Characterization of tumor antigen specific CD8+ T cells and semi-invariant Vα24/Vβ11 NKT cells in tumor invaded liver

Summary: Detailed knowledge on tumor antigen expression and specific immune cells is required for a rational design of immunotherapy for patients with tumor invaded liver. In this study, we confirmed that Cancer/Testis (CT) tumor-associated antigens are frequently expressed in hepatocellular carcinoma (HCC) and searched for the presence of CD8+ T cells specific for these antigens. In 2/10 HLA-A2+ patients with HCC, we found that MAGE-A10 and/or SSX-2 specific CD8+ T cells naturally responded to the disease, since they were enriched in tumor lesions but not in non-tumoral liver. Isolated T cells specifically and strongly killed tumor cells in vitro, suggesting that these CTL were selected in vivo for high avidity antigen recognition, providing the rational for specific immunotherapy of HCC, based on immunization with CT antigens such as MAGE-Al 0 and SSX-2. Type 1 NKT cells express an invariant TCR α chain (Vα24.1α18, paired with Vβ11 in human) and share a specific reactivity to αGalactosylceramide (αGC) presented by CD1d. These cells can display paradoxical immuno-regulatory properties including strong anti-tumor effects upon αGC administration in murine models. To understand why NKT cells were not sufficiently protective against tumor development in patients with tumor invaded liver, we characterized the diversity of Vα24/Vβ11 NKT cells in healthy donors (HD) and cancer patients: NKT cells from HD and patients were generally diverse in terms of TCR β chain (Vβ11) variability and NKT cells from HD showed a variable recognition of αGC loaded CD 1 d multimers. Vα24/ Vβ11 NKT cells can be divided in 3 populations, the CD4, DN (CD4-/CD8-) and CD8 NKT cell subsets that show distinct ability of cytokine production. In addition, our functional analysis revealed that DN and CD8 subsets displayed a higher cytolytic potential and a weaker IFNγ release than the CD4 NKT cell subset. NKT cell subsets were variably represented in the blood of HD and cancer patients. However, HD with high NKT cell frequencies displayed an enrichment of the DN and CD8 subsets, and few of them were suggestive of an oligoclonal expansion in vivo. Comparable NKT cell frequencies were found between blood, non-tumoral liver and tumor of patients. In contrast, we identified a gradual enrichment of CD4 NKT cells from blood to the liver and to the tumor, together with a decrease of DN and CD8 NKT cell subsets. Most patient derived NKT cells were unresponsive upon αGalactosylceramide stimulation ex vivo; NKT cells from few patients displayed a weak responsiveness with different cytokine polarization. The NKT cell repertoire was thus different in tumor tissue, suggesting that CD4 NKT cells infiltrating tumors may be detrimental for protection against tumors and instead may favour the tumor growth/recurrence as recently reported in mice. Résumé en français scientifique : Afin de développer le traitement des patients porteurs d'une tumeur dans le foie par immunothérapie, de nouvelles connaissances sont requises concernant l'expression d'antigènes par les tumeurs et les cellules immunitaires spécifiques de ces antigènes. Nous avons vérifié que des antigènes associés aux tumeurs, tels que les antigènes « Cancer-Testis » (CT), sont fréquemment exprimés par le carcinome hepatocéllulaire (CHC). La recherche de lymphocytes T CD8+ spécifiques (CTL) de ces antigènes a révélé que des CTL spécifiques de MAGE-A10 et/ou SSX-2 ont répondu naturellement à la tumeur chez 2/10 patients étudiés. Ces cellules étaient présentes dans les lésions tumorales mais pas dans le foie adjacent. De plus, ces CTL ont démontré une activité cytolytique forte et spécifique contre les cellules tumorales in vitro, ce qui suggère que ces CTL ont été sélectionnés pour une haute avidité de reconnaissance de l'antigène in vivo. Ces données fournissent une base pour l'immunothérapie spécifique du CHC, en proposant de cibler les antigènes CT tels que MAGE-A10 ou SSX-2. Les cellules NKT de type 1 ont une chaîne α de TCR qui est invariante (chez l'homme, Vα24Jα18, apparié avec Vβ11) et reconnaissent spécifiquement l'αGalactosylceramide (αGC) présenté par CD1d. Ces cellules ont des propriétés immuno¬régulatrices qui peuvent être parfois contradictoires et leur activation par l'αGC induit une forte protection anti-tumorale chez la souris: Afin de comprendre pourquoi ces cellules ne sont pas assez protectrices contre le développement des tumeurs dans le foie chez l'homme, nous avons étudié la diversité des cellules NKT Vα24/Vβ11 d'individus sains (IS) et de patients cancéreux. Les cellules