Un homme nouveau par le clonage ? : fantasmes, raisons, défis

Tout le monde s'est entiché de Dolly à sa naissance, mais personne n'est allé à son enterrement . Au lendemain de Noël 2002, personne n'a trouvé trace de la petite Eve, au moment où ses concepteurs-cloneurs raéliens faisaient la une des médias. La reproduction hypothétique d'un être humain par mode de clonage reste une utopie puissante. Elle véhicule autant de craintes, de fantasmes, que d'espoirs. Entre ceux qui entendent l'interdire par une loi, et ceux qui y lisent une nouvelle manière de lutter contre la stérilité, il y a un gouffre. L'humanité n'en a pas fini avec le mythe de l'Homme nouveau - manière, sans doute, de refuser la mort, la fragilité, le temps... Ce livre ouvre et nourrit le débat. Contrairement à la banalisation à laquelle on voudrait parfois le réduire, le clonage reproductif est bien un problème moral! Il y va en effet de notre vision de l'être humain, du respect dû à chaque personne, de nos attentes à l'égard de la filiation.[Table des matières] 1. Le clonage, un roman fantastique ou un cauchemar? - 2. Le débat philosophique international - 3. Le débat théologique international - 4. Concrétisations juridiques et éthiques .

Cerebral extracellular lactate increase is predominantly non ischemic in patients with severe traumatic brain injury

Le cerveau est l'organe avec les besoins en énergie les plus élevés du corps humain, et le glucose est un substrat énergétique cérébral essentiel. Ces dernières décennies, la compréhension de la neuroénergétique a beaucoup évolué et un rôle du lactate comme substrat énergétique important a été mis en évidence, notamment suite à l'introduction du modèle de l'ANLS (astrocyte-neuron lactate shuttle). Selon celui-ci, les astrocytes convertissent le glucose en lactate par réaction de glycolyse, puis il est transporté jusqu'aux neurones qui l'utilisent comme source d'énergie à travers le cycle de Krebs. Chez l'homme, divers travaux récents ont montré que le lactate peut servir de « carburant » cérébral chez le sujet sain, après effort intense ou chez le patient diabétique. La régulation métabolique et le rôle du lactate après lésion cérébrale aiguë sont encore peu connus. Présentation de l'article Le but de ce travail a été d'étudier le métabolisme cérébral du lactate chez les patients atteints de traumatisme crânien (TCC) sévère. Nous avons émis l'hypothèse que l'augmentation du lactate cérébral chez ces patients n'était pas associée de manière prédominante à une hypoxie ou une ischémie mais plutôt à une glycolyse aérobie, et également à une perfusion cérébrale normale. L'étude a porté sur une cohorte prospective de 24 patients avec TCC sévère admis au service de médecine intensive du CHUV (centre hospitalier universitaire vaudois), monitorés par un système combinant microdialyse cérébrale (outil permettant de mesurer divers métabolites cérébraux, tels que le lactate, le pyruvate et le glucose), mesure de la pression cérébrale en oxygène et de la pression intracrânienne. Cet outil nous a permis de déterminer si l'élévation du lactate était principalement associée à une glycolyse active ou plutôt à une hypoxie. L'utilisation du CTde perfusion a permis d'évaluer la relation entre les deux patterns d'élévation du lactate (glycolytique ou hypoxique) et la perfusion cérébrale globale. Nos résultats ont montré que l'augmentation du lactate cérébral chez les patients avec TCC sévère était associée de manière prédominante à une glycolyse aérobie plutôt qu'à une hypoxie/ischémie. D'autre part, nous avons pu confirmer que les épisodes de lactate glycolytique étaient toujours associés à une perfusion cérébrale normale ou augmentée, alors que les épisodes de lactate hypoxique étaient associés à une hypoperfusion cérébrale. Conclusions et perspectives Nos résultats, qui ont permis de mieux comprendre le métabolisme cérébral du lactate chez les patients avec TCC sévère, soutiennent le concept que le lactate est produit dans des conditions aérobes et pourrait donc être utilisé comme source d'énergie par le cerveau lésé pour subvenir à des besoins augmentas. Etant donné que la dysfonction énergétique est une des probables causes de perte neuronale après traumatisme crânien, ces résultats ouvrent des perspectives thérapeutiques nouvelles après agression cérébrale chez l'homme, visant à tester un potentiel effet neuroprotecteur via l'administration de lactate exogène.

Gliotransmission in the hippocampus, mechanisms and interaction with synaptic functions

