Three Essays on the Formation and Impact of Economic Policy

Introduction In my thesis I argue that economic policy is all about economics and politics. Consequently, analysing and understanding economic policy ideally has at least two parts. The economics part, which is centered around the expected impact of a specific policy on the real economy both in terms of efficiency and equity. The insights of this part point into which direction the fine-tuning of economic policies should go. However, fine-tuning of economic policies will be most likely subject to political constraints. That is why, in the politics part, a much better understanding can be gained by taking into account how the incentives of politicians and special interest groups as well as the role played by different institutional features affect the formation of economic policies. The first part and chapter of my thesis concentrates on the efficiency-related impact of economic policies: how does corporate income taxation in general, and corporate income tax progressivity in specific, affect the creation of new firms? Reduced progressivity and flat-rate taxes are in vogue. By 2009, 22 countries are operating flat-rate income tax systems, as do 7 US states and 14 Swiss cantons (for corporate income only). Tax reform proposals in the spirit of the "flat tax" model typically aim to reduce three parameters: the average tax burden, the progressivity of the tax schedule, and the complexity of the tax code. In joint work, Marius Brülhart and I explore the implications of changes in these three parameters on entrepreneurial activity, measured by counts of firm births in a panel of Swiss municipalities. Our results show that lower average tax rates and reduced complexity of the tax code promote firm births. Controlling for these effects, reduced progressivity inhibits firm births. Our reading of these results is that tax progressivity has an insurance effect that facilitates entrepreneurial risk taking. The positive effects of lower tax levels and reduced complexity are estimated to be significantly stronger than the negative effect of reduced progressivity. To the extent that firm births reflect desirable entrepreneurial dynamism, it is not the flattening of tax schedules that is key to successful tax reforms, but the lowering of average tax burdens and the simplification of tax codes. Flatness per se is of secondary importance and even appears to be detrimental to firm births. The second part of my thesis, which corresponds to the second and third chapter, concentrates on how economic policies are formed. By the nature of the analysis, these two chapters draw on a broader literature than the first chapter. Both economists and political scientists have done extensive research on how economic policies are formed. Thereby, researchers in both disciplines have recognised the importance of special interest groups trying to influence policy-making through various channels. In general, economists base their analysis on a formal and microeconomically founded approach, while abstracting from institutional details. In contrast, political scientists' frameworks are generally richer in terms of institutional features but lack the theoretical rigour of economists' approaches. I start from the economist's point of view. However, I try to borrow as much as possible from the findings of political science to gain a better understanding of how economic policies are formed in reality. In the second chapter, I take a theoretical approach and focus on the institutional policy framework to explore how interactions between different political institutions affect the outcome of trade policy in presence of special interest groups' lobbying. Standard political economy theory treats the government as a single institutional actor which sets tariffs by trading off social welfare against contributions from special interest groups seeking industry-specific protection from imports. However, these models lack important (institutional) features of reality. That is why, in my model, I split up the government into a legislative and executive branch which can both be lobbied by special interest groups. Furthermore, the legislative has the option to delegate its trade policy authority to the executive. I allow the executive to compensate the legislative in exchange for delegation. Despite ample anecdotal evidence, bargaining over delegation of trade policy authority has not yet been formally modelled in the literature. I show that delegation has an impact on policy formation in that it leads to lower equilibrium tariffs compared to a standard model without delegation. I also show that delegation will only take place if the lobby is not strong enough to prevent it. Furthermore, the option to delegate increases the bargaining power of the legislative at the expense of the lobbies. Therefore, the findings of this model can shed a light on why the U.S. Congress often practices delegation to the executive. In the final chapter of my thesis, my coauthor, Antonio Fidalgo, and I take a narrower approach and focus on the individual politician level of policy-making to explore how connections to private firms and networks within parliament affect individual politicians' decision-making. Theories in the spirit of the model of the second chapter show how campaign contributions from lobbies to politicians can influence economic policies. There exists an abundant empirical literature that analyses ties between firms and politicians based on campaign contributions. However, the evidence on the impact of campaign contributions is mixed, at best. In our paper, we analyse an alternative channel of influence in the shape of personal connections between politicians and firms through board membership. We identify a direct effect of board membership on individual politicians' voting behaviour and an indirect leverage effect when politicians with board connections influence non-connected peers. We assess the importance of these two effects using a vote in the Swiss parliament on a government bailout of the national airline, Swissair, in 2001, which serves as a natural experiment. We find that both the direct effect of connections to firms and the indirect leverage effect had a strong and positive impact on the probability that a politician supported the government bailout.