NKT peuvent être sous-divisées en 3 populations : Les CD4, DN (CD4- /CD8-) ou CDS, qui ont la capacité de produire des cytokines différentes. Nos analyses fonctionnelles ont aussi révélé que les sous-populations DN et CD8 ont un potentiel cytolytique plus élevé et une production d'IFNγ plus faible que la sous-population CD4. Ces sous-populations sont représentées de manière variable dans le sang des IS ou des patients. Cependant, les IS avec un taux élevé de cellules NKT ont un enrichissement des sous- populations DN ou CDS, et certains suggèrent qu'il s'agit d'une expansion oligo-clonale in vivo. Les patients avaient des fréquences comparables de cellules NKT entre le sang, le foie et la tumeur. Par contre, la sous-population CD4 était progressivement enrichie du sang vers le foie et la tumeur, tandis que les sous-populations DN ou CD8 était perdues. La plupart des cellules NKT des patients ne réagissaient pas lors de stimulation avec l'αGC ex vivo et les cellules NKT de quelques patients répondaient faiblement et avec des polarisations de cytokines différentes. Ces données suggèrent que les cellules NKT CD4, prédominantes dans les tumeurs, sont inefficaces pour la lutte anti-tumorale et pourraient même favoriser la croissance ou la récurrence tumorale. Donc, une mobilisation spécifique des cellules NKT CD4 négatives par immunothérapie pourrait favoriser l'immunité contre des tumeurs chez l'homme. Résumé en français pour un large public Au sein des globules blancs, les lymphocytes T expriment un récepteur (le TCR), qui est propre à chacun d'entre eux et leur permet d'accrocher de manière très spécifique une molécule appelée antigène. Ce TCR est employé par les lymphocytes pour inspecter les antigènes associés avec des molécules présentatrices à la surface des autres cellules. Les lymphocytes T CD8 reconnaissent un fragment de protéine (ou peptide), qui est présenté par une des molécules du Complexe Majeur d'Histocompatibilité de classe I et tuent la cellule qui présente ce peptide. Ils sont ainsi bien adaptés pour éliminer les cellules qui présentent un peptide issu d'un virus quand la cellule est infectée. D'autres cellules T CD8 reconnaissent des peptides comme les antigènes CT, qui sont produits anormalement par les cellules cancéreuses. Nous avons confirmé que les antigènes CT sont fréquemment exprimés par le cancer du foie. Nous avons également identifié des cellules T CD8 spécifiques d'antigènes CT dans la tumeur, mais pas dans le foie normal de 2 patients sur 10. Cela signifie que ces lymphocytes peuvent être naturellement activés contre la tumeur et sont capables de la trouver. De plus les lymphocytes issus d'un patient ont démontré une forte sensibilité pour reconnaître l'antigène et tuent spécifiquement les cellules tumorales. Les antigènes CT représentent donc des cibles intéressantes qui pourront être intégrés dans des vaccins thérapeutiques du cancer du foie. De cette manière, les cellules T CD8 du patient lui-même pourront être induites à détruire de manière spécifique les cellules cancéreuses. Un nouveau type de lymphocytes T a été récemment découvert: les lymphocytes NKT. Quand ils reconnaissent un glycolipide présenté par la molécule CD1d, ils sont capables, de manière encore incomprise, d'initier, d'augmenter, ou à l'inverse d'inhiber la défense immunitaire. Ces cellules NKT ont démontré qu'elles jouent un rôle important dans la défense contre les tumeurs et particulièrement dans le foie des souris. Nous avons étudié les cellules NKT de patients atteints d'une tumeur dans le foie, afin de comprendre pourquoi elles ne sont pas assez protectrice chez l'homme. Les lymphocytes NKT peuvent être sous-divisés en 3 populations: Les CD4, les DN (CD4-/CD8-) et les CD8. Ces 3 classes de NKT peuvent produire différents signaux chimiques appelés cytokines. Contrairement aux cellules NKT DN ou CDS, seules les cellules NKT CD4 sont capables de produire des cytokines qui sont défavorables pour la défense anti-tumorale. Par ailleurs nous avons trouvé que les cellules NKT CD4 tuent moins bien les cellules cancéreuses que les cellules NKT DN ou CD8. L'analyse des cellules NKT, fraîchement extraites du sang, du foie et de la tumeur de patients a révélé que les cellules NKT CD4 sont progressivement enrichies du sang vers le foie et la tumeur. La large prédominance des NKT CD4 à l'intérieur des tumeurs suggère que, chez l'homme, ces cellules sont inappropriées pour la lutte anti-tumorale. Par ailleurs, la plupart des cellules NKT de patients n'étaient pas capables de produire des cytokines après stimulation avec un antigène. Cela explique également pourquoi ces cellules ne protègent pas contre les tumeurs dans le foie.