SUMMARYAstrocytes represent the largest cell population in the human brain. In addition to a well established role as metabolic support for neuronal activity, in the last years these cells have been found to accomplish other important and, sometimes, unexpected functions. The tight enwrapping of synapses by astrocytic processes and the predominant expression of glutamate uptake carriers in the astrocytic rather than neuronal plasma membranes brought to the definition of a critical involvement of astrocytes in the clearance of glutamate from synaptic junctions. Moreover, several publications showed that astrocytes are able to release chemical transmitters (gliotransmitters) suggesting their active implication in the control of synaptic functions. Among gliotransmitters, the best characterized is glutamate, which has been proposed to be released from astrocytes in a Ca2+ dependent manner via exocytosis of synaptic-like microvesicles.In my thesis I present results leading to substantial advancement of the understanding of the mechanisms by which astrocytes modulate synaptic activity in the hippocampus, notably at excitatory synapses on dentate granule cells. I show that tumor necrosis factor- alpha (TNFa), a molecule that is generally involved in immune system functions, critically controls astrocyte-to-synapse communication (gliotransmission) in the brain. With constitutive levels of TNFa present, activation of purinergic G protein-coupled receptors in astrocytes, called P2Y1 receptors, induces localized intracellular calcium ([Ca2+]j) elevation in astrocytic processes (measured by two-photon microscopy) followed by glutamate release and activation of pre-synaptic NMDA receptors resulting in synaptic potentiation. In preparations lacking TNFa, astrocytes respond with identical [Ca2+]i elevations but fail to induce neuromodulation. I find that TNFa specifically controls the glutamate release step of gliotransmission. Addition of very low (picomolar) TNFa concentrations to preparations lacking the cytokine, promptly reconstitutes both normal exocytosis in cultured astrocytes and gliotransmission in hippocampal slices. These data provide the first demonstration that gliotransmission and its synaptic effects are controlled not only by astrocyte [Ca2+]i elevations but also by permissive/homeostatic factors like TNFa.In addition, I find that higher and presumably pathological TNFa concentrations do not act just permissively but instead become direct and potent triggers of glutamate release from astrocytes, leading to a strong enhancement of excitatory synaptic activity. The TNFa action, like the one observed upon P2Y1R activation, is mediated by pre-synaptic NMDA receptors, but in this case the effect is long-lasting, and not reversible. Moreover, I report that a necessary molecular target for this action of TNFa is TNFR1, one of the two specific receptors for the cytokine, as I found that TNFa was unable to induce synaptic potentiation when applied in slices from TNFR1 knock-out (Tnfrlv") mice. I then created a double transgenic mouse model where TNFR1 is knocked out in all cells but can be re-expressed selectively in astrocytes and I report that activation of the receptors in these cells is sufficient to reestablish TNFa-dependent long-lasting potentiation of synaptic activity in the TNFR1 knock-out mice.I therefore discovered that TNFa is a primary molecule displaying both permissive and instructive roles on gliotransmission controlling synaptic functions. These reports might have profound implications for the understanding of both physiological and pathological processes associated to TNFa production, including inflammatory processes in the brain.RÉSUMÉLes astrocytes sont les cellules les plus abondantes du cerveau humain. Outre leur rôle bien établi dans le support métabolique de l'activité neuronale, d'autres fonctions importantes, et parfois inattendues de ces cellules ont été mises en lumière au cours de ces dernières années. Les astrocytes entourent étroitement les synapses de leurs fins processus qui expriment fortement les transporteurs du glutamate et permettent ainsi aux astrocytes de jouer un rôle critique dans l'élimination du glutamate de la fente synaptique. Néanmoins, les astrocytes semblent être capables de jouer un rôle plus intégratif en modulant l'activité synaptique, notamment par la libération de transmetteurs (gliotransmetteurs). Le gliotransmetteur le plus étudié est le glutamate qui est libéré par l'exocytose régulée de petites vésicules ressemblant aux vésicules synaptiques (SLMVs) via un mécanisme dépendant du calcium.Les résultats présentés dans cette thèse permettent une avancée significative dans la compréhension du mode de communication de ces cellules et de leur implication dans la transmission de l'information synaptique dans l'hippocampe, notamment des synapses excitatrices des cellules granulaires du gyrus dentelé. J'ai pu montrer que le « facteur de nécrose tumorale alpha » (TNFa), une cytokine communément associée au système immunitaire, est aussi fondamentale pour la communication entre astrocyte et synapse. Lorsqu'un niveau constitutif très bas de TNFa est présent, l'activation des récepteurs purinergiques P2Y1 (des récepteurs couplés à protéine G) produit une augmentation locale de calcium (mesurée en microscopie bi-photonique) dans l'astrocyte. Cette dernière déclenche ensuite une libération de glutamate par les astrocytes conduisant à l'activation de récepteurs NMDA présynaptiques et à une augmentation de l'activité synaptique. En revanche, dans la souris TNFa knock-out cette modulation de l'activité synaptique par les astrocytes n'est pas bien qu'ils présentent toujours une excitabilité calcique normale. Nous avons démontré que le TNFa contrôle spécifiquement l'exocytose régulée des SLMVs astrocytaires en permettant la fusion synchrone de ces vésicules et la libération de glutamate à destination des récepteurs neuronaux. Ainsi, nous avons, pour la première fois, prouvé que la modulation de l'activité synaptique par l'astrocyte nécessite, pour fonctionner correctement, des facteurs « permissifs » comme le TNFa, agissant sur le mode de sécrétion du glutamate astrocytaire.J'ai pu, en outre, démontrer que le TNFa, à des concentrations plus élevées (celles que l'on peut observer lors de conditions pathologiques) provoque une très forte augmentation de l'activité synaptique, agissant non plus comme simple facteur permissif mais bien comme déclencheur de la gliotransmission. Le TNFa provoque 1'activation des récepteurs NMD A pré-synaptiques (comme dans le cas des P2Y1R) mais son effet est à long terme et irréversible. J'ai découvert que le TNFa active le récepteur TNFR1, un des deux récepteurs spécifiques pour le TNFa. Ainsi, l'application de cette cytokine sur une tranche de cerveau de souris TNFR1 knock-out ne produit aucune modification de l'activité synaptique. Pour vérifier l'implication des astrocytes dans ce processus, j'ai ensuite mis au point un modèle animal doublement transgénique qui exprime le TNFR1 uniquement dans les astrocytes. Ce dernier m'a permis de prouver que l'activation des récepteurs TNFR1 astrocytaires est suffisante pour induire une augmentation de l'activité synaptique de manière durable.Nous avons donc découvert que le TNFa possède un double rôle, à la fois un rôle permissif et actif, dans le contrôle de la gliotransmission et, par conséquent, dans la modulation de l'activité synaptique. Cette découverte peut potentiellement être d'une extrême importance pour la compréhension des mécanismes physiologiques et pathologiques associés à la production du TNFa, en particulier lors de conditions inflammatoires.RÉSUMÉ GRAND PUBLICLes astrocytes représentent la population la plus nombreuse de cellules dans le cerveau humain. On sait, néanmoins, très peu de choses sur leurs fonctions. Pendant très longtemps, les astrocytes ont uniquement été considérés comme la colle du cerveau, un substrat inerte permettant seulement de lier les cellules neuronales entre elles. Il n'y a que depuis peu que l'on a découvert de nouvelles implications de ces cellules dans le fonctionnement cérébral, comme, entre autres, une fonction de support métabolique de l'activité neuronale et un rôle dans la modulation de la neurotransmission. C'est ce dernier aspect qui fait l'objet de mon projet de thèse.Nous avons découvert que l'activité des synapses (régions qui permettent la communication d'un neurone à un autre) qui peut être potentialisée par la libération du glutamate par les astrocytes, ne peut l'être que dans des conditions astrocytaires très particulières. Nous avons, en particulier, identifié une molécule, le facteur de nécrose tumorale alpha (TNFa) qui joue un rôle critique dans cette libération de glutamate astrocytaire.Le TNFa est surtout connu pour son rôle dans le système immunitaire et le fait qu'il est massivement libéré lors de processus inflammatoires. Nous avons découvert qu'en concentration minime, correspondant à sa concentration basale, le TNFa peut néanmoins exercer un rôle indispensable en permettant la communication entre l'astrocyte et le neurone. Ce mode de fonctionnement est assez probablement représentatif d'un processus physiologique qui permet d'intégrer la communication astrocyte/neurone au fonctionnement général du cerveau. Par ailleurs, nous avons également démontré qu'en quantité plus importante, le TNFa change son mode de fonctionnement et agit comme un stimulateur direct de la libération de glutamate par l'astrocyte et induit une activation persistante de l'activité synaptique. Ce mode de fonctionnement est assez probablement représentatif d'un processus pathologique.Nous sommes également arrivés à ces conclusions grâce à la mise en place d'une nouvelle souche de souris doublement transgéniques dans lesquelles seuls les astrocytes (etnon les neurones ou les autres cellules cérébrales) sont capables d'être activés par le TNFa.