CHARACTERIZATION OF EPSTEIN-BARR VIRUS-ENCODED LATENT MEMBRANE PROTEIN 1

Le virus d'Epstein-Barr (EBV), un virus de la famille des gammaherpesvirus, infecte plus de 95% de la population adulte mondiale. EBV est associé à plusieurs types de cancers dont le lymphome de Hodgkin, le lymphome de Burkitt et le carcinome nasopharyngé. La protéine membranaire de latence 1 (LMP1), l'oncogène principal d'EBV, est une protéine membranaire intégrale composée d'une petite extrémité N-terminale cytoplasmique, six segments transmembranaires (TMs) lié par de petites boucles et un long domaine C-terminale cytoplasmique. Le gène de LMP1, BNLF-1, est très polymorphe et plusieurs variants de la protéine LMP1 ont été décrits. Parmi les variants de LMP1 la majeure différence décrite est leur capacité à activer le facteur de transcription NF-κB. Nous avons défini des polymorphismes permettant aux variants d'avoir une activation accrue de NF-κB comparé au prototype B95-8 LMP1. Tous les polymorphismes cruciaux identifiés dans notre étude se trouvent dans les TMs 4 et 5 de LMP1. Nous avons étudié l'implication de chaque paire de TMs dans l'association à la membrane, l'auto-agrégation, la liaison aux partenaires cellulaires de LMP1 TRAF3 et β-TrCP, ainsi que pour NF-κB. De plus, nous avons décrit un nouveau rôle pour LMP1 consistant à inhiber l'activation contrôlée par MAVS de ISRE et du promoteur d'IFNβ. En résumé, nous avons observé que les différentes paires de TMs, ainsi que les deux boucles intracellulaires, ne sont pas équivalents. Dans l'ensemble, notre étude a montré que les TMs jouent un rôle clé dans les interactions protéine-protéine et la signalisation et qu'ils peuvent être considérés comme des régulateurs essentiels des activités de LMP1.

La reconnaissance des objets sonores chez l'humain

Abstract : This thesis investigated the spatio-temporal brain mechanisms of three processes involved in recognizing environmental sounds produced by living (animal vocalisations) and man-made (manufactured) objects: their discrimination, their plasticity, and the involvement of action representations. Results showed rapid brain discrimination between these categories beginning at ~70ms. Then, beginning at ~150ms, effects of plasticity are observed, without any influence of the categories of sounds. Both of these processes of discrimination and repetition priming involved brain structures located in temporal and frontal lobes. Activation of brain areas BA21 and BA22 suggest an access to semantic representations and/or linked to object manipulation. To investigate the involvement of action representations in sound recognition, analyses were restricted to sounds produced by man-made objects. Results suggest an access to representations linked to action functionally related to sound rather than to representations linked to action that produced sound. These effects occurred at ~300ms post-stimulus onset and involved differential activity brain regions attributed to the mirror neuron system. These data are discussed in regard to motor preparation of actions functionally linked to sounds. Collectively these data showed a sequential progression of cerebral activity underlying the recognizing of environmental sounds. The processes occurred firstly in a shared network of brain areas before propagating elsewhere and/or leading to differential activity in these structures. Cerebral responses observed in this work allowed establishing a dynamic model of discrimination of sounds produced by living and man-made objects.

Estimation of the radiation risks in diagnostic procedures to populations and patients

Since 1895, when X-rays were discovered, ionizing radiation became part of our life. Its use in medicine has brought significant health benefits to the population globally. The benefit of any diagnostic procedure is to reduce the uncertainty about the patient's health. However, there are potential detrimental effects of radiation exposure. Therefore, radiation protection authorities have become strict regarding the control of radiation risks.¦There are various situations where the radiation risk needs to be evaluated. International authority bodies point to the increasing number of radiologic procedures and recommend population surveys. These surveys provide valuable data to public health authorities which helps them to prioritize and focus on patient groups in the population that are most highly exposed. On the other hand, physicians need to be aware of radiation risks from diagnostic procedures in order to justify and optimize the procedure and inform the patient.