Understanding consumers repurchase in the context of online shopping: an empirical study

L'utilisation de l'Internet comme medium pour faire ses courses et achats a vu une croissance exponentielle. Cependant, 99% des nouveaux business en ligne échouent. La plupart des acheteurs en ligne ne reviennent pas pour un ré-achat et 60% abandonnent leur chariot avant de conclure l'achat. En effet, après le premier achat, la rétention du consommateur en ligne devient critique au succès du vendeur de commerce électronique. Retenir des consommateurs peut sauver des coûts, accroître les profits, et permet de gagner un avantage compétitif.Les recherches précédentes ont identifié la loyauté comme étant le facteur le plus important dans la rétention du consommateur, et l'engagement ("commitment") comme étant un des facteurs les plus importants en marketing relationnel, offrant une réflexion sur la loyauté. Pourtant, nous n'avons pu trouver d'étude en commerce électronique examinant l'impact de la loyauté en ligne et de l'engagement en ligne ("online commitment") sur le ré-achat en ligne. Un des avantages de l'achat en ligne c'est la capacité à chercher le meilleur prix avec un clic. Pourtant, nous n'avons pu trouver de recherche empirique en commerce électronique qui examinait l'impact de la perception post-achat du prix sur le ré-achat en ligne.L'objectif de cette recherche est de développer un modèle théorique visant à comprendre le ré-achat en ligne, ou la continuité d'achat ("purchase continuance") du même magasin en ligne.Notre modèle de recherche a été testé dans un contexte de commerce électronique réel, sur un échantillon total de 1,866 vrais acheteurs d'un même magasin en ligne. L'étude est centrée sur le ré-achat. Par conséquent, les répondants sélectionnés aléatoirement devaient avoir acheté au moins une fois de ce magasin en ligne avant le début de l'enquête. Cinq mois plus tard, nous avons suivi les répondants pour voir s'ils étaient effectivement revenus pour un ré-achat.Notre analyse démontre que l'intention de ré-achat en ligne n'a pas d'impact significatif sur le ré-achat en ligne. La perception post-achat du prix en ligne ("post-purchase Price perception") et l'engagement normatif en ligne ("Normative Commitment") n'ont pas d'impact significatif sur l'intention de ré-achat en ligne. L'engagement affectif en ligne ("Affective Commitment"), l'attitude loyale en ligne ("Attitudinal Loyalty"), le comportement loyal en ligne ("Behavioral Loyalty"), l'engagement calculé en ligne ("Calculative Commitment") ont un impact positif sur l'intention de ré-achat en ligne. De plus, l'attitude loyale en ligne a un effet de médiation partielle entre l'engagement affectif en ligne et l'intention de ré-achat en ligne. Le comportement loyal en ligne a un effet de mediation partielle entre l'attitude loyale en ligne et l'intention de ré-achat en ligne.Nous avons réalisé deux analyses complémentaires : 1) Sur un échantillon de premiers acheteurs, nous trouvons que la perception post-achat du prix en ligne a un impact positif sur l'intention de ré-achat en ligne. 2) Nous avons divisé l'échantillon de l'étude principale entre des acheteurs répétitifs Suisse-Romands et Suisse-Allemands. Les résultats démontrent que les Suisse-Romands montrent plus d'émotions durant l'achat en ligne que les Suisse-Allemands. Nos résultats contribuent à la recherche académique mais aussi aux praticiens de l'industrie e-commerce.AbstractThe use of the Internet as a shopping and purchasing medium has seen exceptional growth. However, 99% of new online businesses fail. Most online buyers do not comeback for a repurchase, and 60% abandon their shopping cart before checkout. Indeed, after the first purchase, online consumer retention becomes critical to the success of the e-commerce vendor. Retaining existing customers can save costs, increase profits, and is a means of gaining competitive advantage.Past research identified loyalty as the most important factor in achieving customer retention, and commitment as one of the most important factors in relationship marketing, providing a good description of what type of thinking leads to loyalty. Yet, we could not find an e-commerce study investing the impact of both online loyalty and online commitment on online repurchase. One of the advantages of online shopping is the ability of browsing for the best price with one click. Yet, we could not find an e- commerce empirical research investigating the impact of post-purchase price perception on online repurchase.The objective of this research is to develop a theoretical model aimed at understanding online repurchase, or purchase continuance from the same online store.Our model was tested in a real e-commerce context with an overall sample of 1, 866 real online buyers from the same online store.The study focuses on repurchase. Therefore, randomly selected respondents had purchased from the online store at least once prior to the survey. Five months later, we tracked respondents to see if they actually came back for a repurchase.Our findings show that online Intention to repurchase has a non-significant impact on online Repurchase. Online post-purchase Price perception and online Normative Commitment have a non-significant impact on online Intention to repurchase, whereas online Affective Commitment, online Attitudinal Loyalty, online Behavioral Loyalty, and online Calculative Commitment have a positive impact on online Intention to repurchase. Furthermore, online Attitudinal Loyalty partially mediates between online Affective Commitment and online Intention to repurchase, and online Behavioral Loyalty partially mediates between online Attitudinal Loyalty and online Intention to repurchase.We conducted two follow up analyses: 1) On a sample of first time buyers, we find that online post-purchase Price perception has a positive impact on Intention. 2) We divided the main study's sample into Swiss-French and Swiss-German repeated buyers. Results show that Swiss-French show more emotions when shopping online than Swiss- Germans. Our findings contribute to academic research but also to practice.