Modulation of the airway allergic response : characterization of the cellular and molecular mechanisms

ABSTRACT Allergic asthma is a major complication of atopy. Its severity correlates with the presence of activated T lymphocytes and eosinophils in the bronchoalveolar lavage fluid (BALF). Mechanisms that protect against asthma are poorly understood. Based on oral models of mucosal tolerance induction, models using the nasal route showed that uptake of important amounts of antigen can induce tolerance and reverse the allergic phenotype. 1L-10 producing regulatory T cells were proposed as key players in tolerance induction, but other players, e.g. dendritic cells (DC), B cells and epithelial cells may have to be taken into consideration. The objective of the present study is to characterize the effects of a therapeutic intranasal treatment (INT) in a murine model of asthma and to determine, in this model, the cellular and molecular mechanisms leading to protection against asthma. First, we established an asthma model by sensitizing the BALB/c mouse to ovalbumin (OVA) by two intraperitoneal injections of alum-adsorbed OVA and three inhalations of aerosolized OVA. Then OVA was applied to the nasal mucosa of OVA- sensitized mice. Mice were later re-exposed to OVA aerosols to assess the protection induced by OVA INT. OVA sensitization induced strong eosinophil recruitment, OVA-specific T cell proliferation and IgE production. Three intranasal treatments at 24-hour intervals with 1.5 mg OVA drastically reduced inflammatory cell recruitment into the BALF and inhibited OVA-specific IgE production upon allergen re-exposure. T cell proliferation in ex vivo bronchial lymph node (BLN) cells was inhibited, as well as TH2 cytokine production. Protection against OVA-induced bronchial inflammation was effective for an extended period of time and treated mice resisted a second re-exposure. Transfer of CD4+ cells from BLN and lungs of OVA-treated mice protected asthmatic recipient mice from subsequent aerosol challenge indicating an involvement of CD4+ T regulatory cells in this protection. RESUME L'asthme allergique est une manifestation clinique majeure de l'atopie. La sévérité de l'asthme est liée à la présence de lymphocytes T activés ainsi que d'éosinophiles dans le lavage broncho-alvéolaire (LBA). Les mécanismes permettant de se prémunir contre l'asthme sont mal connus. Basés sur des modèles muqueux d'induction de tolérance par la voie orale, des modèles utilisant la voie nasale ont montré que d'importantes quantités d'antigène peuvent induire une tolérance et ainsi reverser le phénotype allergique. Des cellules régulatrices produisant de l'IL-10 pourraient jouer un rôle clé dans l'induction de la tolérance mais d'autres acteurs tels que les cellules dendritiques, les cellules B et les cellules épithéliales doivent aussi être prises en compte. L'objectif de la présente étude est de caractériser les effets d'un traitement intranasal thérapeutique dans un modèle murin d'asthme et de déterminer dans ce modèle les mécanismes cellulaires et moléculaires conférant une protection contre l'asthme. En premier lieu, un modèle d'asthme allergique a été établi en sensibilisant des souris BALB/c à l'ovalbumine (OVA) par deux injections intraperitonéales d'OVA adsorbé sur de l'alum et trois séances d'OVA en aérosol. Dans un second temps, de l'OVA a été administrée sur la muqueuse nasale des souris sensibilisées à l'OVA. Les souris furent ensuite challengées par des aérosols d'OVA afin d'évaluer la protection conférée par le traitement intranasal à l'OVA. La sensibilisation à l'OVA a induit un fort recrutement d'éosinophiles, une réponse proliférative des cellules T à l'OVA ainsi qu'une production d'lgE spécifiques. Trois traitements intranasaux à 24 heures d'intervalle avec 1.5 mg d'OVA ont permis de réduire drastiquement le recrutement des cellules inflammatoires dans le LBA ainsi que d'inhiber la production d'lgE spécifiques à l'OVA produits lors d'une ré-exposition à l'OVA. La prolifération en réponse à l'OVA de cellules extraites ex vivo de ganglions bronchiques a, elle aussi, été inhibée de même que la production de cytokines TH2. La protection contre l'inflammation provoquée par l'aérosol est efficace pour une longue période et les souris traitées résistent à une seconde ré- exposition. Le transfert de cellules CD4+ issues de ganglions bronchiques et de poumons de souris traitées à l'OVA protège les souris asthmatiques receveuses contre les effets inflammatoires d'un aérosol, indiquant que des cellules T CD4+ régulatrices pourraient être impliquées dans cette protection. RESUME DESTINE A UN LARGE PUBLIC L'asthme est une affection des voies respiratoires qui se caractérise par une contraction de la musculature des voies aériennes, une production de mucus et d'anticorps de l'allergie (IgE). On parle d'asthme allergique lorsque les facteurs déclenchant l'asthme sont des allergènes inhalés tels que acariens, pollens ou poils d'animaux. Le système immunitaire des patients asthmatiques a un défaut de programmation qui le rend réactif à des substances qui sont normalement inoffensives. Le traitement actuel de l'asthme repose sur le soulagement des symptômes grâce à des produits à base de stéroïdes. Les techniques permettant de reprogrammer le système immunitaire (immunothérapie) ne sont pas efficaces pour tous les antigènes et prennent beaucoup de temps. En conséquence, il est nécessaire de mieux comprendre les mécanismes sous-tendant une telle reprogrammation afin d'en améliorer le rendement et l'efficacité. Dans ce but, des modèles d'immunothérapie ont été mis au point chez la souris. Ils permettent une plus grande liberté d'investigation. Dans cette étude, un modèle d'asthme allergique dans la souris a été établi par une sensibilisation à un antigène particulier : l'ovalbumine (OVA). Ce modèle présente les caractéristiques principales de l'asthme humain : recrutement de cellules inflammatoires dans les poumons, augmentation de la production d'anticorps et de la résistance des bronches aux flux respiratoires. Cette souris asthmatique a ensuite été traitée par application nasale d'OVA. Comparées aux souris non traitées, les souris traitées à l'OVA ont moins de cellules inflammatoires dans leurs poumons et produisent moins d'anticorps IgE. D'autres marqueurs inflammatoires sont aussi fortement diminués. Des cellules de poumons ou de ganglions bronchiques prélevées sur des souris traitées injectées dans des souris asthmatiques améliorent les symptômes de l'asthme. Ces cellules pourraient donc avoir un rôle régulateur dans l'asthme. Les caractériser et les étudier afin d'être capable de les générer est crucial pour les futures thérapies de l'asthme.