¦The aim of this work was to examine the different aspects of radiation protection and investigate a new method to estimate patient radiation risks.¦The first part of this work concerned radiation risk assessment from the regulatory authority point of view. To do so, a population dose survey was performed to evaluate the annual population exposure. This survey determined the contribution of different imaging modalities to the total collective dose as well as the annual effective dose per caput. It was revealed that although interventional procedures are not so frequent, they significantly contribute to the collective dose. Among the main results of this work, it was shown that interventional cardiological procedures are dose-intensive and therefore more attention should be paid to optimize the exposure.¦The second part of the project was related to the patient and physician oriented risk assessment. In this part, interventional cardiology procedures were studied by means of Monte Carlo simulations. The organ radiation doses as well as effective doses were estimated. Cancer incidence risks for different organs were calculated for different sex and age-at-exposure using the lifetime attributable risks provided by the Biological Effects of Ionizing Radiations Report VII. Advantages and disadvantages of the latter results were examined as an alternative method to estimate radiation risks. The results show that this method is the most accurate, currently available, to estimate radiation risks. The conclusions of this work may guide future studies in the field of radiation protection in medicine.¦-¦Depuis la découverte des rayons X en 1895, ce type de rayonnement a joué un rôle important dans de nombreux domaines. Son utilisation en médecine a bénéficié à la population mondiale puisque l'avantage d'un examen diagnostique est de réduire les incertitudes sur l'état de santé du patient. Cependant, leur utilisation peut conduire à l'apparition de cancers radio-induits. Par conséquent, les autorités sanitaires sont strictes quant au contrôle du risque radiologique.¦Le risque lié aux radiations doit être estimé dans différentes situations pratiques, dont l'utilisation médicale des rayons X. Les autorités internationales de radioprotection indiquent que le nombre d'examens et de procédures radiologiques augmente et elles recommandent des enquêtes visant à déterminer les doses de radiation délivrées à la population. Ces enquêtes assurent que les groupes de patients les plus à risque soient prioritaires. D'un autre côté, les médecins ont également besoin de connaître le risque lié aux radiations afin de justifier et optimiser les procédures et informer les patients.¦Le présent travail a pour objectif d'examiner les différents aspects de la radioprotection et de proposer une manière efficace pour estimer le risque radiologique au patient.¦Premièrement, le risque a été évalué du point de vue des autorités sanitaires. Une enquête nationale a été réalisée pour déterminer la contribution des différentes modalités radiologiques et des divers types d'examens à la dose efficace collective due à l'application médicale des rayons X. Bien que les procédures interventionnelles soient rares, elles contribuent de façon significative à la dose délivrée à la population. Parmi les principaux résultats de ce travail, il a été montré que les procédures de cardiologie interventionnelle délivrent des doses élevées et devraient donc être optimisées en priorité.¦La seconde approche concerne l'évaluation du risque du point de vue du patient et du médecin. Dans cette partie, des procédures interventionnelles cardiaques ont été étudiées au moyen de simulations Monte Carlo. La dose délivrée aux organes ainsi que la dose efficace ont été estimées. Les risques de développer des cancers dans plusieurs organes ont été calculés en fonction du sexe et de l'âge en utilisant la méthode établie dans Biological Effects of Ionizing Radiations Report VII. Les avantages et inconvénients de cette nouvelle technique ont été examinés et comparés à ceux de la dose efficace. Les résultats ont montré que cette méthode est la plus précise actuellement disponible pour estimer le risque lié aux radiations. Les conclusions de ce travail pourront guider de futures études dans le domaine de la radioprotection en médicine.