Evolution des transferts interhospitaliers au départ d'un centre hospitalier universitaire suisse [Trends in interhospital transfers from a Swiss university hospital center].

OBJECTIVE: Research on interhospital transfers provides a basis for describing and quantifying patient flow and its evolution over time, offering an insight into hospital organization and management and hospital overcrowding. The purpose of this study was to conduct a qualitative and quantitative analysis of patient flow and to examine trends over an eight-year period. METHODS: A retrospective descriptive study of interhospital transfers was conducted between 2003 and 2011 based on an analysis of demographic, medical and operational characteristics. Ambulance transfers and transfers requiring physician assistance were analyzed separately. RESULTS: The number of interhospital transfers increased significantly over the study period,from 4,026 in 2003 to 6,481 in 2011 (+60.9%). The number of ambulance transfers increased by almost 300% (616 in 2003 compared to 2,460 in 2011). Most of the transfers (98%) were to hospitals located less than 75 km from the university hospital (median: 24 km, 5-44). In 2011, 24% of all transfers were to psychiatric institutions. 26% of all transfer cases were direct transfers from the emergency department. An increasing number of transfers required physician assistance. 18% of these patients required ventilatory support, whole 9.8% required vasoactive drugs. 11.6% of these transfers were due to hospital overcrowding. Conclusion: The study shows that there has been a significant increase in interhospital transfers. This increase is related to hospital overcrowding and to the network-based systems governing patient care strategies.

