Immune Memory and Exhaustion: Clinically Relevant Lessons from the LCMV Model.

The development of dysfunctional or exhausted T cells is characteristic of immune responses to chronic viral infections and cancer. Exhausted T cells are defined by reduced effector function, sustained upregulation of multiple inhibitory receptors, an altered transcriptional program and perturbations of normal memory development and homeostasis. This review focuses on (a) illustrating milestone discoveries that led to our present understanding of T cell exhaustion, (b) summarizing recent developments in the field, and (c) identifying new challenges for translational research. Exhausted T cells are now recognized as key therapeutic targets in human infections and cancer. Much of our knowledge of the clinically relevant process of exhaustion derives from studies in the mouse model of Lymphocytic choriomeningitis virus (LCMV) infection. Studies using this model have formed the foundation for our understanding of human T cell memory and exhaustion. We will use this example to discuss recent advances in our understanding of T cell exhaustion and illustrate the value of integrated mouse and human studies and will emphasize the benefits of bi-directional mouse-to-human and human-to-mouse research approaches.

MHC/Peptide-Specific Interaction of the Humoral Immune System: A New Category of Antibodies.

Abs bind to unprocessed Ags, whereas cytotoxic CD8(+) T cells recognize peptides derived from endogenously processed Ags presented in the context of class I MHC complexes. We screened, by ELISA, human sera for Abs reacting specifically with the influenza matrix protein (IMP)-derived peptide58-66 displayed by HLA-A*0201 complexes. Among 653 healthy volunteers, blood donors, and women on delivery, high-titered HLA-A*0201/IMP58-66 complex-specific IgG Abs were detected in 11 females with a history of pregnancies and in 1 male, all HLA-A*0201(-). These Abs had the same specificity as HLA-A*0201/IMP58-66-specific cytotoxic T cells and bound neither to HLA-A*0201 nor the peptide alone. No such Abs were detected in HLA-A*0201(+) volunteers. These Abs were not cross-reactive to other self-MHC class I alleles displaying IMP58-66, but bound to MHC class I complexes of an HLA nonidentical offspring. HLA-A*0201/IMP58-66 Abs were also detected in the cord blood of newborns, indicating that HLA-A*0201/IMP58-66 Abs are produced in HLA-A*0201(-) mothers and enter the fetal blood system. That Abs can bind to peptides derived from endogenous Ags presented by MHC complexes opens new perspectives on interactions between the cellular and humoral immune system.

Direct tumor recognition by a human CD4(+) T-cell subset potently mediates tumor growth inhibition and orchestrates anti-tumor immune responses.

Tumor antigen-specific CD4(+) T cells generally orchestrate and regulate immune cells to provide immune surveillance against malignancy. However, activation of antigen-specific CD4(+) T cells is restricted at local tumor sites where antigen-presenting cells (APCs) are frequently dysfunctional, which can cause rapid exhaustion of anti-tumor immune responses. Herein, we characterize anti-tumor effects of a unique human CD4(+) helper T-cell subset that directly recognizes the cytoplasmic tumor antigen, NY-ESO-1, presented by MHC class II on cancer cells. Upon direct recognition of cancer cells, tumor-recognizing CD4(+) T cells (TR-CD4) potently induced IFN-γ-dependent growth arrest in cancer cells. In addition, direct recognition of cancer cells triggers TR-CD4 to provide help to NY-ESO-1-specific CD8(+) T cells by enhancing cytotoxic activity, and improving viability and proliferation in the absence of APCs. Notably, the TR-CD4 either alone or in collaboration with CD8(+) T cells significantly inhibited tumor growth in vivo in a xenograft model. Finally, retroviral gene-engineering with T cell receptor (TCR) derived from TR-CD4 produced large numbers of functional TR-CD4. These observations provide mechanistic insights into the role of TR-CD4 in tumor immunity, and suggest that approaches to utilize TR-CD4 will augment anti-tumor immune responses for durable therapeutic efficacy in cancer patients.

OLFM4 : a neutrophil shield against autoimmunity?

