en différents lieux fait émerger un nouveau modèle de subjectivité. Si le cinéma constitue un laboratoire expérimental du corps nerveux, il participe également à la transformation du corps nerveux en sujet nerveux, c'est-à-dire en un sujet moderne jouissant d'un nervosisme mué en modèle culturel. 2) Le cinématographe devient autour de 1900 un dispositif modélisateur pour les sciences du psychisme qui conceptualisent le fonctionnement de l'appareil psychique sous les espèces d'une machine projetant des sons et des images. En tant qu'opérateur de pensée, le cinéma offre une pluralité de modèles épistémologiques possibles, suivant que l'on s'intéresse à son fonctionnement général, ses détails techniques, ses effets sur les spectateurs, sa dimension spectaculaire et populaire. Par conséquent, le cinéma peut étayer une variété d'objets dans le champ des sciences médicales : le corps, l'esprit, la pensée, l'imagination, le rêve, l'hallucination, l'hypnose, la psychose ; mais aussi le corps individuel ou social, qu'ils soient sains ou malades. C'est sur cette base, j'en viens à penser que le spectateur de cinéma sert de modèle au sujet nerveux des sciences médicales. 3) Le rôle modélisateur du cinéma provoque en effet des modifications dans la manière de théoriser le corps nerveux puisqu'il fait transiter le corps nerveux de la psychopathologie vers le sujet nerveux de la culture spectaculaire moderne. Le spectateur du cinéma des premiers temps apparaît comme le prototype du sujet sidéré par le spectacle du monde moderne, prenant plaisir à être surstimulé et se prêtant volontiers au jeu de l'illusion de réalité. Actualisant un modèle de spectatorialité ambivalent, balançant entre hystérie et hypnose, le spectateur cinématographique intègre les codes de la maladie nerveuse pour leur donner une nouvelle dimension (esthétique, artistique) sur la scène sociale. 4) Les trois premières séries d'hypothèses ne peuvent être validées que si l'on examine comment les discours sur le cinéma pré-institutionnel se sont appropriés la culture du corps nerveux, de sorte à façonner un modèle de spectatorialité étayé sur les valeurs féminines d'impressionnabilité, d'excitabilité et de sentimentalité (des valeurs culturellement construites). Partant, j'ai voulu montrer que si durant la première phase de son histoire, le spectacle cinématographique fait l'objet d'une hystéricisation de la part des discours qui l'annexent à la sphère féminine de la culture de masse, dans sa phase d'institutionnalisation, on assiste à un processus de masculinisation du modèle spectatoriel (mais également, des lieux d'exibition, du mode de production, du mode de représentation, etc.).
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Résumé Le cancer du sein est le cancer le plus commun chez les femmes et est responsable de presque 30% de tous les nouveaux cas de cancer en Europe. On estime le nombre de décès liés au cancer du sein en Europe est à plus de 130.000 par an. Ces chiffres expliquent l'impact social considérable de cette maladie. Les objectifs de cette thèse étaient: (1) d'identifier les prédispositions et les mécanismes biologiques responsables de l'établissement des sous-types spécifiques de cancer du sein; (2) les valider dans un modèle ín vivo "humain-dans-souris"; et (3) de développer des traitements spécifiques à chaque sous-type de cancer du sein identifiés. Le premier objectif a été atteint par l'intermédiaire de l'analyse des données d'expression de gènes des tumeurs, produite dans notre laboratoire. Les données obtenues par puces à ADN ont été produites à partir de 49 biopsies des tumeurs du sein provenant des patientes participant dans l'essai clinique EORTC 10994/BIG00-01. Les données étaient très riches en information et m'ont permis de valider des données précédentes des autres études d'expression des gènes dans des tumeurs du sein. De plus, cette analyse m'a permis d'identifier un nouveau sous-type biologique de cancer du sein. Dans la première partie de la thèse, je décris I identification des tumeurs apocrines du sein par l'analyse des puces à ADN et les implications potentielles de cette découverte pour les applications cliniques. Le deuxième objectif a été atteint par l'établissement d'un modèle de cancer du sein humain, basé sur des cellules épithéliales mammaires humaines primaires (HMECs) dérivées de réductions mammaires. J'ai choisi d'adapter un système de culture des cellules en suspension basé sur des mammosphères précédemment décrit et pat décidé d'exprimer des gènes en utilisant des lentivirus. Dans la deuxième partie de ma thèse je décris l'établissement d'un système de culture cellulaire qui permet la transformation quantitative des HMECs. Par la suite, j'ai établi un modèle de xénogreffe dans les souris immunodéficientes NOD/SCID, qui permet de modéliser la maladie humaine chez la souris. Dans la troisième partie de ma thèse je décris et je discute les résultats que j'ai obtenus en établissant un modèle estrogène-dépendant de cancer du sein par transformation quantitative des HMECs avec des gènes définis, identifiés par analyse de données d'expression des gènes dans le cancer du sein. Les cellules transformées dans notre modèle étaient estrogène-dépendantes pour la croissance, diploïdes et génétiquement normales même après la culture cellulaire in vitro prolongée. Les cellules formaient des tumeurs dans notre modèle de xénogreffe et constituaient des métastases péritonéales disséminées et du foie. Afin d'atteindre le troisième objectif de ma thèse, j'ai défini et examiné des stratégies de traitement qui permettent réduire les tumeurs et les métastases. J'ai produit un modèle de cancer du sein génétiquement défini et positif pour le récepteur de l'estrogène qui permet de modéliser le cancer du sein estrogène-dépendant humain chez la souris. Ce modèle permet l'étude des mécanismes impliqués dans la formation des tumeurs et des métastases. Abstract Breast cancer is the most common cancer in women and accounts for nearly 30% of all new cancer cases in Europe. The number of deaths from breast cancer in Europe is estimated to be over 130,000 each year, implying the social impact of the disease. The goals of this thesis were first, to identify biological features and mechanisms --responsible for the establishment of specific breast cancer subtypes, second to validate them in a human-in-mouse in vivo model and third to develop specific treatments for identified breast cancer subtypes. The first objective was achieved via the analysis of tumour gene expression data produced in our lab. The microarray data were generated from 49 breast tumour biopsies that were collected from patients enrolled in the clinical trial EORTC 10994/BIG00-01. The data set was very rich in information and allowed me to validate data of previous breast cancer gene expression studies and to identify biological features of a novel breast cancer subtype. In the first part of the thesis I focus on the identification of molecular apacrine breast tumours by microarray analysis and the potential imptìcation of this finding for the clinics. The second objective was attained by the production of a human breast cancer model system based on primary human mammary epithelial cells {HMECs) derived from reduction mammoplasties. I have chosen to adopt a previously described suspension culture system based on mammospheres and expressed selected target genes using lentiviral expression constructs. In the second part of my thesis I mainly focus on the establishment of a cell culture system allowing for quantitative transformation of HMECs. I then established a xenograft model in immunodeficient NOD/SCID mice, allowing to model human disease in a mouse. In the third part of my thesis I describe and discuss the results that I obtained while establishing an oestrogen-dependent model of breast cancer by quantitative transformation of HMECs with defined genes identified after breast cancer gene expression data analysis. The transformed cells in our model are oestrogen-dependent for growth; remain diploid and genetically normal even after prolonged cell culture in vitro. The cells farm tumours and form disseminated peritoneal and liver metastases in our xenograft model. Along the lines of the third objective of my thesis I defined and tested treatment schemes allowing reducing tumours and metastases. I have generated a genetically defined model of oestrogen receptor alpha positive human breast cancer that allows to model human oestrogen-dependent breast cancer in a mouse and enables the study of mechanisms involved in tumorigenesis and metastasis.
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Cet article vise à expliquer les variations inter-cantonales du succès des autorités ainsi que du soutien populaire qui leur est accordé en votation fédérale entre 1971 et 1999. A cette fin, l'auteur cherche à intégrer deux courants de recherches dans un cadre d'analyse unique en déterminant l'impact respectif des mots d'ordre des partis politiques et des facteurs socio-structurels sur le résultat de vote ainsi que leur effet conjugué. L'analyse empirique, qui est situé au niveau cantonal, est réalisée à l'aide d'une régression logistique et d'un modèle d'équations structurelles. Les résultats obtenus montrent que le caractère alémanique, catholique et agraire d'un canton se traduit par une réticence face à la politique des autorités, qui peut s'amplifier selon le type juridique de la votation et l'enjeu politique soumis au vote. Plus qu'ailleurs, les partis politiques de ces cantons s'alignent cependant fermement derrière la recommandation de vote des autorités et exercent, de ce fait, un effet atténuateur qui contribue au nivellement des disparités inter-cantonales. Ces résultats suggèrent ainsi que les partis politiques cantonaux réussissent, dans une certaine mesure, à contrôler le résultat de vote par le biais d'une concertation accrue durant la phase référendaire.