Infections pulmonaires : le point de vue du radiologue

La place de l'imagerie est essentielle au cours des infections pulmonaires. La TDM doit être effectuée en cas de forte suspicion clinique de pneumonie avec aspect radiographique normal, équivoque ou non spécifique, ce qui concerne particulièrement les sujets immunodéprimés. Elle permet de détecter les anomalies associées ou une affection sous-jacente, d'orienter un lavage broncho-alvéolaire ou de guider une biopsie pulmonaire percutanée ou transbronchique. Les expressions d'un germe peuvent varier selon le degré d'immunodépression. Il en est ainsi pour la tuberculose au cours du sida. Les germes impliqués varient selon le type d'immunodépression, certaines infections pouvant engager rapidement le pronostic vital. Le spectre radiologique de l'aspergillose pulmonaire, complexe, doit être connu, ce diagnostic devant être proposé dans des conditions particulières.

Quoi de neuf en medecine des voyages? [What's new in travel medicine?]

Les menaces pour la santé des voyageurs proviennent souvent de l'émergence ou de la réémergence d'anciennes et de nouvelles maladies infectieuses. En Amérique du Sud c'est une augmentation des cas de fièvre jaune qui a fait du bruit. A Bornéo, une nouvelle espèce de Plasmodium pathogène pour l'humain a été mise en évidence. Après l'épidémie sur les îles de l'océan Indien, le virus du Chikungunya a causé de nouveaux foyers et ceci même en Europe. La première journée mondiale de la rage a rappelé que cette maladie continue à tuer un nombre important de personnes dans les pays aux ressources limitées. La rage affecte également des personnes de nos pays comme l'illustre deux situations récentes. Finalement, le nouveau Règlement sanitaire international permettra à l'OMS de mieux répondre aux urgences de santé publique de portée internationale. The threats for the health of travellers come often from the emergence or the re-emergence of old and new infectious diseases. In South America an important increase of the number of cases of yellow fever was reported. On the island of Borneo a new species of Plasmodium pathogenic for humans has been identified. After the Chikungunya epidemic that affected the islands of the Indian Ocean, the virus has caused new epidemic foci and this even in Europe. The first World Rabies Day reminded us that this disease still kills a large number of persons in countries with limited resources. Rabies can also affect persons from our countries, as it was illustrated by two recent situations. Finally the new International Health Regulation will allow the WHO to better respond to public health emergencies of international concern

Inducible inactivation of Notch1 causes nodular regenerative hyperplasia in mice

Résumé : La découverte que des mutations du gène humain Jagged 1 (JAG1) sont la cause du Syndrome d'Alagille, indique que la voie de signalisation Notch joue un rôle prépondérant dans l'homéostasie des canaux biliaires. L'analyse fonctionnelle de cette voie de signalisation est rendue difficile par le fait que les mutations ciblées des gènes : Jagged1, Notch1 ou Notch2 présentent un phénotype létal. Dans un précédent travail, nous avions généré une souris permettant l'inactivation de Notch1 de manière inductible en combinant un transgéne inductible par l'interféron de la Cre-recombinase et le gène Notch1 flanqué de deux séquence loxP. Nous avons utilisé cette souris knock-out conditionnelle afin d'étudier le rôle de la voie de signalisation de Notch1 dans la prolifération et la différentiation cellulaire hépatique. La délétion de Notch1 ne conduit pas à une diminution du nombre des canaux biliaires, mais de manière surprenante, l'absence de Notch1 induit une prolifération continue des hépatocytes. En conclusion, en quelques semaines après l'inactivation de Notch1 les souris développent une hyperplasie nodulaire régénérative, sans modification vasculaire dans le foie. Abstract: The discovery that the human Jagged1 gene (JAG1) is the Alagille syndrome disease gene indicated that Notch signaling has an important role in bile duct homeostasis. The functional study of this signaling pathway has been difficult because mice with targeted mutations in Jagged1, Notch1, or Notch2 have an embryonic lethal phenotype. We have previously generated mice with inducible Notch1 disruption using an interferon-inducible Cre-recombinase transgene in combination with the loxP flanked Notch1 gene. We used this conditional Notch1 knockout mouse model to investigate the role of Notch1 signaling in liver cell proliferation and differentiation. Deletion of Notch1 did not result in bile duct paucity, but, surprisingly, resulted in a continuous proliferation of hepatocytes. In conclusion, within weeks after Notch1 inactivation, the mice developed nodular regenerative hyperplasia without vascular changes in the liver.

Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing plasma and cellular antiretroviral drug disposition

Abstract: The improvement in antiretroviral drug therapy has transformed HIV infection into a chronic disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of cellular and plasma drug level may enhance both drug efficacy and tolerability. At present, antiretroviral drugs levels are monitored in plasma, whereas only drugs penetrating into cells are able to exert an antiviral activity, suggesting that cellular drug determination may more confidently reflect drug exposure at the site of pharmacological action. The overall objective of this thesis is to provide a better understanding of the Pharmacokinetic and pharmacogenetic factors influencing the plasma and cellular disposition of antiretroviral drugs. To that endeavour, analytical methods for the measurements of plasma and cellular drug levels have been developed and validated using liquid chromatography methods coupled with ultraviolet and tandem mass spectrometry detection, respectively. Correlations between plasma and cellular exposures were assessed during observational and experimental studies. Cytochrome (CYP) 2B6, efflux transporters (ABCB1, ABCC1, ABCC2 and ABCG2) and orosomucoid (ORM) polymorphisms were determined and were related to plasma and cellular exposures, as well as toxicity of antiretroviral drugs. A Pharmacokinetic population model was developed to characterise inter- and intra-patient variability of atazanavir pharmacokinetics, and to identify covariates influencing drug disposition. In that context, a Pharmacokinetic interaction study between atazanavir and lopinavir, both boosted with ritonavir, has beén conducted to assess the safety and pharmacokinetics of this boosted double-protease inhibitors regimen. Well to moderately-correlated cellular and plasma drug levels are .observed or protease inhibitors, whereas for efavirenz and nevirapine these correlations are weak. Cellular exposure, and CYP2B6 genotype (516G>T) are predictors of efavirenz neuropsychological toxicity. Nevirapine plasma exposure is also influenced by CYPZB6 polymorphism. Nelfinavir cellular exposure appears to be significantly associated only with ABCB1 genotype (3435C>T and intron 26 + 80T>C). Indinavir and lopinavir clearance and lopinavir cellular/plasma exposure ratio are influenced by the concentration of the variant S of ORM, suggesting-a specific binding of these drugs to this variant. Nelfinavir and efavirenz are not influenced by ORM concentration and phenotype. The Pharmacokinetic parameters of atazanavir are adequately described by our population model. The atazanavir-lopinavir interaction study indicates no influence on plasma and cellular atazanavir pharmacokinetics, while limited decrease in lopinavir concentrations was observed after atazanavir addition. The residual variability unexplained by the considered variables suggests that other covariates either uncontrolled at present or remaining to be identified, such as genetic and environmental factors influence antiretroviral drug pharmacokinetics, with substantial impact on treatment efficacy and tolerability. In that context, a comprehensive approach taking into account drug pharmacokinetics and patient genetic background is expected to contribute to increase treatment success, and to reduce the occurrence of adverse drug reactions by stratifying patients in an individualised antiretroviral therapy approach. Résumé Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une affection mortelle à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie. Par ailleurs, seules les concentrations plasmatiques sont actuellement considérées pour le suivi thérapeutique des médicaments, alors que les taux cellulaires pourraient mieux refléter l'activité de ses médicaments qui agissent au niveau intracellulaire. L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques et pharmacocénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des médicaments antirétroviraux. A cet effet, des méthodes pour quantifier les concentrations plasmatiques et cellulaires des antirétroviraux ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide couplée à la détection ultraviolette et la spectrométrie de masse en tandem, respectivement. La corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique de ces médicaments a été étudiée lors d'études observationnelles et expérimentales. Les polymorphismes du cytochrome (CYP) 2B6, ainsi que des transporteurs d'efflux (ABCB1, ABCC1, ABCC2 et ABCG2) et de l'orosomucoïde (ORM) ont été déterminés et corrélés avec l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux, ainsi qu'à leur toxicité. Un modèle de pharmacocinétique de population a été établi afin de caractériser la variabilité inter- et intra-individuelle de l'atazanavir, et d'identifier les covariables pouvant influencer le devenir de ce médicament. Dans ce contexte, une étude d'interaction entre l'atazanavir et le lopinavir a été effectuée afin de déterminer la sécurité et le profil pharmacocinétique de ce régime thérapeutique. Des corrélations modérées à bonnes ont été observées entre les taux cellulaires et plasmatiques des inhibiteurs de protéase, alors que pour l'efavirenz et la névirapine ces corrélations sont faibles. L'exposition cellulaire, ainsi que le génotype du CYP2B6 (516G>T) sont des indices de la toxicité neuropsychologique de l'efavirenz. L'exposition plasmatique de la névirapine est également influencée par le polymorphisme du CYPZB6. L'exposition cellulaire du nelfinavir est significativement associée au génotype du ABCB1 (3435C>T et intron 26 + 80T>C). La clairance de l'indinavir et du lopinavir, ainsi que le rapport entre exposition cellulaire et plasmatique du lopinavir sont influencés par la concentration du variant S de l'ORM, suggérant une liaison spécifique de ces médicaments à ce variant. La clairance du nelfinavir et de l'efavirenz n'est pas influencée ni par la concentration ni par le phénotype de l'ORM. Les paramètres pharmacocinétiques de l'atazanavir ont été décrits de façon adéquate par le modèle de population proposé. De plus, le lopinavir n'influence pas les concentrations plasmatiques et cellulaires de l'atazanavir; alors que celui-ci conduit à une baisse limitée des taux de lopinavir. L'importante variabilité pharmacocinétique des antirétroviraux suggère que d'autres facteurs génétiques et environnementaux -qui restent encore à découvrir- influencent également leur disponibilité. Dans un proche futur, une prise en charge qui tienne. compte de la pharmacocinétique des médicaments et des caractéristiques génétiques du patient devrait permettre d'individualiser le traitement, contribuant certainement à une amélioration de la réponse thérapeutique et à une diminution de la toxicité. Résumé grand public Facteurs pharmacocinétiques et pharmacogénétiques influençant l'exposition plasmatique et cellulaire des antirétroviraux Les progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de l'immunodéficience humaine acquise (VIH), ont permis de transformer une maladie avec un pronostic sombre, en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, de nombreux patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement et/ou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant fréquemment une modification de leur thérapie. Actuellement, le suivi de la réponse au traitement s'effectue par la mesure chez les patients de la quantité de virus et du nombre des cellules immunitaires dans le sang, ainsi que par la concentration sanguine des médicaments administrés. Cependant, comme le virus se réplique à l'intérieur de la cellule, la mesure des concentrations médicamenteuses au niveau intracellulaire pourrait mieux refléter l'activité pharmacologique au site d'action. De plus, il a été possible de mettre en évidence la grande variabilité des concentrations plasmatiques de médicaments chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Comme cette variabilité est notamment due à des facteurs génétiques qui sont susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral, des analyses génétiques ont été également effectuées chez ces patients. Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'activité et la toxicité des médicaments antirétroviraux afin de réduire la variabilité de la réponse thérapeutique. A cet effet, une méthode de dosage permettant la quantification des médicaments anti-HIV au niveau intracellulaire a été développée. Par ailleurs, nos études ont également porté .sur les variations génétiques influençant la quantité et l'activité des protéines impliquées dans le métabolisme et dans le transport des médicaments antirétroviraux. Enfin, les conséquences de ces variations sur la réponse clinique et la toxicité du traitement ont été évaluées. Nos études ont mis en évidence des associations significatives entre les variations génétiques considérées et la concentration sanguine, cellulaire et la toxicité de quelques médicaments antirétroviraux. La complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales pourrait aboutir à une stratégie globale permettant d'individualiser le traitement et la dose administrée, en fonction des caractéristiques propres de chaque patient. Cette approche pourrait contribuer à une optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'une meilleure- efficacité thérapeutique à long terme et d'une diminution des effets indésirables rencontrés.