Synthèse de l'évolution de la plateforme Urgonienne (Barrémien tardif à Aptien précoce) du Sud-Est de la France : facies, micropaléontologie, géochimie, géométries, paléotectonique et géomodélisation

Il y a environ 125 millions d'années, au Crétacé inférieur, la position des continents et le climat terrestre étaient bien différents de ce que l'on connait aujourd'hui. Le Sud-Est de la France, secteur de cette étude, était alors recouvert d'eau, sous un climat chaud et humide. Sur la bordure de cette étendue d'eau (appelée bassin Vocontien), qui correspond aujourd'hui aux régions de la Provence, du Vaucluse, du Gard, de l'Ardèche et du Vercors, des plateformes carbonatées, (telles que les Bahamas), se développaient. Le calcaire, formé à partir des sédiments accumulés sur ces plateformes, est appelé Urgonien. L'objectif de cette étude est de définir les facteurs qui ont influencé le développement de cette plateforme carbonatée dite « urgonienne » et dans quelle mesure. Plusieurs missions de terrain ont permis de récolter de nombreux échantillons de roche en 52 lieux répartis sur l'ensemble du Sud-Est de la France. Les observations réalisées sur le terrain ainsi que les données acquises en laboratoire (microfaune, microfacies et données géo-chimiques) ont permis, de subdiviser chacune des 52 séries urgoniennes en séquences stratigraphiques et cortèges sédimentaires. La comparaison des épaisseurs et des faciès de chaque cortège sédimentaire permet de concevoir la géométrie et l'évolution paléogéographique de la plateforme urgonienne. Les résultats de cette étude démontrent que son organisation est principalement dirigée par des failles qui ont jouées pendant le dépôt des sédiments. Sur la bordure nord du bassin Vocontien, trois failles subméridiennes contrôlent la géométrie et la répartition des environnements de dépôt. Sur sa bordure sud, ces failles synsédimentaires d'orientation N30° et N110° délimitent des blocs basculés. En tête de bloc, des séries d'épaisseurs réduites à faciès de lagon interne se sont déposées alors que les pieds de blocs sont caractérisés par des épaisseurs importantes et la présence de faciès plus externes. Ces concepts ont ensuite été testés en construisant un modèle numérique en trois dimensions de l'Urgonien du Sud-Est de la France. Sa cohérence avec les données acquises tout au long de cette étude d'une part, et sa cohérence géométrique d'autre part, valide les théories avancées. Des formations équivalentes à l'Urgonien sont réparties dans le monde entier et notamment au Moyen-Orient où elles constituent les réservoirs pétroliers les plus importants. Etre capable de caractériser les facteurs ayant influencé son architecture permet par la suite une meilleure exploitation de ses ressources énergétiques. -- Au Crétacé inférieur, l'intense activité magmatique due à la dislocation du super-continent Pangée influence fortement les conditions environnementales globales. Au Barrémien terminal et Aptien basal, période géologique dont fait l'objet cette étude, le bassin Vocontien, puis Bédoulien, recouvre le Sud-Est de la France, sous un climat chaud et humide. Sur les bordures de ces bassins, des plateformes carbonatées se mettent en place. Les sédiments qui se déposent sur ces plateformes sont à l'origine de la formation urgonienne. Afin d'étudier cette formation, une charte biostratigraphique, principalement basée sur les Orbitolinidés, et un modèle de faciès ont été développés. Les assemblages faunistiques, la succession des faciès, les observations de terrain ainsi que l'étude de signaux géochimiques ont permis le découpage séquentiel de la série urgonienne le long de 54 coupes et puis, répartis sur l'ensemble du Sud-Est de la France. Les corrélations induites par cette étude stratigraphique ont mis en évidence d'importantes variations d'épaisseur et d'environnements de dépôt au sein même de la plateforme urgonienne. Ces variations sont expliquées par le jeu de failles syn-sédimentaires qui ont compartimentées la plateforme urgonienne en blocs. Sur la bordure sud du bassin Vocontien, ces failles d'orientation N30° et N110° délimitent six blocs basculés. Au sommet du Barrémien terminal, la subsidence des blocs situés le plus au sud s'amplifie jusqu'à provoquer l'ouverture du bassin de la Bédoule au sud du secteur d'étude. Cette théorie d'évolution a ensuite été testée par l'élaboration d'un modèle numérique en trois dimensions de l'Urgonien du Sud-Est de la France. Sa cohérence avec les données acquises tout au long de cette étude d'une part, et sa cohérence géométrique d'autre part, valide les théories avancées. Des analogues de l'Urgonien sont répartis dans le monde entier et notamment au Moyen-Orient où ils représentent d'importants réservoirs pétroliers. Être capable de caractériser les facteurs ayant influencé l'architecture de l'Urgonien du Sud-Est de la France permet par la suite une meilleure exploitation de ses ressources énergétiques. -- During the Early Cretaceous epoch, intensive magmatic activity due to the dislocation of the super-continent Pangaea, highly influenced global environmental conditions, which were characterized by a warm and generally humic climate. In this context, carbonate platforms were important in tropical and subtropical shallow-water regions, and especially during the late Barremian and early Aptian, platform carbonates of so-called Urgonian affinity are widespread. In southeastern France, the Urgonian platform was part of the northern Tethyan margin and bordered the Vocontian and the Bedoulian basins. The goal of this thesis was the systematic study of the Urgonian Formation in this region, and in order to achieve this goal, a biostratigraphic chart and a facies model were developed. The faunistic assemblages, the facies succession, the field observations and the study of geochemical signals lead to a sequential subdivision of the Urgonian series along 54 sections and wells allocated in five different regions in southeastern France (Gard, Ardèche, Vercors, Vaucluse and Provence). Correlations from this stratigraphic study highlight important variations in thickness and depositional environments of the Urgonian series. These variations are explained by relative movements induced by syn-sedimentary faults, which divided the Urgonian platforms into blocks. On the southern border of the Vocontian basin, these faults, oriented N30° and N110°, delineate six tilted blocks. At the top of the upper Barremian carbonates, subsidence of the two southern blocks accelerated leading to the opening of the Bedoulian basin. The reconstruction of the sequence-stratigraphic and paleoenvironmental evolution of the Urgonian platforms was then tested by the construction of a 3D numerical model of the Urgonian formation of southeastern France. Firstly, its consistency with the data collected during this study, and secondly, its geometrical coherence validate the proposed theory. Urgonian analogs exist all over the world and particularly in Middle East where they constitute important oil reservoirs. The exact reconstruction of the major factors, which influenced the architecture of these formations, will allow for a better exploitation of these energy resources.