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Since the mid 90's, international actors as well as governmental actors have raised their interest into the development of irrigation's potential that is still largely unexploited in Niger. It seems all the more interesting as it could answer the needs of a fast growing population (3.3% per year). However, if everyone agrees on the need to development this system, the current implementation triggers questions on the process itself and its side effects. National and international policies on this matter were build upon an historical process through colonial, post-colonial and then the late 1980's neoliberal structures, leading to a business model that reveals a discrepancy between the state logic and the farming one. This business model asks for a high capacity of mobilization of resources unachievable for many, especially when they want to address small-scale irrigation (area
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Résumé Scientific:Pétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe sujet de cette thèse est le Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC), situé à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (49°15'S). Ce complexe s'est mis en place au début du Miocène, dans un contexte de changements tectoniques importants. La géométrie et la vitesse de migration des plaques en Patagonie a été modifiée suite l'ouverture de la plaque Farallon il y a 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) et la subduction de la ride active du Chili sous la plaque sud-américaine il y a 14Ma (Cande and Leslie 1986). Les effets de cette reconfiguration tectonique sur la morphologie et le magmatisme de la plaque supérieure sont encore sujets à discussion. Dans ce contexte, un groupe d'intrusions miocènes - telle que le CHPC - est particulièrement intriguant, car en position transitionnelle entre le batholithe patagonien et l'arc volcanique cénozoïque et récent à l'ouest, et les laves de plateau de Patagonie à l'est (Fig. 1). A cause de leur position tectonique transitoire, ces plutons isolés hors du batholithe représentent un endroit clé pour comprendre les interactions entre la tectonique à large échelle et le magmatisme en Patagonie. Ici, je présente de nouvelles données de terrain, petrologiques, géochimiques et géochronologiques dans le but de caractériser la nature du CHPC, qui était largement inconnu avant cette étude, dans le but de tester l'hypothèse de migration de l'arc et erosion par subduction.Les résultats de l'investigation géochimique (chapitre 2) montrent que le CHPC n'est qu'un exemple parmi les plutons isolés d'arrière arc ave une composition calco-alcaline caractéristique, c-à-d une signature d'arc. La plupart de ces plutons isolés ont une composition alcaline. Le CHPC, contrairement, a une signature calco-alcaline avec Κ intermédiaire, tel que le batholithe patagonien et la plupart des roches volcaniques quaternaires liées à l'arc le long des Andes.De nouvelles données géochronologiques U-Pb de haute précision sur des zircons, acquis par TIMS, sur le CHPC donnent des âges entre 17.0 et 16.4Ma. Les âges absolus sont en accord avec la séquence intrusive déduite des relations de terrain (chapitre 1). Ces données sont les premières contraintes d'âge U-Pb sur le CHPC. Elles montrent clairement que l'histoire magmatique du CHPC n'a pas de lien direct avec la subduction de la ride à cette latitude (Cande and Leslie 1986), car le complexe est au moins 6Ma plus ancien.Une comparaison en profondeur avec les autres intrusions d'âge Miocène en Patagonie révèlent - pour la première fois - une évolution temporelle intéressante. Il y a une tendance E-W distincte au magmatisme calco-alcalin entre 20-16Ma avec une diminution de l'âge vers l'est - le CHPC est l'expression la plus orientale de cette tendance. Je suggère que la relation espace-temps reflète une migration vers l'est (vers le continent) de l'arc magmatique. Je propose que le facteur principal contrôlant cette migration est la subduction rapide suite à la reconfiguration de la vitesse des plaques tectoniques après l'ouverture la plaque Farallon (à ~26Ma) qui résulterait en une déformation importante ainsi qu'à des taux élevés d'érosion dans la fosse de subduction.Les rapports d'isotopes radiogéniques (Pb, Sr, Nd) élevés, une signature 6018 basse et un rapport Th/La élevé sont des paramètres distinctifs pour les roches mafiques du CHPC. Le modèle isotopique présenté (chapitre 2) suggère que cette signature reflète une contamination de la source, dans le coin de manteau, plutôt qu'une contamination crustale. La signature des éléments en trace du CHPC indiquent que le coin de manteau a été contaminé par des composés terrigènes, le plus vraisemblablement par des sédiments paléozoïques.Les travaux de terrain, la pétrographie et la géothermobarométrie ont été utilisés dans le but de comprendre l'histoire interne du CHPC (chapitre 3). Ces données suggèrent deux niveaux distincts de cristallisation : l'un dans la croûte moyenne (6 à 4.5kbar) et l'autre à un niveau peu profond (3.5 à 2kbar). La modélisation isotopique AFC de la contamination crustale indique des taux variables d'assimilation, qui ne sont pas corrélés avec le degré de différenciation. Cela suggère que différents volumes de magma se sont différenciés en profondeur, de façon indépendante. Cela implique que le CHPC se serait formés en plusieurs puises de magmas provenant d'au moins trois sources différentes. Les textures des granodiorites et des granites indiquent des teneurs élevées en cristaux avant la mise en place et, par conséquent, des températures d'emplacement faibles. Les observations de terrain montrent que les roches mafiques sont déformées, alors que ce n'est pas le cas pour les granodiorites et granites (plus jeunes). La déformation des roches mafiques est encore sujet de recherche, afin de savoir si elle est liée à la déformation régionale en régime compressif ou à l'emplacement lui-même. Cependant, la mise en place de grand volume de magma felsique riche en cristaux suggère un régime d'extension.Scientific Abstract:Petrology and chemistry of the Chaltén Plutonic Complex and implications on the magmatic and tectonic evolution of the Southernmost Andes (Patagonia) during the MioceneThe subject of this thesis is the Chaltén Plutonic Complex (CHPC) located at the frontier between Chile and Argentina in Patagonia (at 49° 15 'Southern latitude). This complex intruded during early Miocene in a context of major tectonics changes. The plate geometry of Patagonia has been modified by changes in the plate motions after the break up of the Farallôn plate at 25Ma (Pardo-Casas and Molnar 1987) and by the subduction of the Chile spreading Ridge beneath South-America at 14 Ma (Cande and Leslie 1986). The effects of this tectonic setting on the morphology and the magmatism of the overriding plate are a matter of on-going discussion. Particularly intriguing in this context is a group of isolated Miocene intrusions - like the CHPC - which are located in a transitional position between the Patagonian Batholith and the Cenozoic and Recent volcanic arc in the West, and the Patagonian plateau lavas in the East (Fig. 1). Due to their transient tectonic position these isolated plutons outside the batholith represent a key to understanding the interaction between global-scale tectonics and magmatism in Patagonia. Here, I present new field, penological, geochemical and geochronological data to characterize the nature of the CHPC, which was largely unknown before this study, in order to test the hypothesis of time- transgressive magmatism.The results of the geochemical investigation (Chapter 2) show that the CHPC is only one among these isolated back-arc plutons with a characteristic calc-alkaline composition, i.e. arc signature. Most of these isolated intrusives have an alkaline character. The CHPC, in contrast, has a medium Κ calc-alkaline signature, like the Patagonian batholith and most of the Quaternary arc-related volcanic rocks along the Andes.New high precision TIMS U-Pb zircon dating of the CHPC yield ages between 17.0 to 16.4 Ma. The absolute ages support the sequence of intrusion relations established in the field (Chapter 1). These data are the first U-Pb age constraints on the CHPC, and clearly show that the magmatic history of CHPC has no direct link to the subduction of the ridge, since this complex is at least 6 Ma older than the time of collision of the Chile ridge at this latitude (Cande and Leslie 1986).An in-depth comparison with other intrusion of Miocene age in Patagonia reveals - for the first time - an interesting temporal pattern. There is a distinct E-W trend of calc-alkaline magmatism between 20-16 Ma with the younging of ages in the East - the CHPC is the easternmost expression of this trend. I suggest that this time-space relation reflects an eastward (landward) migration of the magmatic arc. I propose that main factor controlling this migration is the fast rates of subduction after the major reconfigurations of the plate tectonic motions after the break up of the Farallôn Plate (at -26 ) resulting in strong deformation and high rates of subduction erosion.High radiogenic isotope ratios (Pb, Sr, Nd) ratios, low 5018 signature and high Th/La ratios in mafic rocks are distinctive features of the CHPC. The presented isotopic models (Chapter 2) suggest that this signature reflects source contamination of the mantle wedge rather than crustal contamination. The trace element signature of the CHPC indicates that the mantle wedge was contaminated with a terrigenous component, most likely from Paleozoic sediments.Fieldwork, petrography and geothermobarometry were used to further unravel the internal history of the CHPC (Chapter 3). These data suggest two main levels of crystallization: one a mid crustal levels (6 to 4.5 kbar) and other a shallow level (3.5 to 2 kbar). Isotopic AFC modeling of crustal contamination indicate variable rates of assimilation, which are not correlated with the degree of differentiation. This suggests that different batches of magma differentiate independently at depths. This implies that the CHPC would have formed by several pulses of magmas from at least 3 different sources. Textures of granodiorites and granites indicate a high content of crystals previous to the emplacement and consequently low emplacement temperatures. Field observations show that the mafic rocks are deformed, whereas the (younger) granodiorites and granites are not. It is still subject of investigation whether the deformation of the mafic rocks is related to regional deformation during a compressional regime or to the emplacement it self. However, the emplacement of huge amount of crystal rich felsic magmas suggests an extensional regime.Résumé Grand PublicPétrologie et Géochimie du Complexe Plutonique de Chaltén et les conséquences pour l'évolution magmatique et tectonique du Andes du Sud (Patagonia) pendant le MiocèneLe Complexe Plutonique de Chaltén (CHPC) est un massif montagneux situé à 49°S à la frontière entre le Chili et l'Argentine, en Patagonie (région la plus au sud de l'Amérique du Sud). Il est composé de montagnes qui peuvent atteindre plus de 3000 mètres d'altitude, telles que le Cerro Fitz Roy (3400m) et le Cerro Torre (3100m). Ces montagnes sont composées de roches plutoniques, c.