Influence de l'administration des preuves sur l'activité mentale menant à la formation du verdict au cours d'un procès pénal

Abstract : The role of order effects has been widely shown and discussed in areas such as memory and social impression formation. This work focuses in a first half on order effects influencing the verdict chosen at the end of a criminal trial. Contrary to impression formation but according to trial's characteristics, it has been hypothesised that a recency effect would influence the verdict's choice. Three groups of students (N = 576) received a mock trial resume with a specific order stemming from the combination of three witnesses, one expert and two ocular witnesses. Results show a recency effect, the last testimony provoking significantly more acquittals if discriminating, and more condemnations if incriminating. The second half of this work starts from Gestalt and sociopsychological researches presenting numerous insights into cognitive organization of perceptions and opinions. It has been postulated that a witness probative value will change according to the emitted verdict, an incriminating witness or expert possessing a higher probative value in a condemning verdict than in an innocenting one, on the other hand a discriminating witness or expert having a higher probative value in an acquittal than in a condemnation. Results using a seven points scale measuring witnesses' probative value confirm this hypothesis. Argumentations written by the subjects to explain their verdict and refering to the accusing expert also show a congruency effect as categories of arguments are identical in case of condemnation or acquittal, the only difference between both types of verdicts residing in the frequency of these categories following the judgement, higher use of incriminating arguments in case of guiltiness and higher use of discriminating ones if the accused is found innocent. Résumé : L'intervention des effets sériels a fait l'objet de nombreuses recherches dans le domaine de la mémoire et de la formation d'impression en psychologie sociale. Ce travail s'intéresse dans une première partie aux effets d'ordre pouvant influencer le choix du verdict à la fin d'un procès pénal. Contrairement aux résultats obtenus en matière de formation d'impression, mais conformément aux caractéristiques d'un procès, l'hypothèse de l'intervention d'un effet de récence a été formulée, affirmant que les derniers témoins influencent le plus le choix du verdict. Trois groupes d'étudiants (N = 576) ont lu le résumé d'un procès fictif présentant trois témoignages, deux témoins visuels à décharge et un expert à charge. Chaque groupe recevait un ordre spécifique de présentation des témoins de sorte que l'expert se trouvait en première, deuxième ou troisième position. Les résultats montrent un effet de récence, le dernier témoin provoquant davantage d'acquittements s'il est disculpant et davantage de condamnations s'il est inculpant. La seconde partie de ce travail émane des recherches effectuées dans le domaine de la théorie de la forme et de la psychologie sociale ayant un intérêt marqué pour l'organisation cognitive de nos perceptions et de nos opinions. L'hypothèse que nous avons posée souligne le lien entretenu entre l'évaluation de la force probante d'un témoin et le verdict émis : un témoignage discriminant possédera plus de poids en cas d'acquittement qu'en cas de condamnation, inversement un témoignage incriminant aura plus de poids en cas de condamnation qu'en cas d'acquittement. L'utilisation d'une échelle en sept points mesurant la force probante des deux types de témoins confirme cette hypothèse, l'estimation de la valeur accordée à un même témoin variant selon le type de verdict choisi. Les argumentations de chaque verdict ont également montré que les catégories d'arguments se référant à l'expert étaient identiques en cas de condamnation ou d'acquittement de l'inculpé, par contre les fréquences de ces catégories entretiennent un lien congruent avec le verdict, celles inculpantes étant majoritairement utilisées pour asseoir la culpabilité mais peu représentées en cas d'acquittement, inversement celles disculpantes apparaissant bien plus lorsqu'il s'agit d'innocenter l'inculpé que pour le condamner.

Pouvoir discrétionnaire et redevabilité de la bureaucratie de guichet : les taxateurs d'une caisse de chômage comme acteurs de mise en oeuvre