INTERCELLULAR AND SYSTEM-LEVEL ASPECTS OF THE METABOLIC INTERACTIONS BETWEEN NEURONS AND GLIA

Quand on parle de l'acide lactique (aussi connu sous le nom de lactate) une des premières choses qui vient à l'esprit, c'est son implication en cas d'intense activité musculaire. Sa production pendant une activité physique prolongée est associée avec la sensation de fatigue. Il n'est donc pas étonnant que cette molécule ait été longtemps considérée comme un résidu du métabolisme, possiblement toxique et donc à éliminer. En fait, il a été découvert que le lactate joue un rôle prépondérant dans le métabolisme grâce à son fort potentiel énergétique. Le cerveau, en particulier les neurones qui le composent, est un organe très gourmand en énergie. Récemment, il a été démontré que les astrocytes, cellules du cerveau faisant partie de la famille des cellules gliales, utilisent le glucose pour produire du lactate comme source d'énergie et le distribue aux neurones de manière adaptée à leur activité. Cette découverte a renouvelé l'intérêt scientifique pour le lactate. Aujourd'hui, plusieurs études ont démontré l'implication du lactate dans d'autres fonctions de la physiologie cérébrale. Dans le cadre de notre étude, nous nous sommes intéressés au rapport entre neurones et astrocytes avec une attention particulière pour le rôle du lactate. Nous avons découvert que le lactate possède la capacité de modifier la communication entre les neurones. Nous avons aussi décrypté le mécanisme grâce auquel le lactate agit, qui est basé sur un récepteur présent à la surface des neurones. Cette étude montre une fonction jusque-là insoupçonnée du lactate qui a un fort impact sur la compréhension de la relation entre neurones et astrocytes. - Relatively to its volume, the brain uses a large amount of glucose as energy source. Furthermore, a tight link exists between the level of synaptic activity and the consumption of energy equivalents. Astrocytes have been shown to play a central role in the regulation of this so-called neurometabolic coupling. They are thought to deliver the metabolic substrate lactate to neurons in register to glutamatergic activity. The astrocytic uptake of glutamate, released in the synaptic cleft, is the trigger signal that activates an intracellular cascade of events that leads to the production and release of lactate from astrocytes. The main goal of this thesis work was to obtain detailed information on the metabolic and functional interplay between neurons and astrocytes, in particular on the influence of lactate besides its metabolic effects. To gain access to both spatial and temporal aspects of these dynamic interactions, we used optical microscopy associated with specific fluorescent indicators, as well as electrophysiology. In the first part of this thesis, we show that lactate decreases spontaneous neuronal, activity in a concentration-dependent manner and independently of its metabolism. We further identified a receptor-mediated pathway underlying this modulatory action of lactate. This finding constituted a novel mechanism for the modulation of neuronal transmission by lactate. In the second part, we have undergone a characterization of a new pharmacological tool, a high affinity glutamate transporter inhibitor. The finality of this study was to investigate the detailed pharmacological properties of the compound to optimize its use as a suppressor of glutamate signal from neuron to astrocytes. In conclusion, both studies have implications not only for the understanding of the metabolic cooperation between neurons and astrocytes, but also in the context of the glial modulation of neuronal activity. - Par rapport à son volume, le cerveau utilise une quantité massive de glucose comme source d'énergie. De plus, la consommation d'équivalents énergétiques est étroitement liée au niveau d'activité synaptique. Il a été montré que dans ce couplage neurométabolique, un rôle central est joué par les astrocytes. Ces cellules fournissent le lactate, un substrat métabolique, aux neurones de manière adaptée à leur activité glutamatergique. Plus précisément, le glutamate libéré dans la fente synaptique par les neurones, est récupéré par les astrocytes et déclenche ainsi une cascade d'événements intracellulaires qui conduit à la production et libération de lactate. Les travaux de cette thèse ont visé à étudier la relation métabolique et fonctionnelle entre neurones et astrocytes, avec une attention particulière pour des rôles que pourrait avoir le lactate au-delà de sa fonction métabolique. Pour étudier les aspects spatio-temporels de ces interactions dynamiques, nous avons utilisé à la fois la microscopie optique associée à des indicateurs fluorescents spécifiques, ainsi que l'électrophysiologie. Dans la première partie de cette thèse, nous montrons que le lactate diminue l'activité neuronale spontanée de façon concentration-dépendante et indépendamment de son métabolisme. Nous avons identifié l'implication d'un récepteur neuronal au lactate qui sous-tend ce mécanisme de régulation. La découverte de cette signalisation via le lactate constitue un mode d'interaction supplémentaire et nouveau entre neurones et astrocytes. Dans la deuxième partie, nous avons caractérisé un outil pharmacologique, un inhibiteur des transporteurs du glutamate à haute affinité. Le but de cette étude était d'obtenir un agent pharmacologique capable d'interrompre spécifiquement le signal médié par le glutamate entre neurones et astrocytes pouvant permettre de mieux comprendre leur relation. En conclusion, ces études ont une implication non seulement pour la compréhension de la coopération entre neurones et astrocytes mais aussi dans le contexte de la modulation de l'activité neuronale par les cellules gliales.

Neuroprotection in cerebral ischemia : an effect of c-Jun N-terminal kinase inhibition on the inflammatory response