Neutrophil extracellular traps (NETs) formation is a cell death mechanism characterized by the extrusion of DNA fibers associated to antimicrobial peptides such as LL37. Beside their antimicrobial role, NETs are highly immunogenic by their ability to activate plasmacytoid dendritic cells (pDCs). In this context, LL37 binds to NET-DNA, leading to endosomal Toll¬like-receptor (TLR) 9 binding, resulting in Interferon alpha (IFNa) production by pDCs. Uncontrolled pDC activation by NETs is an important player in the pathogenesis of autoimmune disease such as Lupus Erythematosus (LE); however the regulation of NET- driven pDC activation is poorly characterized. Olfactomedin 4 (OLFM4) is a granule protein present in a subset of circulating neutrophils and was shown to bear anti-inflammatory properties in a mouse model, raising the possibility that it may regulate neutrophil-induced inflammation. Therefore, in this project, we aimed at deciphering the mechanism by which OLFM4 may regulate inflammation induced by NET-activated pDC and its relevance in the pathogenesis of Lupus Erythematosus (LE). First, we show that OLFM4 directly interacted with LL37 in neutrophils, impairing LL37/DNA complexes formation and pDC activation to produce IFNa. Then, by using an in vivo model of acute inflammation depending on NET- driven activation of pDCs, we observed that the absence of Olfm4 led to uncontrolled type I IFN production, confirming the regulatory role of neutrophil-derived OLFM4. Beyond controlling NET-induced inflammation, we also show that OLFM4 could inhibit pDC activation mediated by DNA-containing immune complexes (ICs), suggesting that OLFM4 holds anti¬inflammatory properties in the context of LE. Of note, we identified a previously unknown population of OLFM4hi9h neutrophils in healthy individuals that may belong to the immunosuppressive subset of granulocytic myeloid-derived suppressor cells (g-MDSCs). Strikingly, we observed a decreased frequency of OLFM4h'9h cells among inflammatory Low density granulocytes (LDGs) neutrophils in LE patients, suggesting that a disequilibrium between pro- and anti-inflammatory neutrophils may participate to the disease pathogenesis. Altogether, this study demonstrates that OLFM4 is involved in the resolution of inflammation. -- La NETose (formation de Neutrophil Extracellular Traps, NETs) est une réponse à un stimulus inflammatoire caractérisée par l'expulsion de l'ADN lié à des peptides antimicrobiens comme le LL37, induisant la mort de la cellule. Les NETs possèdent des propriétés antibactériennes et sont pro-inflammatoires via leur capacité à activer les cellules dendritiques plasmacytoïdes (pDCs). Dans ce contexte, les complexes ADN/LL37 libérés lient le récepteur Toll-like 9 des pDCs, induisant la production d'Interféron alpha (IFNa). La production incontrôlée d'IFNa par les pDCs est impliquée dans la pathogenèse du Lupus Erythemateux (LE), cependant la régulation de l'activation des pDCs reste mal connue. L'Oflactomédine 4 (OLFM4) est une protéine produite par une sous-population de neutrophiles, avec des propriétés anti-inflammatoires possibles. Le but de ce projet était d'identifier les mécanismes par lesquels l'OLFM4 pourrait réguler l'inflammation induite par les NETs et sa relevance dans la pathogenèse du LE. Tout d'abord, nous avons montré que l'OLFM4 interagissait avec le LL37, empêchant la production des complexes ADN/LL37 qui activent les pDCs. Nous avons vérifié notre hypothèse in vivo en utilisant un modèle murin d'inflammation locale dépendant des pDCs et des NETs. Dans ce contexte, le déficit en Olfm4 était associé à une production accrue d'IFNa, confirmant le rôle de l'OLFM4 dans le contrôle de l'inflammation. De plus, l'OLFM4 pouvait également inhiber l'activation des pDCs induite par des complexes immuns, suggérant que l'OLFM4 serait aussi anti-inflammatoire dans le contexte du LE. Ensuite, nous avons identifié une nouvelle population de neutrophiles OLFM4h'9h chez les sujets sains qui pourraient appartenir au sous-type anti¬inflammatoire des g-MDSCs (granulocytic myeloid-derived suppressor cells). Nous avons observé une diminution de ces cellules parmi les neutrophiles pro-inflammatoires LDGs (Low Density Granulocytes) dans le LE suggérant qu'un déséquilibre entre les sous-types de neutrophiles pourrait participer à l'inflammation excessive de cette maladie. Ces travaux mettent en évidence l'implication de l'OLFM4 dans la résolution de l'inflammation et suggèrent qu'une expression altérée de l'OLFM4 pourrait participer à la pathogenèse du LE. -- Les neutrophils constituent la majorité des globules blancs circulants et sont rapidement mobilisés depuis le sang dans un organe lésé en cas d'infection ou de blessure. Ils représentent la première ligne de défense du système immunitaire. Ils sont indispensables dans la défense contre les infections par leur capacité à tuer les bactéries, par exemple en produisant des peptides antimicrobiens (AMPs) qui fonctionnent comme des antibiotiques naturels. De plus, les neutrophiles recrutent les autres membres du système immunitaire qui sont nécessaires à l'éradication complète des microbes et à la réparation des tissus. Les nombreux outils permettant aux neutrophiles de contrôler les infections ne sont cependant pas sans danger pour les tissus. En effet, diverses molécules comme les AMPs peuvent induire des dommages tissulaires substantiels en participant au développement d'une inflammation chronique. Ceci est particulièrement le cas lorsque les neutrophiles meurent par un processus nommé NETose. Dans ce contexte, la cellule subit une dissolution de sa membrane suivie de l'expulsion de son ADN associé à des AMPs. Ces complexes formés d'ADN et d'AMPs induisent la production de cytokines pro-inflammatoires dont l'Interféron alpha (IFNa). Certaines maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux sont associées à un excès de NETose produit par les neutrophiles et à un excès d'IFNa qui participe au développement de la maladie. Dans cette thèse, nous avons montré que l'Olfactomédine 4 (OLFM4), une protéine produite par les neutrophiles eux-mêmes, est un inhibiteur de cette inflammation. Nous avons démontré que TOLFM4 empêchait la formation des complexes ADN/AMPs, réduisant par là la production d'IFNa in vitro et in vivo. Finalement, nos recherches ont suggéré que l'OLFM4 pourrait être insuffisamment produite chez les patients souffrant de lupus, ce qui pourrait participer à l'inflammation chronique associée à la maladie.