-à-d. des magmas qui se sont refroidis et ont cristallisés sous la surface terrestre.La composition chimique de ces roches montre que les magmas, qui ont formé ce complexe plutonique, font partie d'un volcanisme d'arc. Celui-ci se forme lorsqu'une plaque océanique plonge sous une plaque continentale. Les géologues appellent ce processus « subduction ». Dans un tel scénario, le manteau terrestre, qui se fait prendre entre ces deux plaques, fond pour former ainsi du magma. Ce magma remonte à travers la plaque continentale vers la surface. Si celui-ci atteint la surface, il forme les roches volcaniques, comme par exemple des laves. S'il n'atteint pas la surface, le magma se refroidit pour former finalement les roches plutoniques.Le long de la marge ouest d'Amérique du Sud, la plaque Nazca - qui se situe au sud-est de la plaque océanique pacifique - passe en dessous de la plaque d'Amérique du Sud. La bordure ouest du sud de la plaque sud-américaine a également été affectée par d'autres processus tectoniques, tels que des changements dramatiques dans les déplacements de plaques (il y a 25Ma) et la collision de la ride du Chili (depuis 15 Ma jusqu'à aujourd'hui). Ces caractéristiques tectoniques et magmatiques font de cette région un haut lieu pour les géologues. La plaque Nazca, s'est formée suite à l'ouverture d'une plaque océanique plus ancienne, il y a 25Ma. Cette ouverture est liée aux vitesses de subduction les plus rapides jamais connues. La ride du Chili est l'endroit où le sol de l'Océan Pacifique s'ouvre, formant deux plaques océaniques : les plaques Nazca et Antarctique. La ride du Chili subducte sous la plaque sud-américaine depuis 15Ma, en association avec la formation de grands volumes de magma ainsi que des changements morphologiques importants. La question de savoir lequel de ces changements tectoniques globaux affecte la géologie et la géographie de Patagonie a été, et est encore, discutée pendant de nombreuses années. De nombreux chercheurs suggèrent que la plupart des caractéristiques morphologiques et magmatiques en Patagonie sont liés à la subduction de la ride du Chili, mais cette suggestion est encore débattue comme le montre notre étude.Le batholithe de Patagonie du sud (SPB) est un énorme massif composé de roches plutoniques et il s'étend tout au long de la côte ouest de Patagonie (au sud de 47°S). Ces roches correspondent certainement aux racines d'un ancien arc volcanique, qui a été soulevé et érodé. Le CHPC, ainsi que d'autres petites intrusions dans la région, se situe dans une position exotique, à 100km à l'est du SPB. Certains chercheurs suggèrent que ces intrusions pourraient être liées à la subduction de la ride du Chili.Afin de débattre de cette problématique, nous avons utilisé différentes méthodes géochronologiques pour déterminer l'âge du CHPC et le comparer (a) à l'âge des roches intrusives similaires du SPB et (b) à l'âge de la collision de la ride du Chili. Dans ce travail, nous prouvons que le CHPC s'est formé au moins 7Ma avant la collision avec la ride du Chili. Sur la base des âges du CHPC et de la composition chimique de ses roches et minéraux, nous proposons que le CHPC fait partie d'un arc volcanique ancien. La migration de l'arc volcanique plus profondément dans le continent résulte de la grande vitesse de subduction entre 25 et lOMa. Des caractéristiques évidentes pour un tel processus - telles qu'une déformation importante et une vitesse d'érosion élevée - peuvent être rencontrées tout au long de la bordure ouest de l'Amérique du sud.
Evolutionary history and its relevance in understanding and conserving southern African biodiversity
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Abstract : Understanding how biodiversity is distributed is central to any conservation effort and has traditionally been based on niche modeling and the causal relationship between spatial distribution of organisms and their environment. More recently, the study of species' evolutionary history and relatedness has permeated the fields of ecology and conservation and, coupled with spatial predictions, provides useful insights to the origin of current biodiversity patterns, community structuring and potential vulnerability to extinction. This thesis explores several key ecological questions by combining the fields of niche modeling and phylogenetics and using important components of southern African biodiversity. The aims of this thesis are to provide comparisons of biodiversity measures, to assess how climate change will affect evolutionary history loss, to ask whether there is a clear link between evolutionary history and morphology and to investigate the potential role of relatedness in macro-climatic niche structuring. The first part of my thesis provides a fine scale comparison and spatial overlap quantification of species richness and phylogenetic diversity predictions for one of the most diverse plant families in the Cape Floristic Region (CFR), the Proteaceae. In several of the measures used, patterns do not match sufficiently to argue that species relatedness information is implicit in species richness patterns. The second part of my thesis predicts how climate change may affect threat and potential extinction of southern African animal and plant taxa. I compare present and future niche models to assess whether predicted species extinction will result in higher or lower V phylogenetic diversity survival than what would be experienced under random extinction processes. l find that predicted extinction will result in lower phylogenetic diversity survival but that this non-random pattern will be detected only after a substantial proportion of the taxa in each group has been lost. The third part of my thesis explores the relationship between phylogenetic and morphological distance in southern African bats to assess whether long evolutionary histories correspond to equally high levels of morphological variation, as predicted by a neutral model of character evolution. I find no such evidence; on the contrary weak negative trends are detected for this group, as well as in simulations of both neutral and convergent character evolution. Finally, I ask whether spatial and climatic niche occupancy in southern African bats is influenced by evolutionary history or not. I relate divergence time between species pairs to climatic niche and range overlap and find no evidence for clear phylogenetic structuring. I argue that this may be due to particularly high levels of micro-niche partitioning. Résumé : Comprendre la distribution de la biodiversité représente un enjeu majeur pour la conservation de la nature. Les analyses se basent le plus souvent sur la modélisation de la niche écologique à travers l'étude des relations causales entre la distribution spatiale des organismes et leur environnement. Depuis peu, l'étude de l'histoire évolutive des organismes est également utilisée dans les domaines de l'écologie et de la conservation. En combinaison avec la modélisation de la distribution spatiale des organismes, cette nouvelle approche fournit des informations pertinentes pour mieux comprendre l'origine des patterns de biodiversité actuels, de la structuration des communautés et des risques potentiels d'extinction. Cette thèse explore plusieurs grandes questions écologiques, en combinant les domaines de la modélisation de la niche et de la phylogénétique. Elle s'applique aux composants importants de la biodiversité de l'Afrique australe. Les objectifs de cette thèse ont été l) de comparer différentes mesures de la biodiversité, 2) d'évaluer l'impact des changements climatiques à venir sur la perte de diversité phylogénétique, 3) d'analyser le lien potentiel entre diversité phylogénétique et diversité morphologique et 4) d'étudier le rôle potentiel de la phylogénie sur la structuration des niches macro-climatiques des espèces. La première partie de cette thèse fournit une comparaison spatiale, et une quantification du chevauchement, entre des prévisions de richesse spécifique et des prédictions de la diversité phylogénétique pour l'une des familles de plantes les plus riches en espèces de la région floristique du Cap (CFR), les Proteaceae. Il résulte des analyses que plusieurs mesures de diversité phylogénétique montraient des distributions spatiales différentes de la richesse spécifique, habituellement utilisée pour édicter des mesures de conservation. La deuxième partie évalue les effets potentiels des changements climatiques attendus sur les taux d'extinction d'animaux et de plantes de l'Afrique australe. Pour cela, des modèles de distribution d'espèces actuels et futurs ont permis de déterminer si l'extinction des espèces se traduira par une plus grande ou une plus petite perte de diversité phylogénétique en comparaison à un processus d'extinction aléatoire. Les résultats ont effectivement montré que l'extinction des espèces liées aux changements climatiques pourrait entraîner une perte plus grande de diversité phylogénétique. Cependant, cette perte ne serait plus grande que celle liée à un processus d'extinction aléatoire qu'à partir d'une forte perte de taxons dans chaque groupe. La troisième partie de cette thèse explore la relation entre distances phylogénétiques et morphologiques d'espèces de chauves-souris de l'Afrique australe. ll s'agit plus précisément de déterminer si une longue histoire évolutive correspond également à des variations morphologiques plus grandes dans ce groupe. Cette relation est en fait prédite par un modèle neutre d'évolution de caractères. Aucune évidence de cette relation n'a émergé des analyses. Au contraire, des tendances négatives ont été détectées, ce qui représenterait la conséquence d'une évolution convergente entre clades et des niveaux élevés de cloisonnement pour chaque clade. Enfin, la dernière partie présente une étude sur la répartition de la niche climatique des chauves-souris de l'Afrique australe. Dans cette étude je rapporte temps de divergence évolutive (ou deux espèces ont divergé depuis un ancêtre commun) au niveau de chevauchement de leurs niches climatiques. Les résultats n'ont pas pu mettre en évidence de lien entre ces deux paramètres. Les résultats soutiennent plutôt l'idée que cela pourrait être I dû à des niveaux particulièrement élevés de répartition de la niche à échelle fine.