RESUMESuite à un accident vasculaire cérébral (AVC) ischémique, les cellules gliales ducerveau deviennent activées, de nombreuses cellules inflammatoires pénètrent dans letissu lésé et sécrètent une grande variété de cytokines et chémokines. Aujourd'hui, ilexiste des interrogations sur les effets bénéfiques ou délétères de cette inflammation surla taille de la lésion et le pronostic neurologique.Ce projet vise à évaluer l'effet d'un peptide neuroprotecteur, D-JNKI1, inhibiteur de lavoie pro-apoptotique de signalisation intracellulaire c-Jun N-terminal kinase (JNK), surl'inflammation post-ischémique.Nous montrons d'abord que la microglie est largement activée dans toute la région lésée48 h après l'induction d'une ischémie chez la souris. Cependant, malgré l'inhibition dela mort neuronale par D-JNKI1 évaluée à 48 h, nous n'observons de modification ni del'activation de la microglie, ni de son nombre. Ensuite, nous montrons que le cerveaupeut être protégé même s'il y a une augmentation massive de la sécrétion de médiateursinflammatoires dans la circulation systémique très tôt après induction d'un AVCischémique. De plus, nous notons que la sécrétion de molécules inflammatoires dans lecerveau n'est pas différente entre les animaux traités par D-JNKI1 ou une solutionsaline, bien que nous ayons obtenu une neuroprotection significative chez les animauxtraités.En conclusion, nous montrons que l'inhibition de la voie de JNK par D-JNKI1n'influence pas directement l'inflammation post-ischémique. Ceci suggère quel'inhibition de l'inflammation n'est pas forcément nécessaire pour obtenir en hautdegré de neuroprotection du parenchyme lésé après ischémie cérébrale, et que lesmécanismes inflammatoires déclenchés lors d'une ischémie cérébrale ne sont pasforcément délétères pour la récupération du tissu endommagé.SUMMARYAfter cerebral ischemia, glial cells become activated and numerous inflammatory cellsinfiltrate the site of the lesion, secreting a large variety of cytokines and chemokines. Itis controversial whether this brain inflammation is detrimental or beneficial and how itinfluences lesion size and neurological outcome.This project was aimed at critically evaluating whether the neuroprotective peptide DJNKI,an inhibitor of the pro-apopotic c-Jun N-terminal kinase (JNK) pathway,modulates post-ischemic inflammation in animal models of stroke. Specifically, it wasasked whether JNK inhibition prevents microglial activation and the release ofinflammatory mediators.In the first part of this study, we showed that microglia was activated throughout thelesion 48 h after experimental stroke. However, the activation and accumulation ofmicroglia was not reduced by D-JNKI1, despite a significant reduction of the lesionsize. In the second part of this project, we demonstrated that neuroprotection measuredat 48 h occurs even though inflammatory mediators are released in the plasma veryearly after the onset of cerebral ischemia. Furthermore, we found that secretion ofinflammatory mediators in the brain was not different in groups treated with D-JNKI1or not, despite a significant reduction of the lesion size in the treated group.Altogether, we show that inhibition of the JNK pathway using D-JNKI1 does notinfluence directly post-stroke inflammation. Inhibition of inflammation is therefore notnecessarily required for neuroprotection after cerebral ischemia. Thus, post-strokeinflammation might not be detrimental for the tissue recovery.

Identification of cancer stem cells in Ewing's sarcoma

Summary : Cancer stem cells (CSC) that display tumor-initiating properties have recently been identified in several distinct types of malignancies, holding promise for more effective therapeutic strategies. However, evidence of such cells in sarcomas, which include some of the most aggressive and therapy-resistant tumors, has not been demonstrated to date. Here, we .identify and characterize cancer stem cells in Ewing's sarcoma family tumors (ESPY), a highly aggressive pediatric malignancy believed to be of mesenchymal stem cell (MSC) origin. Using magnetic bead cell separation of primary ESFT, we have isolated a subpopulation of CD133+ tumor cells that display the capacity to initiate and sustain tumor growth through serial transplantation in NOD/SCID mice, re-establishing at each in vivo passage the parental tumor phenotype and hierarchical cell organization. Consistent with the plasticity of MSCs, in vitro differentiation assays showed that the CD133+ cell population retained the ability to differentiate along adipogenic, osteogenic and chondrogenic lineages. Quantitative Real-Time PCR analysis of genes implicated in stem cell maintenance revealed that CD133+ ESFT cells express significantly higher levels of OCT4 and NANOG than their CD133- counterparts. Taken together, our observations provide the first identification of ESFT cancer stem cells (ET-CSC) and demonstration of their mesenchymal stem cell properties, a critical step toward a better biological understanding and rational therapeutic targeting of these tumors. Résumé : Des cellules souches tumorales avec des propriétés exclusives d'initiation tumorale ont récemment été identifiées dans différents types de cancers, permettant ainsi d'espérer le développement de thérapies plus efficaces. Cependant, l'existence de telles cellules dans les sarcomes, un sous-groupe de cancers d'origine mésenchymateuse très agressifs, n'a pas encore été démontrée. Dans ce travail de recherche, nous identifions et caractérisons des cellules souches tumorales dans le sarcome d'Ewing, une tumeur pédiatrique très agressive vraisemblablement dérivée de cellules souches mésenchymateuses (MSC). Afin de séparer des populations cellulaires dans des échantillons primaires de sarcome d'Ewing, nous avons utilisé des billes magnétiques couplées à des anticorps monoclonaux. Ceci nous a permis d'isoler une sous-population de cellules tumorales CD133+ qui ont la capacité d'initier et de maintenir la croissance tumorale dans des xénotransplantations en série effectuées dans des souris immunodéficientes NOD/SCID. Ces cellules reétablissent à chaque passage in vivo le phénotype de la tumeur d'origine ainsi que son organisation hiérarchique. En accord avec la plasticité des MSC, des tests de différentiation in vitro ont montré que les cellules CD133+ maintiennent la capacité de se différentier en adipocytes, ostéocytes et chondrocytes. Une analyse par PCR quantitative de gènes impliqués dans le maintien des cellules souches a montré que les cellules CD133+ expriment un niveau beaucoup plus élevé de OCT4 and NANOG que les cellules CD133-. En résumé, nos observations constituent la première identification de cellules souches tumorales dans le sarcome d'Ewing et démontrent leur propriété de cellules souches mésenchymateuses. Ceci constitue une étape clé vers une meilleure compréhension biologique et une meilleure approche thérapeutique de ces tumeurs.