Immune correlates of vaccine protection against HIV-1 acquisition.

The partial efficacy reported in the RV144 HIV vaccine trial in 2009 has driven the HIV vaccine field to define correlates of risk associated with HIV-1 acquisition and connect these functionally to preventing HIV infection. Immunological correlates, mainly including CD4(+) T cell responses to the HIV envelope and Fc-mediated antibody effector function, have been connected to reduced acquisition. These immunological correlates place immunological and genetic pressure on the virus. Indeed, antibodies directed at conserved regions of the V1V2 loop and antibodies that mediate antibody-dependent cellular cytotoxicity to HIV envelope in the absence of inhibiting serum immunoglobulin A antibodies correlated with decreased HIV risk. More recently, researchers have expanded their search with nonhuman primate studies using vaccine regimens that differ from that used in RV144; these studies indicate that non-neutralizing antibodies are associated with protection from experimental lentivirus challenge as well. These immunological correlates have provided the basis for the design of a next generation of vaccine regimens to improve upon the qualitative and quantitative degree of magnitude of these immune responses on HIV acquisition.

Impact of Early-Life Exposures on Immune Maturation and Susceptibility to Disease.

Exiting from the largely sterile environment of the womb, the neonatal immune system is not fully mature, and thus neonatal immune cells must simultaneously mount responses against environmental stimuli while maturing. This dynamic process of immune maturation is driven by a variety of cell-intrinsic and extrinsic factors. Recent studies have focused on some of these factors and have shed light on the mechanisms by which they drive immune maturation. We review the interactions and consequences of immune maturation during the pre- and perinatal period. We discuss environmental signals in early life that are needed for healthy immune homeostasis, and highlight detrimental factors that can set an individual on a path towards disease. This early-life period of immune maturation could hold the key to strategies for setting individuals on trajectories towards health and reduced disease susceptibility.

NBAS mutations cause a multisystem disorder involving bone, connective tissue, liver, immune system, and retina.

We report two unrelated patients with a multisystem disease involving liver, eye, immune system, connective tissue, and bone, caused by biallelic mutations in the neuroblastoma amplified sequence (NBAS) gene. Both presented as infants with recurrent episodes triggered by fever with vomiting, dehydration, and elevated transaminases. They had frequent infections, hypogammaglobulinemia, reduced natural killer cells, and the Pelger-Huët anomaly of their granulocytes. Their facial features were similar with a pointed chin and proptosis; loose skin and reduced subcutaneous fat gave them a progeroid appearance. Skeletal features included short stature, slender bones, epiphyseal dysplasia with multiple phalangeal pseudo-epiphyses, and small C1-C2 vertebrae causing cervical instability and myelopathy. Retinal dystrophy and optic atrophy were present in one patient. NBAS is a component of the synthaxin-18 complex and is involved in nonsense-mediated mRNA decay control. Putative loss-of-function mutations in NBAS are already known to cause disease in humans. A specific founder mutation has been associated with short stature, optic nerve atrophy and Pelger-Huët anomaly of granulocytes (SOPH) in the Siberian Yakut population. A more recent report associates NBAS mutations with recurrent acute liver failure in infancy in a group of patients of European descent. Our observations indicate that the phenotypic spectrum of NBAS deficiency is wider than previously known and includes skeletal, hepatic, metabolic, and immunologic aspects. Early recognition of the skeletal phenotype is important for preventive management of cervical instability. © 2015 Wiley Periodicals, Inc.