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Initiation and progression of most colorectal cancers (CRCs) are driven by hyper-activation of the canonical Wnt/ß-catenin/TCF signaling pathway. However, a basal level of activation of this pathway is necessary for intestinal cell homeostasis; thus only CRC-specific effectors of this pathway could be exploited as potential clinical targets. PROX1 is an evolutionary conserved transcription factor with multiple roles in several tissues in embryogenesis, and increasing relevance in cancer. PROX1 is a colon cancer-specific Wnt target in the intestine, thus it might represent a therapeutic target. The role of PROX1 in promoting the transition from early to highly-dysplastic adenoma was previously described [1], Importantly, tumor metastasis is a leading cause of cancer-related mortality. Frequently, micrometastases are already present in patients at the time of diagnosis, therefore better understanding of the mechanisms regulating growth of macrometastatic lesions is important for the development of novel treatment approaches. In this study we showed that PROX1 is expressed in colon cancer stem cell and promotes the outgrowth of metastatic lesions. Firstly, we analyzed the expression of PROX1 in advanced CRCs and their metastases. We found that PROX1 over-expression is a feature of microsatellite stable tumors (~85% of microsatellite stable (MSS) CRCs), which generally have worse prognosis in comparison to microsatellite unstable CRCs. Analysis of primary CRCs and corresponding metastatic lesions showed that PROX1 expression is conserved, or increased in metastases. Further bioinformatics analysis of tumor and metastases gene expression profiles showed that PROX1 is co- expressed with stem cell and progenitor markers. Moreover, in inducible ApcmLgr5-EGFP-lres-CreERT2 model, Prox1+ cells marked a sub-population of Lgr5+ stem cells and subsequent transient amplifying cell population. Orthotopic model of CRC and lung colonization assays in mice demonstrated that PROX1 promotes tumor cell outgrowth in metastatic lesions, while it has no effect on primary tumor growth, invasion, and survival in circulation or cell extravasation. In vitro, PROX1 expressing tumor cells demonstrated strongly increased capacity to form spheroids, and increased survival and proliferation under hypoxic or nutrient-deprivation conditions. By monitoring cellular respiration under these conditions, we found that PROX1 expressing cells exhibit a better metabolic adaptation to changes in fuel source. Autophagy inhibitors, prevented growth both in vitro and in vivo of PROX1 expressing cells. Importantly, conditional inactivation of PROX1 after the establishment of metastases prevented further growth of macroscopic lesions resulting in stable disease. In summary, we identified a novel mechanism underlying the ability of metastatic colon cancer stem and progenitor cells to survive and grow in target organs through metabolic adaptation. Our results establish PROX1 as a key factor of CRC metastatic disease where it promotes survival of metastatic colon cancer stem-like cells, through their metabolic adaptation in sub-optimal microenvironments - L'initiation et la progression de la plupart des cancers colorectaux (CRC) sont entraînées par une hyper-activation de la voie métabolique Wnt/ß- caténine/TCF. Toutefois, un niveau d'activation minimal de Wnt est nécessaire pour l'homéostasie des cellules intestinales ; ainsi seuls des effecteurs spécifiques du CRC- de cette voie pourraient être exploités comme des cibles cliniques potentielles. PROX1 est un facteur de transcription évolutif conservé avec de multiples rôles dans plusieurs tissus durant l'embryogenèse et une pertinence croissante dans le cancer. PROX1 est une cible Wnt spécifique dans le cancer de l'intestin, donc il pourrait représenter une cible thérapeutique. Le rôle de PROX1 durant l'évolution de la maladie d'un stade précoce jusqu'à l'adénome hautement dysplasique a été décrit précédemment. Surtout, la métastase des tumeurs est une cause majeure de mortalité liée au cancer. Souvent, les micro-métastases sont déjà présentes chez les patients au moment du diagnostic, c'est pourquoi une meilleure compréhension des mécanismes régulant la croissance des lésions macrométastatiques est importante pour le développement de nouvelles approches thérapeutiques. Dans cette étude, nous avons prouvé que PROX1 est exprimé dans les cellules souches du cancer du côlon et favorise l'apparition de lésions métastatiques. Nous avons d'abord analysé l'expression de PROX1 dans des CRC avancés ainsi que dans leurs métastases. Nous avons constaté que la surexpression de PROX1 est une caractéristique des tumeurs stables microsatellites (~85% du MSS CRC), qui ont généralement un pronostic défavorable par rapport aux microsatellites CRC instables. L'analyse des CRC primaires et de leurs métastases liées a montré que l'expression de PROX1 est conservée, voire augmentée dans les métastases. A l'aide d'une base de données de tumeurs et métastases, nous avons observé une co- régulation de PROX1 entre cellules souches et marqueurs de progéniteurs mais pas avec des cellules différenciées. De plus, en utilisant un modèle Apcm Lgr5-EGFP-IRES-CreERT2 inductible, les cellules Prox1+ ont marqué une sous-population de cellules LGR& capable de produire une lignée. Un modèle orthotopique de cancer colorectal et des essais de colonisation du poumon chez la souris ont démontré que PROX1 favorise l'excroissance des cellules tumorales dans les lésions métastatiques, alors qu'il n'a aucun effet sur la croissance tumorale primaire, l'invasion ou une extravasation des cellules. In vitro, les cellules tumorales exprimant PROX1 ont démontré une forte augmentation de leur capacité à former des sphéroïdes, ainsi qu'une augmentation de la survie et de la prolifération dans des conditions hypoxiques ou lors de privation de nutriments. En contrôlant la respiration cellulaire dans ces conditions, nous avons constaté que les cellules exprimant PROX1 présentent une meilleure adaptation métabolique à l'évolution des sources de carburant. Des inhibiteurs de l'autophagie, suggérant une approche thérapeutique potentielle, ont tué à la fois in vitro et in vivo les cellules exprimant PROX1. Surtout, l'inactivation conditionnelle de PROX1 après l'apparition de métastases a empêché la croissance des lésions macroscopiques résultant en une maladie stable. En résumé, nous avons identifié un nouveau mécanisme mettant en évidence la capacité des cellules souches du cancer du côlon métastatique à survivre et à se développer dans les organes cibles grâce à l'adaptation métabolique. Nos résultats définissent PROX1 comme un facteur clé du cancer colorectal métastatique en favorisant la survie des cellules souches métastatiques apparentées au cancer du colon grâce à leur adaptation métabolique aux microenvironnements défavorables.