Three essays on leadership

ABSTRACT Samuel Bendahan, John Antonakis, Christian Zehnder, and François Pralong The relationship between power and immoral decisions has been discussed extensively by scientists and philosophers alike. Although the exercise of power is ubiquitous in social hierarchies, direct evidence on the impact of power on decision making is scarce. We use laboratory experiments to study whether more power leads to corruption. We manipulate power in the context of leader decision-making authority involving monetary stakes. Prior to the experiment, we also gathered extensive data on psychological and endocrinological individual differences. We find that an increase of power caused leaders to be more likely to engage in destructive, selfish behaviour, although the same subjects did not behave in this manner before their level of power was increased. We also show how individual differences affect the initial level of destructive behaviour and the corruption process. WHAT'S RIGHT FOR THE LEFT MAY NOT BE RIGHT FOR THE RIGHT: VALUE CONGRUENCE AND CHARISMA IN POLITICAL LEADERSHIP Samuel Bendahan ABSTRACT Value congruence between leaders and followers is important not only for follower commitment but also as part of the attributions followers make of leaders. I theorized that transformational leadership, which often is referred to as being value driven and having strong moral foundations, has differential effects depending on the values of the follower and whether these values are congruent with what the leader espouses. I designed an experiment to analyze how the political values of followers and leaders can influence followers' attributions regarding leaders. Within the context of political leadership, I found that transformational leaders were seen as more prototypical. Value congruence predicted prototypicality, which was strongly related to follower intentions to vote for the leader. Furthermore, followers with left-wing political values were more influenced by prototypical leaders than were followers with right-wing political values, presumably because of moral overtones of both left-wing ideology and transformational leadership. JUDGING LEADERSHIP POTENTIAL IN AN INTERVIEW: MODERATING EFFECT OF INTERVIEWER INTELLIGENCE ON INTERVIEWER COGNITIVE BUSYNESS, CANDIDATE PERFORMANCE-CUES EFFECTS, AND CANDIDATE ETHNICITY Samuel Bendahan, Philippe Jacquart, and John Antonakis ABSTRACT A large body of literature suggests that interviewers do not accurately rate candidates when using unstructured interviews and evaluation procedures that affect pre-interview expectations; however, the process by which these biases are produced is not well understood. We theorized several reasons for the sub-par performance of the unstructured interview. These factors, which we manipulated in the context of a videotaped interview of a candidate applying for a leadership position, include evaluator cognitive load, pre-interview performance cues regarding the candidate, and the ethnicity of the candidate. We also controlled for the intelligence of the evaluator. We found a significant four-way interaction between the manipulated factors and evaluators' cognitive abilities. The effects of the manipulated factors were all significantly less for evaluators who were high on general intelligence.

Methylation of GpG Island promoters in uveal melanoma

ABSTRACT : Background: Inactivation of tumour-related genes by promoter hypermethylation is a common epigenetic event in the development of a variety of tumours. Aim: To investigate in primary uveal melanoma the status of promoter methylation of genes thought to be involved in tumour development: p16, TIMP3, RASSF1, RARB, FHIT, hTERT and APC. Methods: Gene promoter methylation was studied by methylation-sensitive single-strand conformation analysis and dot-blot assay in a series of 23 primary uveal melanomas. All DNA samples were obtained from paraffin-embedded formalin-fixed tissue blocks. Results: hTERT promoter methylation was found with a relatively high frequency (52%). Promoter methylation of p16, TIMP3, RASSF1, RARB, FHIT and APC was a rare event. For none of these genes did promoter methylation exceed 15% of tumour samples, and, for some genes (FHIT and APC), no methylation was found at all. Furthermore, promoter methylation was absent in 39% (9/ 23) of cases. In only 22% (5/23) of cases was hypermethylation of at least two promoters observed. Conclusions: Promoter methylation of hTERT is a regular event in uveal melanoma. Hypermethylation of the other genes studied does not seem to be an essential element in the development of this tumour. As promoter methylation of APC, RASSF1 and RARB is often observed in cutaneous melanoma, these results suggest that different epigenetic events occur in the development of cutaneous and uveal melanoma. RAPPORT DE SYNTHESE : L'inactivation de gènes par une hyperméthylation de leur promoteur apparaît être un événement épigénétique fréquent, se retrouvant dans de nombreuses tumeurs. Dans cette étude, nous avons investigué dans des mélanomes primaires de l'uvée l'état de méthylation du promoteur de gènes fréquemment impliqués dans le développent tumoral tels que p16, TIMP3, RASSFI, RARB, FHIT, hTERT et APC. La méthylation des promoteurs de gènes a été étudiée par methylationsensitive single-strand conformation analysis (MS-SSCA) et dot blot assay (MS-DBA) dans une série de 23 mélanomes primaires de l'uvée. Tous les échantillons tissulaires provenaient de matériel fixé dans le formol et conservé dans des blocs de parraffine. Nous avons identifié une fréquence relativement élevée (52%) pour la méthylation du promoteur de hTERT. En ce qui concerne le reste des gènes étudiés, nous avons retrouvé des fréquences de méthylation de promoteurs relativement basses avec 13% pour RASSF1, 13% pour RARB 13%, 9% pour TIMP3 et 4% pour p16. Nous n'avons pas retrouvé d'hyperméthylation des promoteurs des gènes APC et FRIT. La méthylation de hTERT apparaît être un événement important dans la biologie du mélanome de l'uvée. L'hyperméthylation des autres gènes évalués ne semble pas être cruciale dans le développent de cette tumeur. Comme la méthylation des promoteurs des gènes APC, RASSF1 et RARB a été fréquemment observée dans le mélanome de la peau, notre étude tend à démontrer que des mécanismes épigénétiques différents surviennent dans le développement respectif de ces tumeurs.