Résumé en français La thèse de doctorat porte, de manière générale, sur le rôle des acteurs administratifs dans la mise en oeuvre de l'action publique. En particulier, dans le contexte de l'implémentation de la politique suisse d'assurance-chômage, la recherche se focalise sur l'étude de la bureaucratie de guichet, à savoir un type spécifique d'administrations et d'agents publics situés aux premières lignes de l'action étatique et qui sont en contact direct et quotidien avec les usagers. La thèse a pour objectif principal d'obtenir une compréhension détaillée des impacts concrets dont sont porteurs deux types de réformes majeures du secteur public : les réformes de Nouvelle Gestion Publique (NGP) et les nouvelles technologies informatiques. Le questionnement central de la recherche consiste en une étude approfondie des effets de ces réformes sur les bureaucraties de guichet, et en particulier sur deux aspects centraux les concernant : d'une part, le niveau de pouvoir discrétionnaire que les agents publics de base disposent dans l'application de la loi fédérale sur l'assurance-chômage, autrement dit leur marge de manoeuvre ; d'autre part, les manières au travers desquelles ces mêmes agents sont appelés à rendre des comptes quant à leurs actions et leurs décisions, à savoir l'enjeu plus large de la redevabilité publique des acteurs administratifs. Ces enjeux ont été analysés au niveau empirique dans le contexte organisationnel d'une caisse publique cantonale de chômage ayant expérimenté les réformes évoquées ci-dessus. L'organisation choisie a été investiguée au travers d'une étude de cas ethnographique approfondie (observation directe du travail quotidien des agents, entretiens semi-directifs, analyse de documents) pendant une période de six mois environ entre 2008 et 2009. L'analyse empirique fournit quatre résultats : a) de manière générale, les taxateurs de la caisse de chômage disposent d'un faible niveau de pouvoir discrétionnaire ; b) le degré de pouvoir discrétionnaire varie selon le type de tâche ; c) les agents sur le terrain rendent des comptes auprès d'une multiplicité d'acteurs, sur une variété d'aspects de leur travail et au travers de différents mécanismes de contrôle ; d) les outils de NGP et les nouvelles technologies informatiques ont peu d'impact sur l'étendue du pouvoir discrétionnaire des agents mais contribuent à influencer le type de redevabilité publique pratiquée à ce niveau. Summary in English This PhD dissertation deals with the role of public administration in policy implementation. In the Swiss context of unemployment insurance policy, it focuses on street-level bureaucracy, a specific type of public organisations and agents located at the frontline of public action, that is to say low-level civil servants who are in direct, daily and face-to-face contact with citizens. The dissertation aims at a deep understanding of what are the concrete impacts of two main important changes touching public sector organizations : New Public Management reforms (NPM) and Information and Communication technologies (ICT). The main research question consists in assessing the impacts of those reforms on two central issues regarding street-level bureaucrats : on the one hand, the effective degree of discretion frontline agents do have in implementing the federal law on unemployment insurance ; on the other hand, the ways through which these bureaucrats are held accountable about their action and decisions, i.e. accountability regimes at the street-level. These issues have been empirically addressed in the organisational context of a cantonal Unemployment Insurance Funds having experienced the above mentioned reforms. The organisation has been investigated through an in-depth ethnographic case-study (direct observation of daily work, semi-structured interwiews, documentary analysis) in 2008 and 2009 for approximately six months. The empirical analysis indicates that a) in general, street-level agents do exert low degree of policy discretion; b) the level of discretion is variable from one specific task to another ; c) frontline workers are held accountable to many actors, on various aspects of their work and through different mechanisms of control ; d) NPM and ICT instruments have few impact on the issue of policy discretion but more on the type of street-level accountability which is concretely practised at this level.

Bases moléculaires de la dysplasie pseudorhumatoïde progressive

La dysplasie pseudorhumatoïde progressive (PPRD) est une arthropathie non- inflammatoire causée par des mutations récessives du gène WISP3. Elle se manifeste pendant la petite enfance avec une raideur progressive des articulations et des douleurs. Les patients sont référées habituellement aux rhumatologues pédiatres et aux orthopédistes, et seulement dans un deuxième temps, vers les généticiens et/ou experts dans les dysplasies osseuses. Pour cette raison le diagnostic clinique, qui repose sur les signes radiologiques typiques et l'expérience clinique, est souvent retardé et les patients peuvent recevoir des traitements anti-inflammatoires et immunosuppresseurs innécessaires. Nous reportons ici une large série de patients atteints de PPRD avec confirmation du diagnostic au niveau moléculaire, et nous soulignons les caractéristiques cliniques et radiologiques de la maladie. Il existe une fenêtre d'âge dans laquelle les signes radiologiques sont spécifiquement reconnaissables. Des anomalies spondyloépiphyseales très légères peuvent apparaître avant l'âge de 9 ans et une perte de cartilage non-spécifique qui ressemble à une ostéoarthrite avancée est présente chez les jeunes adultes. Les articulations interphalangiennes sont les premières à être atteintes, suivis par les genoux et les hanches. L'atteint de la colonne arrive chez les enfants plus grands et dans l'adolescence. Une cyphose est fréquente et une scoliose survienne chez une minorité de patients. Des signes d'ostéoarthrite avancée comme des formations ostéophytiques et/ou des calcifications périarticulaires sont observés chez les jeunes adultes atteints de PPRD et peuvent être responsables d'une certaine inflammation secondaire. L'analyse moléculaire du gène WISP3 par séquençage de l'ADN génomique permet de confirmer le diagnostic dans la plupart des cas. Néanmoins, des splicings alternatives causés par des mutations introniques peuvent être détectés dans le cDNA des fibroblastes. Dans le cas où l'analyse génomique ne montre aucune mutation chez un individu présentant les signes et symptômes typiques de la maladie, une biopsie de peau est indiquée pour analyse moléculaire du cDNA. La prise en charge de la PPRD est symptomatique et largement insatisfaisante. Le remplacement des articulations les plus atteintes est souvent nécessaire dès l'adolescence afin de diminuer les douleurs et maintenir la mobilité.

Par delà magie et psychothérapie. L'efficacité de la 'dés-historisation' mythico-rituelle

(Résumé de l'ouvrage) Celui qui s'ouvre à l'hypnose, dans un souci thérapeutique, met en jeu le désir et l'imagination, les fantasmes et les mythes, les désignant comme autant de recours possibles de son évolution psychique. L'hypnose apparaît souvent comme un théâtre de l'irrationnel, mais c'est la subjectivité même de l'être humain qu'elle exprime, une subjectivité bien malmenée par nos sociétés occidentales. Le présent ouvrage - par un regard transversal de la médecine à la psychologie, de l'anthropologie à l'histoire - étudie les sources, les implications théoriques et les applications cliniques de l'hypnose contemporaine, en éclairant le rapport fécond, si souvent mal compris, qu'elle ne cesse d'entretenir avec la pensée magique.

Transcription factor PROX1 modifies Wnt signaling in colon cancer

PR0X1 est un facteur de transcription très conservé au cours de l'évolution. PROX1 joue un rôle essentiel dans de nombreuses étapes de l'embryogenèse, telles que le développement du système lymphatique ou la migration des hépatocytes. Récemment, il a été démontré que PROX1 contribue à la progression des tumeurs colorectales, en tant que gène cible de la voie de signalisation Wnt. En utilisant des approches de co- immunoprécipitation et de ligature de proximité, nous avons trouvé que PROX1 fait également partie du complexe transcriptionnel TCF/ß-catenin, à la fois dans les cellules humaines de cancer du colon et dans les cellules murines de l'épithélium de l'intestin, dans lesquelles la voie de signalisation Wnt est activée. Dans le but de comprendre le mécanisme d'action de PROX1, nous avons analysé le génome des cellules cancéreuses de colon à la recherche des sites de fixation de PROX1, TCF4 et ß-catenin. Nous avons ainsi pu montrer que TCF4, ß-catenin et PROX1 se fixent simultanément sur une sous- population d'amplificateurs génomiques, sur lesquels PROX1 agit comme répresseur. Ces résultats suggèrent que, spécifiquement dans le cadre du cancer du colon, PROX1 agit en tant que modificateur de la voie de transduction du signal Wnt/ß-catenin. De plus, nous proposons que ceci constitue un des mécanismes par lesquels la signalisation durable de Wnt, qui est observée dans la majorité des cancers du colon, transforme le programme génétique des progéniteurs intestinaux, initialement normal, en output spécifique de ce type de cancers, ce qui contribue plus tard à la croissance infinie de la tumeur, à son caractère invasif et à sa dissémination.