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Les muqueuses sont les membranes tapissant les cavités du corps, tel que le tube digestif, et sont en contact direct avec l'environnement extérieur. Ces surfaces subissent de nombreuses agressions pouvant être provoquées par des agents pathogènes (bactéries, toxines ou virus). Cela étant, les muqueuses sont munies de divers mécanismes de protection dont notamment deux protéines-clés permettant de neutraliser les agents pathogènes : les anticorps ou immunoglobulines sécrétoires A (SIgA) et M (SIgM). Ces anticorps sont, d'une part, fabriqués au niveau de la muqueuse sous forme d'IgA et IgM. Lorsqu'ils sont sécrétés dans l'intestin, ils se lient à une protéine appelée pièce sécrétoire et deviennent ainsi SIgA et SïgM. La présence de la pièce sécrétoire est essentielle pour que les anticorps puissent fonctionner au niveau de la muqueuse. D'autre part, ces anticorps sont également fabriqués dans d'autres parties du corps en général et se retrouvent dans le sang sous forme d'IgA et IgM Chez l'homme, des thérapies basées sur l'injection d'anticorps donnent de bons résultats depuis de nombreuses années notamment dans le traitement des infections. Bien qu'un certain nombre d'études ont montré le rôle protecteur des anticorps de type IgA et IgM, ceux-ci ne sont que rarement utilisés dans les thérapies actuelles. La principale raison de cette faible utilisation réside dans la production ou la purification des IgA/IgM ou SIgA/SIgM (la forme active au niveau des muqueuses) qui est difficile à réaliser à large échelle. Ainsi, le but de la thèse était (1) d'étudier la possibilité d'employer des IgA et des IgM provenant du sang humain pour générer des SIgA et SIgM et (2) de voir si ces anticorps reconstitués pouvaient neutraliser certains agents pathogènes au niveau des muqueuses. Tout d'abord, une analyse biochimique des IgA et des IgM issues du sang a été effectuée. Nous avons observé que ces anticorps avaient des caractéristiques similaires aux anticorps naturellement présents au niveau des muqueuses. De plus, nous avons confirmé que ces anticorps pouvaient être associés à une pièce sécrétoire produite en laboratoire pour ainsi donner des SIgA et SIgM reconstituées. Ensuite, la fonctionnalité des anticorps reconstitués a été testée grâce à un modèle de couche unique de cellules intestinales différenciées (monocouches) en laboratoire imitant la paroi de l'intestin. Ces monocouches ont été infectées par une bactérie pathogène, Shigella flexneri, responsable de la shigellose, une maladie qui provoque des diarrhées sanglantes chez l'homme. L'infection des monocouches par les bactéries seules ou combinées aux SIgA et SIgM reconstituées a été analysée. Nous avons observé que les dommages des cellules étaient moins importants lorsque les SIgA étaient présentes. Il apparaît que les SIgA neutralisent les bactéries en se fixant dessus, ce qui provoque leur agrégation, et diminuent l'inflammation des cellules. La protection s'est montrée encore plus efficace avec les SIgM. De plus, nous avons vu que les SIgA et SIgM pouvaient diminuer la sécrétion de facteurs nocifs produits par les bactéries. Utilisant le même modèle des monocouches, la fonctionnalité des IgA issues du sang humain a aussi été testée contre une toxine sécrétée par une bactérie appelée Clostridium diffìcile. Cette bactérie peut être présente naturellement dans l'intestin de personnes saines, cependant elle peut devenir pathogène dans certaines conditions et être à l'origine de diarrhées et d'inflammations de l'intestin via la sécrétion de toxines. Des préparations d'anticorps contenant une certaine proportion de SIgA reconstituées ont amené à une diminution des dommages et de l'inflammation des monocouches causés par la toxine. L'ensemble de ces résultats prometteurs, montrant que des SIgA et SIgM reconstituées peuvent protéger la paroi de l'intestin des infections bactériennes, nous conduisent à approfondir la recherche sur ces anticorps dans des modèles animaux. L'aboutissement de ce type de recherche permettrait de tester, par la suite, l'efficacité sur l'homme de traitements des infections des muqueuses par injection d'anticorps de type SIgA et SIgM reconstituées. Les muqueuses, telle que la muqueuse gastrointestinale, sont des surfaces constamment exposées à l'environnement et leur protection est garantie par une combinaison de barrières mécaniques, physicochimiques et immunologiques. Parmi les divers mécanismes de protection immunologiques, la réponse humorale spécifique joue un rôle prépondérant et est assurée par les immunoglobulines sécrétoires de type A (SIgA) et M (SIgM). Les thérapies basées sur l'administration d'IgG apportent d'importants bénéfices dans le domaine de la santé. Bien que des études sur les animaux aient montré que l'administration par voie muqueuse d'IgA polymérique (plgA) ou SIgA pouvaient protéger des infections, des IgA/SIgA n'ont été utilisées qu'occasionnellement dans les thérapies. De plus, des études précliniques et cliniques ont démontré que l'administration par voie systémique de préparations enrichies en IgM pouvait aussi protéger des infections. Cependant, l'administration par voie muqueuse d'IgM/SIgM purifiées n'a pas été examinée jusqu'à présent. La principale raison est que la purification ou là production des IgA/SIgA et IgM/SIgM est difficile à réaliser à large échelle. Le but de ce travail de thèse était d'examiner la possibilité d'associer des IgA et IgM polyclonals purifiées à partir du plasma humain avec une pièce sécrétoire recombinante humaine afin de générer des SIgA et SIgM reconstituées fonctionnelles. Tout d'abord, une analyse biochimique des IgA et IgM issues du plasma humain a été effectuée par buvardage de western et Chromatographie. Ces molécules avaient des caractéristiques biochimiques similaires à celles des immunoglobulines issues de la muqueuse. L'association entre plgA ou IgM issues du plasma humain et la pièce sécrétoire recombinante humaine a été confirmée, ainsi que la stoechiométrie 1:1 de l'association. Comme dans les conditions physiologiques, cette association permettait de retarder la dégradation des SIgA et SIgM reconstituées exposées à des protéases intestinales. Ensuite, la fonctionnalité et le mode d'action des IgA et IgM issues du plasma humain, ainsi que des SIgA et SIgM reconstituées, ont été explorés grâce à un modèle in vitro de monocouches de cellules intestinales épithéliales polarisées de type Caco-2, qui imite l'épithélium intestinal. Les monocouches ont été infectées par un pathogène entérique, Shigella flexneri, seul ou combiné aux immunoglobulines issues du plasma humain ou aux immunoglobulines sécrétoires reconstituées. Bien que les dommages des monocouches aient été retardés par les plgA et SIgA reconstituées, les IgM et SIgM reconstituées se sont montrées supérieures dans le maintien de l'intégrité des cellules. Une agrégation bactérienne et une diminution de l'inflammation des monocouches ont été observées avec les plgA et SIgA reconstituées. Ces effets étaient augmentés avec les IgM et SIgM reconstituées. De plus, il s'est révélé que les deux types d'immunoglobulines de type sécrétoire reconstituées agissaient directement sur la virulence des bactéries en réduisant leur sécrétion de facteurs de virulence. La fonctionnalité des IgA issues du plasma humain a aussi été testée contre la toxine A de Clostridium difficile grâce au même modèle de monocouches de cellules épithéliales. Nous avons démontré que des préparations enrichies en IgA provenant du plasma humain pouvaient diminuer les dommages et l'inflammation des monocouches induits par la toxine. L'ensemble de ces résultats démontrent que des IgA et IgM de type sécrétoire peuvent être générées à partir d'IgA et IgM issues du plasma humain en les associant à la pièce sécrétoire et que ces molécules protègent l'épithélium intestinal contre des bactéries pathogènes. Ces molécules pourraient dès lors être testées dans des modèles in vivo. Le but final serait de les utiliser chez l'homme à des fins d'immunisation passive dans le traitement de pathologies associées à la muqueuse telles que les infections. - Mucosal surfaces, such as gastrointestinal mucosa, are constantly exposed to the external environment and their protection is ensured by a combination of mechanical, physicochemical and immunological barriers. Among the various immunological defense mechanisms, specific humoral mucosal response plays a crucial role and is mediated by secretory immunoglobulins A (SIgA) and M (SIgM). Immunoglobulin therapy based on the administration of IgG molecules leads important health benefits. Even though animal studies have shown that mucosal application of polymeric IgA (plgA) or SIgA provided protection against infections, IgA/SIgA have been only used occasionally for therapeutic application. Moreover, preclinical and clinical studies have demonstrated that systemic administration of IgM-enriched preparations could also afford protection against infections. Nevertheless, mucosal application of purified IgM/SIgM has not been examined. The main reason is that the purification or production of IgA/SIgA and IgM/SIgM at large scale is difficult to achieve. The aim of this PhD project was to examine the possibility to associate polyclonal human plasma-derived IgA and IgM with recombinant human secretory component (SC) to generate functional secretoiy-like IgA and IgM. First, biochemical analysis of human plasma IgA and IgM was performed by western blotting and chromatography. These molecules exhibited the same biochemical features as mucosa-derived antibodies (Abs). The association between human plasma plgA or IgM and recombinant human SC was confirmed, as well as the 1:1 stoichiometry of association. Similarly to physiological conditions, this association delayed the degradation of secretory-like IgA or IgM by intestinal proteases. Secondly, the function activity and the mode of action of human plasma IgA and IgM, as well as secretory-like IgA and IgM were explored using an in vitro model of polarized intestinal epithelial Caco-2 cell monolayers mimicking intestinal epithelium. Cell monolayers were infected with an enteropathogen, Shigella flexneri, alone or in combination to plasma Abs or secretory-like Abs. Even though plasma plgA and secretoiy-like IgA resulted in a delay of bacteria-induced damages of cell monolayers, plasma IgM and secretory-like IgM were shown to be superior in maintenance of cell integrity. Polymeric IgA and secretory-like IgA induced bacterial aggregation and decreased cell monolayer inflammation, effects further amplified with IgM and secretory-like IgM. In addition, both secretory-like Abs directly impacted on bacterial virulence leading to a reduction in secretion of virulence factors by bacteria. The functionality of human plasma IgA was also tested against Clostridium difficile toxin A using Caco-2 cell monolayers. Human plasma IgA- enriched preparations led to a diminution of cell monolayer damages and a decrease of cellular inflammation induced by the toxin. The sum of these results demonstrates that secretory-like IgA and IgM can be generated from purified human plasma IgA and IgM associated to SC and that these molecules are functional to protect intestinal epithelium from bacterial infections. These molecules could be now tested using in vivo models. The final goal would be to use them by passive immunization in the treatment of mucosa-associated pathologies like infections in humans.