Les édifices de spectacle des Maurétanies romaines

Les monuments des jeux visibles dans toutes les provinces de l'Empire romain impressionnent touj us le visiteur. Sur la rive sud de la Méditerranée, honnis les sites de la Tunisie comme Carthage on Dougga facilement accessibles au public, les villes romaines d'Algérie on du Maroc sont souvent moïas bien connues.Dans le cadre de notre thèse de doctorat, nous avons étudié chaque édifice de spectacle (théâtre, amphithéâtre, cirque et stade) connu dans les Manrétanïes, ainsi que les spectacles et les cérémonies qui s'y déroulaient. L'implication des jeux dans l'adoption des moeurs romaines par la population était essentielle. Noos avons aussi recensé toutes les inscriptions et les objets (lampes à huile, statuettes, mosaïques) liés aux divertissements retrouvés dans ces provinces. La majeure partie de notre travail a consisté en une analyse des données publiées sur les monuments et les spectacles romains dans les Manrétanies. Nous les avons mises en regard de nos recherches sur le terrain et nous avons proposé de nouvelles interprétations lorsque cela était possible.Nous avons choisi de limiter notre travail aux Maurétanies romaines, car il n'existe aucune étude d'ensemble concernant les spectacles pour ces provinces. Elles formaient une entité particulière, comme royaume maurétanien avant la colonisation romaine, puis réunies à plusieurs reprises sous l'autorité d'un seul gouverneur sous l'Empire. Se concentrer sur un territoire permet de mieux saisir dans sa totalité le phénomène des spectacles et surtout les particularités architecturales. De plus, les Mauiétanies césarienne et tingitane posent souvent un problème d'intégration à l'Empire. L'implantation sur ces territoires s'est peu développée en profondeur, les légions protégeant une longue bande de terre située entre le limes et la Méditerranée qu'il n'était pas toujours simple de contrôler. Cependant les cités pré-romaines ont largement adopté les us et coutumes du nouveau pouvoir. Les raines, l'épigraphie et les fouilles archéologiques ne laissent aucun doute. Les éléments liés au divertissements et (dus particulièrement aux spectacles symbolisent le rayonnement culturel romain.À la fin de cette étude, nous avons accordé une place particulière aux monuments des jeux d'Afrique pour comparer et mieux comprendre les spécificités des édifices mauiétaniens à l'échelle de ce continent. La réflexion a été poursuivie à l'échelle de l'Empire romain, certaines caractéristiques mauritaniennes se retrouvant à des milliers de kilomètres. Nous avons essayé d'appréhender quelles relations les Maurétanies entretenaient avec le reste de l'Empire par le biais des spectacles et comment ces jeux ont fini par disparaître du territoire maurétanien.Cet ouvrage est divisé en deux parties : un volume de texte et un volume d'annexes. Dans le volume de texte, le premier chapitre est l'introduction générale. Nous détaillons les raisons de notre étude, les problématiques de cette recherche et les méthodes de travail utilisées. Le chapitre deux présente les cadres géographique, historique et sociologique. Le chapitre trois propose un lexique architectural savant à décrire chaque partie des monuments. Π retrace aussi l'origine et l'évolution des jeux romains et présente la répartition du public ainsi que le prix des bâtiments et des spectacles. Le répertoire des sites et des monuments des jeux maurétaniens constitue le chapitre quatre. 11 est subdivisé par provinces (Maurétanie césarienne, Maurétanie sit îenne et Maurétanie tîngitane), puisque la construction des monuments est liée à l'histoire provinciale. Les mosaïques et les objets reprenant les thèmes ludiques sont présentés selon loir lieu de découverte. Dans le chapitre dnq, nous étudions l'évolution historique et fonctionnelle des édifices de spectacle. Nous essayons de comprendre quels sont leurs sources ou leurs modèles architecturaux et comment ils ont influencé les populations locales. À la suite de la conclusion générale nous avons placé la liste des abréviations et la bibliographie.Au début du volume d'annexes se trouvent plusieurs catalogues : ceux des chapiteaux du théâtre et du cirque de Caesarea et ceux des lampes romaines à thèmes ludiques d'Algérie et du Maroc. Ensuite nous avons placé la restitution de plusieurs inscriptions, toutes les figures mentionnées dans le texte du premier volume, puis les listes des tableaux et des figures.