The CoLaus study : a population-based study to investigate the epidemiology and genetic determinants of cardiovascular risk factors and metabolic syndrome

Rapport de synthèse : Les maladies cardio-vasculaires constituent les causes principales causes de morbidité et de mortalité dans les pays industrialisés. Des études épidémiologiques ont démontré l'implication de facteurs de risques comme l'hypertension, l'hypercholestérolémie, l'obésité abdominale, le diabète et le tabagisme dans le développement des affections cardiovasculaires comme l'infarctus du myocarde ou l'accident vasculaire cérébral. De larges études génétiques cas-contrôle ont contribué modestement à l'identification de gènes de susceptibilité au développement de ces FRCV. Une étude populationnelle offre par contre l'avantage d'effectuer des études associatives pour des traits phénotypiques continus correctement mesurés et aussi pour des traits de catégories utilisant des protocoles d'étude cas-contrôle très discordants. ~ Elle permet l'exploration des déterminants génétiques comme par exemple le syndrome métabolique. Cette approche permet également de procéder à des analyses de séquençage sur l'ADN des participants chez qui un trait phénotypique spécifique est étudié mais distribué de manière opposée. A titre d'exemple, le séquençage de l'ADN de participants à taux très élevé d'HDL-cholestérol versus très bas de ce marqueur lipidique permet d'identifier des variants génétiques rares localisés sur les parties codantes de gènes spécifiques associés aux dyslipidémies. Pour ce faire, nous avons recruté 6'188 personnes âgées de 35 à 75 ans, d'origine caucasienne et résidant en ville de Lausanne (3251 femmes et 2937 hommes). L'obtention d'un tel collectif a nécessité l'échantillonnage aléatoire de quelque 19'830 personnes de cette tranche d'âge. Les participants ont fait l'objet d'une anamnèse approfondie et d'un examen clinique. Le bilan était complété par une prise de sang pour le dosage de paramètres biologiques ainsi qu'une analyse .génétique. Cette dernière a été effectuée après extraction d'ADN au moyen d'une puce Affimetrix qui évalue la présence de quelques 500'000 SNPs. Les données récoltées lors de cette étude dévoilent que l'obésité (index de masse corporelle > 30 kg/m2), le tabagisme, l'hypertension (pression artérielle >_ 140/90 mmHg et/ou hypertension traitée), une dyslipidémie (LDL cholestérol élevé et/ou HDL cholestérol bas et/ou triglycéride élevé) et le diabète (glucose à jeun >_ 7 mmol/l et/ou traitement) affectent respectivement 947 (15,7%), 1673 (27%), 2268 (36,7%), 2113 (34,2%) et 407 (6,6%) participants. La prévalence de ces FRCV est plus marquée chez les hommes que chez les femmes. Dans les deux genres les prévalences de l'obésité, de l'hypertension et du diabète augmentent drastiquement avec l'âge. En conclusion la prévalence des FRCV est élevée au sein d'une population représentative de Lausanne âgée de 35 à 75 ans. A l'avenir, l'étude CoLaus constituera par la richesse de ses données phénotypiques et génétiques, une source unique pour investiguer l'épidémiologie et l'identification de gènes associés à ces FRCV.

Contribution des facteurs génétiques et non génétiques au niveau de vitamine D chez des individus infectés par le VIH

La vitamine D est connue pour son rôle dans le métabolisme osseux et dans des nombreux autres systèmes. La fréquence de carence en vitamine D est élevée dans la population générale, et elle est encore plus élevée chez les individus infectés par le VIH. Des nombreuses études ont recherché les facteurs qu'influencent la concentration plasmatique de 25(OH)D dans la population générale. Notre travail a pour but d'analyser la contribution des facteurs génétiques et non génétiques qu'influencent le niveau de 25(OH)D plasmatique chez des individus infectés par le VIH. La population de notre étude est constituée par 552 patients de la SHCS d'ethnie caucasienne et ayant eu au moins une mesure de la concentration plasmatique de 25(OH)D. Nous avons développé un modèle de pharmacocinétique des populations pour étudier la contribution de chaque facteur inclus dans nos analyses. Les facteurs analysés étaient: le sexe, l'âge, le poids, le BMI, la hauteur, la saison, le tabagisme et 7 SNPs associés au niveau de 25(OH)D identifiés par les études d'association pangénomique. Ces SNPs sont situés sur 4 gènes impliqués dans le métabolisme de la vitamine D. Nous observons dans cette population une prévalence élevée de carence en vitamine D: 78.8% des patients ont eu des taux de 25(OH)D insuffisants et 53.1% avaient une déficience de 25(OH)D. De plus, nous observons que le niveau plasmatique de 25(OH)D est associé de façon statistiquement significative avec: la période de l'année (p≈3.42x10−42), le BMI (p≈0.006), le tabagisme (p≈0.009) et le SNP rs2282679 (p≈0.0035). Ce dernier se trouve sur le gène GC, qui est responsable du codage pour la transcription de la DBP, protéine qui sert au transport des métabolites de la vitamine D dans le plasma. Ces éléments nous permettent d'expliquer 8% de la variabilité interindividuelle totale des taux de 25(OH)D retrouvée dans cette population. Une grande partie de la variabilité interindividuelle doit encore être expliquée, mais notre étude nous a permis, d'un côté de confirmer l'influence de certains facteurs identifiés dans la population générale sur une population spécifique qui est particulièrement à risque de développer une carence en vitamine D et, de l'autre côté d'examiner la contribution des polymorphismes génétiques au métabolisme de la vitamine D. Les efforts pour comprendre toujours davantage les causes de carence en vitamine D sont importants pour pouvoir identifier les individus plus à risque, de façon à prévenir et mieux prendre en charge une condition qui est source importante de morbidité et de mortalité et qui est facile à traiter.