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RESUMÉ Objectifs de la recherche: Depuis quelques années, l'utilisation de l'écologie dans le marketing a connu un essor considérable, aussi bien dans le monde académique que dans la pratique. De nos jours, la notion de label suscite un vif intérêt auprès des entreprises désireuses de promouvoir des produits "verts". Le principe de l'écolabellisation consiste à fournir aux consommateurs, en plus du prix, un nouvel élément de comparaison des produits. Les écolabels sont considérés comme l'un des meilleurs outils pour informer le consommateur, d'une manière claire et compréhensible, de l'impact du produit sur l'environnement. Nous nous intéressons, dans le cadre de notre travail, à l'étude du comportement d'achat des produits écolabellisés. En dépit de leur popularité croissante, les études académiques portant sur les labels écologiques sont relativement rares et de nombreuses problématiques demeurent en suspens. L'étude du comportement d'achat - au sens large - mérite notamment d'être approfondie. Notre recherche a plusieurs volets. Premièrement, nous étudions l'impact des valeurs, de l'implication vis-à-vis de l'écologie, du scepticisme, de la compréhension du label et de la connaissance de l'écologie sur le comportement d'achat de produits écolabellisés. Ensuite, nous testons la cohérence entre comportements écologiques en introduisant un comportement post- achat (le triage des déchets ménagers). Théories sous-jacentes: Notre étude repose sur différents apports académiques relatifs au comportement du consommateur "vert" mais également sur des concepts issus de la psychologie et de la sociologie. Nous présentons d'abord la littérature portant sur la caractérisation du consommateur "vert" (Webster, 1975; Arbuthnot, 1977; Van Liere et Dunlap, 1981; Balderjahn, 1988; Antil, 1984; Grunert et Juhl, 1995; Roberts, 1996). Nous abordons ensuite les études portant sur les valeurs (Schwartz, 1992; 1994), l'implication (Zaichkowsy, 1994), le scepticisme (Gray-Lee, Scammon et Mayer, 1994; Mohr et al., 1998), la compréhension des écolabels (van Dam et Reuvekamp, 1995; Thogersen, 2000) et la connaissance de l'écologie (Maloney et al., 1973, 1975; Arbuthnot, 1977; Pickett et al., 1993). Ces variables nous semblent être les plus à même d'influencer le comportement d'achat de produits écolabellisés. Enfin, sur la base des travaux de Valette-Florence et Roehrich (1993), nous développons un modèle de causalité, centré sur la relation entre les valeurs, l'implication et le comportement. Hypothèses de recherche et opérationnalisation des variables: Nous développons 16 hypothèses de recherche dont 12 portent sur les rapports de causalité entre construits. Par ailleurs, pour mieux comprendre la personnalité du consommateur de produits écolabellisés, nous distinguons les variables reflétant un intérêt collectif (altruisme) de celles reflétant un intérêt individuel (égocentrisme). La mesure des différents construits reposent sur la liste de Schwartz (1992, 1994) pour les valeurs, l'échelle d'implication de Zaichkowsy (1994) pour la publicité, l'échelle développée par Mohs et al. (1998) pour mesurer le scepticisme et une liste de questions portant sur l'écologie (Diekmann, 1996) pour tester le niveau de connaissance. Les comportements d'achat et post-achat sont mesurés respectivement à l'aide de questions relatives à la fréquence d'achat de produits écolabellisés et du triage des déchets ménagers. Collecte des données: Le recueil des données s'effectue par sondage, en ayant recours à des questionnaires auto-administrés. L'échantillon comprend de 368 étudiants provenant de diverses facultés de sciences humaines de Suisse Romande. Analyse des données et interprétation des résultats: Notre étude porte sur le comportement d'achat de trois labels écologiques et sur le triage de 7 déchets ménagers. Les différentes analyses montrent que certaines valeurs ont un impact sur l'implication et que l'implication a une influence positive sur le comportement d'achat et post-achat. Par ailleurs, nous montrons que l'implication sert de variable médiatrice entre les valeurs et le comportement. De plus, la compréhension de l'écolabel influence de manière positive l'achat de produits écolabellisés, la connaissance de l'écologie a une influence positive sur le comportement post-achat et le scepticisme vis-à-vis de l'utilité du triage des déchets ménagers influence négativement le comportement de triage. Implications managériales: Les résultats obtenus suggèrent qu'outre la valeur "protection de l'environnement", d'autres valeurs comme "la stimulation" ou encore "l'accomplissement" influencent de manière significative l'implication vis-à-vis de l'écologie qui à son tour influence l'achat de produits écolabellisés. Le manager doit donc tenir compte du fait que le consommateur est impliqué dans l'écologie. Ensuite, la compréhension du label joue un rôle prépondérant dans l'achat. De plus, le consommateur ne semble pas être sceptique par rapport aux informations fournies par les écolabels et le niveau de connaissance de l'écologie n'affecte pas son comportement. Enfin, le consommateur semble agir de manière cohérente en achetant différents produits écolabellisés. Apports, limites et voies de recherche: Notre étude contribue à l'enrichissement de la recherche sur le comportement du consommateur dans un contexte écologique à plusieurs égards, notamment par l'étude de la relation entre les valeurs, l'implication et le comportement. Néanmoins, la portée de notre recherche est naturellement restreinte en raison du nombre limité de cas étudiés, soit 3 labels écologiques relativement peu connus de notre échantillon. Il serait utile de répéter l'étude en utilisant des labels plus populaires. Par ailleurs, nous avons eu recours à des échelles développées dans des contextes quelque peu différents. En particulier, une échelle d'implication devrait être développée spécifiquement pour le contexte écologique.
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Résumé Le mammifère adulte possède des capacités de régénération tissulaire beaucoup plus limitées que celles des mammifères à l'âge foetal, ou d'autres vertébrés adultes comme les amphibiens urodèles et anuriens. Le mode de réparation tissulaire généralement utilisé par le mammifère adulte est la cicatrisation. Celle-ci suit un déroulement physio-pathologique très reproductible, qui a été le mieux décrit dans la peau, mais est également applicable à d'autres tissus comme le coeur en cas d'infarctus. Toutefois, le coeur de mammifère adulte semble posséder un certain potentiel régénérateur, bien qu'insuffisant pour réparer une lésion d'infarctus; en particulier, il contient des populations de cellules exprimant des marqueurs de surface des cellules souches hématopoiétiques comme l'antigène de cellules souches (stem cell antigen; Sca-1) ou le récepteur pour le facteur de cellules souches (stem cell factor; SCF), c-kit. Le comportement de ces cellules ressemble à de nombreux égards à celui de cellules souches adultes résidentes. D'autre part, un modèle mammifère adulte de régénération tissulaire, la souris NIRL, a été décrit ,récemment ; si cette souris répare. l'infarctus ischémique du ventricule gauche par cicatrisation, elle est par contre capable de régénérer complètement le myocarde après cryoinfarctus du ventricule droit, sans former la moindre cicatrice. Le but de cette thèse a été l'exploration par différentes approches des potentiels régénérateurs cardiaques après infarctus chez le mammifère adulte. La première approche choisie a été l'étude de la régénération myocardique chez la souris MRL. Il s'agissait de comprendre pourquoi la souris MRL régénère le coeur après cryoinfarctus du ventricule droit, et pas après infarctus ischémique du ventricule gauche, ainsi que d'élucider les mécanismes à la base de la régénération cardiaque chez cette souris. En utilisant le protocole original d'infarctus cryogénique du ventricule droit, nous n'avons pas observé de régénération cardiaque chez la souris MRL, qui a réparé l'infarctus par cicatrisation.- Nous avons ensuite modifié la sévérité du stimulus cryogénique, la localisation de la lésion cardiaque, et le type de lésion lui-même (infarctus ischémique induit par ligature coronarienne). En théorie, ces aspects expérimentaux sont les principaux facteurs pouvant influencer la réparation tissulaire. En utilisant cinq protocoles expérimentaux différents, nous n'avons pas observé de régénération cardiaque chez la souris MRL. Nous avons également analysé la prolifération cellulaire dans trois régions différentes du coeur à 15 et 40 jours après infarctus, et n'avons pas observé de différence entre la souris MRL et la souris contrôle C57B1/6. Quant à la composition en collagène de la cicatrice, elle est la même chez les deux souches de souris. Nos résultats ne peuvent donc pas confirmer la validité de ce modèle marin de régénération cardiaque récemment publié. Nous nous sommes alors tournés vers une deuxième approche d'étude du potentiel régénérateur du coeur de mammifère adulte, celle des cellules souches adultes résidentes. Nous avons isolé et purifié la population de cellules cardiaques qui expriment le marqueur de surface Sca-1 ;nous les avons maintenues en cultures pendant plusieurs dizaines de passages, et les avons ré-injectées dans le myocarde. Cette deuxième approche .ouvre la voie à l'étude de cellules souches cardiaques adultes candidates, ainsi qu'à la thérapie cellulaire de l'infarctus du myocarde. Summary Adult mammals possess limited tissue regeneration capacities as compared to foetal mammals or other adult vertebrates such as anurian and urodele amphibians. Usually, adult mammals heal tissues by scarring. The process of scarring is characterized by physiopathological events which have been best studied in skin; but which also occur in other organs like the heart. Nevertheless, the adult mammalian heart seems to possess a certain regenerative potential, though insufficient to efficiently repair infarct lesions. It indeed contains cell populations expressing haematopoietic stem cell surface markers such as Scat or c-kit. These cells behave in many ways like resident adult. stem cells. On the other hand; an adult mammalian model of tissue regeneration, the MRL mouse, has been recently described; although this mouse repairs an ischemic infarct of the left ventricle by scarring, it is able of fully regenerating a cryoinfarction of the right ventricle without scanning . The goal of this thesis was to explore the regenerative potential of the adult mammalian heart after infarction by using different approaches. A first approach was to study the myocardial regeneration in the MRL mouse. It was about understanding why this mouse regenerates a right ventricular cryoinfarction and not an ischemic infarction of the left ventricle, as well as elucidating the mechanisms underlying myocardial regeneration in this model. By using the original protocol of right ventricular cryoinfarction, we did not observe any heart regeneration in the MRL mouse, which healed the infarct by scarring. We then modified the intensity of the cryogenic stimulus, the site of lesion, and -the type of lesion itself (ischemic infarction by coronary artery ligation). In theory, these experimental aspects are the main factors likely to influence tissue repair. Although. we used five different protocols, we did not observe any regeneration in the MRL mouse. We also analysed cell proliferation in three different regions of the heart, at 15 and 40 days after infarction, and did not see any difference between the MRL and C57B1/6 mouse. Collagen content of the scar was shown to be the same in both strains. Our results cannot confirm the validity of this recently published model. We then chose another way to study the adult mammalian heart regenerative potential, by taking the adult resident stem cells approach. We isolated and purified a cardiac cell population expressing the Sca-1 surface marker; we kept these cells in culture for over 30 passages, and re-injected them into the myocardium. This second approach opens the way to candidate adult cardiac stem cell study, as well as cell therapy.