Hypertension artérielle réfractaire au traitement due au syndrome d'apnées du sommeil et à la prise de médicaments [Obstructive sleep apnea and drugs as causes of treatment-resistant hypertension].

Treatment-resistant hypertension is still common despite the availability of several types of antihypertensive agents acting by different mechanisms. The existence of refractory hypertension should lead to rule out "white-coat hypertension", poor adherence to prescribed drugs as well as classical causes of secondary hypertension such as renal artery stenosis, primary aldosteronism, pheochromocytoma and renal disease. It is also important to consider the possible existence of obstructive sleep apnea or the regular intake of vasopressive drugs or substances.

Philosophie du nom et glorification du nom en Russie au début du XX ème siècle

Les glorificateurs russes du nom avancent des arguments nombreux pour affirmer une autre vision sur le mot et son origine et sur la langue en général. Ainsi la référence sur la nature divine du mot et de la langue, l'unité de la forme et du contenu, le lien étroit entre le mot et la pensée ou le sens. Ils ont voulu poser la question de l'ontologie de la langue pour éclaircir certains problèmes de son emploi. Rappelons, que cette réflexion fut entamée par les penseurs antiques, notamment par Platon et Aristote, continué aux premières décennies du christianisme, et reprise par la philosophie russe au début du XIXe siècle.

When Cooperation Stumbles: the effects of grades on indicators of cooperation

(English Abstract) In western societies, grades are to date the most widespread means by which achievement and performance are assessed in educational contexts. Grades are used for their capacity to provide individuals with a clear indicator of success or failure, in particular in comparison to others; in this respect, we study their impact on particular work contexts requiring cooperation. Indeed, students are often exhorted to cooperate and work in groups, while at the same time assessed with grades and focused on inter-individual comparison. However, to the best of our knowledge, no work has investigated the effects of grades on cooperation and on indicators of cooperation, a central question to be addressed given its significance for educational trends encouraging cooperative practices, and which we propose to explore in the experimental parts of this thesis. The first experimental chapter, Chapter 4, investigates the effect of grades with regards to their capacity to highlight individual visibility and at the same time social comparison. It tries to disentangle which of these facets could affect a motivated bias likely to reduce cooperation, namely individuals' preference for information confirming their own choice. In two experiments, results showed that a graded-cooperative situation increased this preference effect in comparison to other conditions where only individual visibility was manipulated, and furthermore increased individuals' perception of a competitive atmosphere. Chapter 5 investigates the effect of grades on direct cooperative inter- individual interactions, namely on group information sharing. Two experiments showed that grades hindered informational communication between individuals, leading them to withhold crucial task-information. Finally, Chapter 6 investigates the effects of grades on another indicator of group cooperation, namely inter-individual coordination. Results indicated that showcasing grades at the onset of a cooperative task necessitating inter-individual coordination decreased group performance and elicited more negative dominant behaviours amongst participants. Together these results provide evidence that grades hamper group cooperation. We conclude by discussing implications for the practice of grading in Education. ------------------------------------------------------- (Résumé en langue française) Dans la plupart des pays occidentaux, les notes sont majoritairement utilisées pour évaluer la performance et rendre compte de la réussite scolaire des individus. Dans cette perspective, elles sont non seulement un indicateur de succès ou d'échec, mais aussi de la valeur comparative des individus. Dans cette thèse nous proposons de tester l'effet des notes lorsque celles-ci sont utilisées dans des contextes bien spécifiques de coopération. En effet, si les notes et la comparaison sociale sont pratique courante, les étudiants sont souvent encouragés et amenés à coopérer en groupe. Cependant, à notre connaissance, point d'études ont testé l'effet des notes sur la coopération; études qui seraient pourtant légitimes étant donné la tendance existante en milieu éducatif à encourager les pratiques coopératives. C'est précisément ce que proposent de faire les chapitres expérimentaux de cette thèse. Le premier (Chapitre 4) teste l'effet des notes au regard de leur capacité à accentuer à la fois la visibilité et la comparaison sociale. Deux expériences investiguent l'effet des notes et tentent de démêler ce qui, de la visibilité individuelle, de la comparaison sociale ou des deux, pourrait affecter un biais motivationnel qui réduit la propension à coopérer: la propension à préférer les informations qui confirment les choix de l'individu. Les résultats montrent qu'en situation coopérative, les notes accroissent ce biais comparativement à des situations où seule la visibilité individuelle est soulignée, suggérant de plus que les notes produisent une focalisation des individus sur une comparaison sociale compétitive. Le second (Chapitre 5) teste l'effet des notes sur les interactions coopératives des individus, précisément sur le partage d'information. Deux expériences montrent que dans un contexte de travail en groupe coopératif, les notes entravent le bon partage des informations entre individus, les amenant à faire de la rétention d'information. Enfin, le troisième (Chapitre 6) investigue l'effet des notes sur un autre indicateur de coopération en groupe: la coordination interindividuelle. Les résultats montrent que les notes réduisent la coordination des individus et les mènent à avoir des comportements de dominance négative entre eux. En somme, les notes entravent la coopération et réduisent les comportements coopératifs entre individus. Enfin, nous discutons des implications pour le milieu éducatif.

Alimentation et transmission mère-enfant

Bien que de nombreux auteurs aient traité, dans la relation mère-enfant, l'importance de l'alimentation, (et donc du rapport à la nourriture) et l'interprétation des troubles qui peuvent en résulter, nous proposons dans cet article de constituer une vérification expérimentale d'une question spécifique: que se transmet-il entre mère et enfant dans le contexte alimentaire ? Au travers d'une recherche multidisciplinaire alliant socio-anthropologie et psychologie, nous avons constitué et étudié un recueil de données couplant représentations socioculturelles, histoires alimentaires personnelles ainsi qu'observations et analyses de la qualité des interactions alimentaires auprès d'une population de mères françaises et leur enfant (sain) âgé de 1 à 2 ans.

Projet de sensibilisation des médecins à la santé au travail

Cette étude visait, chez les médecins romands potentiellement confrontés à des maladies en lien avec le travail (généralistes, internistes, dermatologues, allergologues, pneumologues, ORL, rhumatologues et psychiatres des cantons de Genève, Vaud, Valais, Neuchâtel, Jura, Fribourg et de la partie francophone du canton de Berne), à identifier et à décrire : - leur perception des liens entre la santé et le travail, - leurs pratiques vis à vis des maladies liées au travail incluant les difficultés et obstacles qu'ils rencontraient pour la prise en charge thérapeutique, organisationnelle ou assurantielle de ces maladies, - leurs attentes vis à vis de services que l'IST leur fournit ou pourrait leur fournir. Sur 2570 médecins contactés, 34% ont renvoyé un questionnaire (élaboré à la suite d'entretiens semi-directifs auprès de certains d'entre eux) et 32% ont finalement été inclus dans l'étude (soit 806 médecins). Les médecins inclus sont représentatifs de l'ensemble de la population de l'étude sur 3 critères : âge, canton et spécialité. Les résultats permettent de distinguer 4 profils de médecins : - les médecins généralistes, internistes et rhumatologues, qui sont souvent confrontés aux maladies liées au travail, très actifs dans la prise en charge spécifique de ces maladies (en particulier en ce qui concerne le travail du patient et les démarches auprès des assurances), et très demandeurs de services potentiels de l'IST ; - les allergologues et les pneumologues, qui sont peu confrontés aux maladies liées au travail, mais très actifs dans la prise en charge spécifique de ces maladies (en ce qui concerne le travail du patient et les démarches auprès des assurances) et très demandeurs de services potentiels de l'IST ; - les dermatologues et les ORL, qui sont peu confrontés aux maladies liées au travail, moins actifs dans la prise en charge spécifique de ces maladies (en ce qui concerne le travail du patient et les démarches auprès des assurances) et peu demandeurs de services potentiels de l'IST ; - les psychiatres, qui sont souvent confrontés aux maladies liées au travail, peu actifs dans la prise en charge spécifique de ces maladies (en ce qui concerne le travail du patient et les démarches auprès des assurances) et peu demandeurs de services potentiels de l'IST. En fonction de ces résultats, des actions ciblées vers les différentes spécialistes pourront être mises en place ultérieurement.