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Depuis les années 1980, en France, les périphéries urbaines sont très fortement investies par les écrivains. Pauvreté architecturale, prolifération d'espaces mono-fonctionnels, déréliction sociale, les maux y sont de divers ordres. En bref, c'est là que la ville serait moins ville que la ville : la périphérie souffrirait d'un déficit d'urbanité. Par ailleurs, tout ce qui relève de l'urbain mérite, aujourd'hui, comme une prise en charge paysagère, ce dont témoigne, entre autres, le fait que les métiers du paysage sont souvent associés aux entreprises de requalification de ces espaces.¦Le corpus étudié dans ce travail est littéraire : il compte huit textes, parus entre 1990 et 2007. Premièrement, ces textes appartiennent au paradigme de l'ordinaire, ou du quotidien. Deuxièmement, ils sont écrits du point de vue du centre. Troisièmement, ils relèvent d'une expérience de déplacement, ou d'un projet viatique : il en résulte que les espaces y sont tout à la fois pratiqués, perçus et représentés.¦À partir d'un modèle du paysage qui l'entend comme une réalité multipolaire, les huit textes sont interrogés par le croisement de l'analyse littéraire avec d'autres savoirs (géographie, phénoménologie, histoire culturelle, sociologie). Il s'agit d'abord de construire, avec les écrivains, différents types d'espaces géographiques : des espaces urbains centraux, des espaces suburbains et des espaces périurbains. Ensuite, il faut appréhender le paysage dans sa complexité polysensorielle, sa dimension identificatoire, comme à travers son appréciation explicite par les «voyageurs». Il s'agit, encore, d'éprouver les tensions esthétiques, voire ironiques, du « paysage urbain ». Et, finalement, de prendre en considération les hommes, c'est-à-dire le rapport à l'autre qui est institué par chacun des auteurs.¦La thèse défendue est que les écrivains sont bel et bien les agents d'une requalification symbolique de l'urbain contemporain. D'une part, ils requalifient l'urbain dans la mesure où ils le donnent à connaître; où ils rendent habitable ce qui semble inhabitable; où ils mobilisent des schèmes esthétiques - la fenêtre perceptive, le mélange, la flânerie - qui permettent d'informer les espaces visités. D'autre part, en s'appropriant symboliquement les périphéries urbaines, il apparaît que les écrivains les réintègrent, plus ou moins, dans la cité. Cela signifie également qu'ils y redistribuent le pouvoir, ou la parole, manifestant ainsi la dimension proprement politique du paysage.
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C4-dicarboxylates are one of the preferred carbon and energy sources for the growth of P. aeruginosa, a ubiquitous and metabolically versatile bacterium. However, despite their importance, C4-dicarboxylates sensing and uptake systems were poorly understood in P. aeruginosa and only little information was available in the literature. In our work, the C4-dicarboxylate transport (Dct) system in P. aeruginosa was found to be composed of a novel two-component system, called DctB/DctD, regulating together with the sigma factor RpoN the expression of two newly identified C4-dicarboxylate transporters: DctA and DctPQM. Inactivation of the dct A, dctB or dctD gene caused a growth defect of the strain in minimal media supplemented with succinate, fumarate or malate, indicating their major role in Dct. However, residual growth of the dctA mutant in these media suggested the presence of redundant C4-dicarboxylate transporter(s). Tn5 insertion mutagenesis of the kdctA mutant, combined with a screening for growth on succinate, led to the identification of a second Dct system, the DctPQM transporter, belonging to the tripartite ATP-independent periplasmic (TRAP) family of carriers. AdctAAdctPQM double mutant showed no growth on malate and fumarate albeit residual growth on succinate suggested that additional transporters for succinate are present. Competition experiments demonstrated that the DctPQM carrier was more efficient than the DctA carrier for the utilization of succinate at μΜ concentrations, whereas DctA was the major transporter at mM concentrations. For the first time, high- and low-affinity uptake systems for succinate (DctA and DctPQM) are reported to function co-ordinately to transport C4- dicarboxylates. Most probably, the presence of redundant uptake systems contributes to the versatility of this bacterium. Next, the regulation of the Dct system was investigated. While performing a parallel study about the carbon catabolite repression (CCR) phenomenon in P. aeruginosa, a link between the CCR cascade (CbrAB/CrcZ/Crc) and the Dct system was observed. Crc is a translational repressor acting when preferred carbon sources (like C4-dicarboxylates) are present. CrcZ is a small RNA acting as a functional antagonist of Crc and induced by the CbrA/CbrB two-component system when non preferred carbon sources (like mannitol) are utilized. Novel targets of the CbrAB/CrcZ/Crc system in P. aeruginosa were identified using transcriptome analysis; among them dctA and dctPQM were detected. CCR is regulating the dct transporter genes expression depending on the succinate concentrations in the medium of growth; this modulation of CCR is possible because, at the same time, succinate concentrations tune CCR. In a medium containing high succinate concentrations, CrcZ levels were low and therefore Crc inhibited the translation of mRNA targets. Whereas in a medium containing low succinate concentrations, the subsequent increase of CrcZ levels sequestered Crc, inhibiting its activity. This model shows for the first time that CCR possesses a feedback-based circuitry, a very important type of regulatory loop that confers the best adaptive response under changing environmental conditions. The expression of the dct transporter genes is also found to be regulated by the RNA chaperone protein Hfq. Hfq has the same post-transcriptional effect than Crc at high concentration of succinate, i.e. inhibiting dctP and dctR and indirectly favouring dctA expression. Moreover, an additional indirect positive regulation of dctP expression by Hfq was found. Finally, a metabolome approach was performed to investigate the internal signals modulating CCR via induction of CbrA activity in P. aeruginosa PAOl and P. putida KT2442. The results of the analysis are currently under study in the laboratory. - Les acides C4-dicarboxyliques font partie des sources de carbone et d'énergie préférés de P. aeruginosa, une bactérie versatile et ubiquitaire. Néanmoins, malgré leur importance, comment la présence des acides C4-dicarboxyliques dans le milieu est sentie par la bactérie et comment ils sont transportés dans la cellule chez P. aeruginosa n'étaient pas connus. De plus, peu d'informations sur ces procédés ont été répertoriées dans la littérature. Grace à notre travail, le système de transport des acides C4-dicarboxyliques (Dct) chez P. aeruginosa a pu être caractérisé. En effet, il est composé d'un nouveau système à deux composants, nommé DctB/DctD, qui régule, en combinaison avec le facteur sigma alternatif RpoN, l'expression des deux nouveaux transporteurs des acides C4-dicarboxyliques: DctA et DctPQM. L'inactivation des gènes dctA, dctB or dctD cause un défaut de croissance des souches mutantes dans un milieu minimum contenant du succinate, fumarate ou malate; confirmation de leur rôle dans le Dct. Cependant, une croissance résiduelle du mutant dctA dans ces milieux suggérerait une redondance des transporteurs d'acides Grdicarboxyliques. Une expérience de mutagenèse dans la souche AdctA, utilisant le transposon Tn5, combiné avec un criblage génétique sur la croissance dans le succinate, nous a permis d'identifier le deuxième transporteur DctPQM. DctPQM appartient à la famille des transporteurs TRAP (tripartite ATP-independent periplasmic). Un double mutant AdctAAdctPQM ne pousse pas dans du malate ou fumarate mais par contre présente une croissance résiduelle dans le succinate suggérant l'existence de transporteurs supplémentaires pour le succinate. En réalisant des expériences de compétitions nous avons démontré que le transporteur DctPQM est plus efficace que le transporteur DctA pour l'utilisation de succinate à une concentration de l'ordre du μΜ. Par contre, DctA est le transporteur le plus important pour une concentration de succinate de l'ordre du raM. Pour la première fois, deux systèmes de transport, un avec une forte- et un avec une faible-affinité (DctA et DctPQM) pour le succinate, sont coordonnés dans leur activité de transport des acides C4- dicarboxyliques, probablement contribuant à la versatilité de la bactérie. Ensuite, nous avons étudié la régulation du system Dct. En effectuant, en parallèle, une étude sur le phénomène de la répression catabolique (RC) chez P. aeruginosa, un lien entre la RC et le système Dct a été observé. La cascade des régulateurs formant la RC est composée de CbrA/CbrB, CrcZ et Crc. Crc est un répresseur traductionnel qui agit quand des sources de carbone préférées (comme les acides C4-dicarboxyliques) sont présentes dans le milieu. CrcZ est un petit ARN non-codant qui agit comme antagoniste de Crc. L'expression de CrcZ est induite par le système à deux composants CbrA/CbrB lorsque une source de carbone non-préférée est utilisée (comme le mannitol). Des nouvelles cibles du système CbrAB/CrcZ/Crc chez P. aeruginosa ont été identifiées grâce à une analyse du transcriptome des souches mutantes des régulateurs de la cascade. Parmi les cibles identifiées, les gènes dctA et dctPQM étaient présents. La RC régule l'expression des transporteurs dct en fonction de la concentration de succinate dans le milieu de croissance. Cette régulation est possible parce que, en même temps, les acides C4- dicarboxyliques régulent la RC. Dans un milieu contenant une grande concentration du succinate, le niveau d'expression de CrcZ est faible, donc Crc peut inhiber l'expression de ces ARN messagers cibles. Par contre, dans un milieu avec une faible concentration de succinate, l'augmentation de l'expression de CrcZ titre Crc et inhibe son activité. Ce modèle de régulation rétroactive est très important pour le phénomène de la RC, parce qu'il permet à la bactérie d'accorder une meilleure réponse à un changement environnemental. L'expression des gènes codant pour les transporteurs dct sont aussi régulés par la protéine chaperonne d'ARN Hfq. Hfq semble avoir le même effet traductionnelle que Crc, lorsqu'il y a une forte concentration de succinate. Nous avons ainsi observé une régulation négative de l'expression du gène dct Ρ et dctR, qui code pour un répresseur de la transcription de dctA. Nous avons aussi observé une régulation positive de la transcription de dctP par Hfq, probablement de façon indirecte. Enfin, une analyse du metabolome a était utilisée pour chercher les signaux internes modulant la RC et, en particulier, l'activité de la protéine senseur CbrA chez P. aeruginosa PAOl et P. putida KT2442. Les résultats de l'analyse sont en cours d'étude dans le laboratoire.
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In Switzerland, the annual cost of damage by natural elements has been increasing for several years despite the introduction of protective measures. Mainly induced by material destruction building insurance companies have to pay the majority of this cost. In many European countries, governments and insurance companies consider prevention strategies to reduce vulnerability. In Switzerland, since 2004, the cost of damage due to natural hazards has surpassed the cost of damage due to fire; a traditional activity of the Cantonal Insurance company (EGA). Therefore, the strategy for efficient fire prevention incorporates a reduction of the vulnerability of buildings. The thesis seeks to illustrate the relevance of such an approach when applied to the damage caused by natural hazards. It examines the role of insurance place and its involvement in targeted prevention of natural disasters. Integrated risk management involves a faultless comprehension of all risk parameters The first part of the thesis is devoted to the theoretical development of the key concepts that influence risk management, such as: hazard, vulnerability, exposure or damage. The literature on this subject, very prolific in recent years, was taken into account and put in perspective in the context of this study. Among the risk parameters, it is shown in the thesis that vulnerability is a factor that we can influence efficiently in order to limit the cost of damage to buildings. This is confirmed through the development of an analysis method. This method has led to the development of a tool to assess damage to buildings by flooding. The tool, designed for the property insurer or owner, proposes several steps, namely: - Vulnerability and damage potential assessment; - Proposals for remedial measures and risk reduction from an analysis of the costs of a potential flood; - Adaptation of a global strategy in high-risk areas based on the elements at risk. The final part of the thesis is devoted to the study of a hail event in order to provide a better understanding of damage to buildings. For this, two samples from the available claims data were selected and analysed in the study. The results allow the identification of new trends A second objective of the study was to develop a hail model based on the available data The model simulates a random distribution of intensities and coupled with a risk model, proposes a simulation of damage costs for the determined study area. Le coût annuel des dommages provoqués par les éléments naturels en Suisse est conséquent et sa tendance est en augmentation depuis plusieurs années, malgré la mise en place d'ouvrages de protection et la mise en oeuvre de moyens importants. Majoritairement induit par des dégâts matériels, le coût est supporté en partie par les assurances immobilières en ce qui concerne les dommages aux bâtiments. Dans de nombreux pays européens, les gouvernements et les compagnies d'assurance se sont mis à concevoir leur stratégie de prévention en termes de réduction de la vulnérabilité. Depuis 2004, en Suisse, ce coût a dépassé celui des dommages dus à l'incendie, activité traditionnelle des établissements cantonaux d'assurance (ECA). Ce fait, aux implications stratégiques nombreuses dans le domaine public de la gestion des risques, résulte en particulier d'une politique de prévention des incendies menée efficacement depuis plusieurs années, notamment par le biais de la diminution de la vulnérabilité des bâtiments. La thèse, par la mise en valeur de données actuarielles ainsi que par le développement d'outils d'analyse, cherche à illustrer la pertinence d'une telle approche appliquée aux dommages induits par les phénomènes naturels. Elle s'interroge sur la place de l'assurance et son implication dans une prévention ciblée des catastrophes naturelles. La gestion intégrale des risques passe par une juste maîtrise de ses paramètres et de leur compréhension. La première partie de la thèse est ainsi consacrée au développement théorique des concepts clés ayant une influence sur la gestion des risques, comme l'aléa, la vulnérabilité, l'exposition ou le dommage. La littérature à ce sujet, très prolifique ces dernières années, a été repnse et mise en perspective dans le contexte de l'étude, à savoir l'assurance immobilière. Parmi les paramètres du risque, il est démontré dans la thèse que la vulnérabilité est un facteur sur lequel il est possible d'influer de manière efficace dans le but de limiter les coûts des dommages aux bâtiments. Ce raisonnement est confirmé dans un premier temps dans le cadre de l'élaboration d'une méthode d'analyse ayant débouché sur le développement d'un outil d'estimation des dommages aux bâtiments dus aux inondations. L'outil, destiné aux assurances immobilières, et le cas échéant aux propriétaires, offre plusieurs étapes, à savoir : - l'analyse de la vulnérabilité et le potentiel de dommages ; - des propositions de mesures de remédiation et de réduction du risque issues d'une analyse des coûts engendrés par une inondation potentielle; - l'adaptation d'une stratégie globale dans les zones à risque en fonction des éléments à risque. La dernière partie de la thèse est consacrée à l'étude d'un événement de grêle dans le but de fournir une meilleure compréhension des dommages aux bâtiments et de leur structure. Pour cela, deux échantillons ont été sélectionnés et analysés parmi les données de sinistres à disposition de l'étude. Les résultats obtenus, tant au niveau du portefeuille assuré que de l'analyse individuelle, permettent de dégager des tendances nouvelles. Un deuxième objectif de l'étude a consisté à élaborer une modélisation d'événements de grêle basée sur les données à disposition. Le modèle permet de simuler une distribution aléatoire des intensités et, couplé à un modèle d'estimation des risques, offre une simulation des coûts de dommages envisagés pour une zone d'étude déterminée. Les perspectives de ce travail permettent une meilleure focalisation du rôle de l'assurance et de ses besoins en matière de prévention.