Balayage visuel des sujets effectuant l'auto-évaluation de l'échelle ELADEB

Introduction Les Echelles Lausannoises d'Auto-Evaluation des Difficultés et des Besoins ELADEB, est un outil utilisé en réhabilitation psychiatrique permettant de dresser le profil des problèmes rencontrés par les patients psychiatriques dans les principaux domaines de la vie quotidienne, ainsi que le besoin d'aide supplémentaire à celle déjà existante. Cet outil a déjà été validé dans une étude1 portant sur 94 patients et recueille un intérêt grandissant. Afin de compléter les données de validation recueillies lors de la première étude, nous présentons ici une seconde étude visant à comprendre d'avantage cet outil en le couplant à l'Eye tracker qui permet une étude du regard et ainsi observer des phénomènes visuels des sujets qui pratiquent l'auto-évaluation des difficultés et des besoins d'aide. Objectifs Cette étude pilote et exploratrice a pour but de mesurer l'exploration visuelle des cartes lors de l'évaluation d'ELADEB au travers des trois variables suivantes d'oculométrie récoltées au travers de l'outil de mesure de l'Eye tracker : (1) la variation de la taille pupillaire (pixels), (2) le rapport des nombres de points de fixation/temps, et (3) de la durée totale du temps de traitement de l'information de la carte (ms). Hypothèses. Le traitement visuel des cartes sélectionnées comme problèmes versus non problèmes sera différent chez tout le monde d'une part au niveau de : (1) la variation pupillaire, (2) du nombre de points de fixation de l'oeil/temps ainsi que (3) de la durée totale du traitement de l'information de la carte en fonction de notre compréhension. On peut poser l'hypothèse que l'émotion sera différente selon que la personne rencontre un problème ou non et ainsi, on peut s'attendre à ce que les cartes sélectionnées comme problèmes soient associées à une réaction émotionnelle plus importante que les autres, ce qui nous permettrait d'observer une corrélation entre le balayage visuel et ELADEB. Méthodes Cette étude exploratoire porte sur un échantillon de 10 sujets passant un test d'évaluation des difficultés et des besoins ELADEB, couplé à un appareil d'Eye tracking. Les critères d'inclusion des sujets sont : (1) hommes entre 30 et 40 ans, (2) dépourvu de symptômes psychotiques ou de psychoses. Les critères d'exclusion des sujets sont : (1) consommation d'alcool ou de drogues, (2) troubles psycho-organiques, (3) retard mental, (4) difficulté de compréhension de la langue française, (5) état de décompensation aiguë empêchant la réalisation de l'étude. Trois instruments sont utilisés comme supports d'analyses pour cette étude : (1) ELADEB, (2) l'Eye tracking et (3) le Gaze tracker. Le dispositif (2) d'Eye tracking se présente sous forme de lunettes particulières à porter par le sujet et qui permet de suivre les mouvements de l'oeil. L'une des caméras suit et enregistre les mouvements oculaires du sujet et permet de « voir en temps réel ce que voit le sujet et où il regarde » tandis que la seconde caméra scrute et analyse sa pupille. Les données sont ensuite répertoriées par le logiciel de mesures (3) « Gaze tracker », qui les analyse avec, à la fois une évaluation quantitative des points de fixation2 en se basant sur leurs nombres et leurs durées, ainsi qu'une mesure de la variation pupillaire fournie en pixels par le logiciel. Résultat(s) escompté(s) Il s'agit d'une étude exploratoire dans laquelle on espère retrouver les variations moyennes intra-sujets selon les hypothèses carte problème versus non problèmes. On peut s'attendre à trouver une retraduction des mesures de l'échelle ELADEB au travers de l'Eye tracking, ce qui concorderait avec les hypothèses énoncées et ajouterait encore d'avantage de validation à ELADEB au travers d'un outil pointu de mesure physiologique.

Evolution de l'autonomie fonctionnelle et des capacités d'auto-soins des patients âgés hospitalisés en médecine gériatrique : mieux comprendre pour mieux agir en soins infirmiers

De part le vieillissement démographique, la proportion de personnes âgées augmente et, certaines d'entre-elles nécessiteront des soins en milieu hospitalier. Chez l'aîné, l'expérience d'une maladie et d'une hospitalisation augmente le risque de perte d'autonomie dans les activités de la vie quotidienne (AVQ) et peut compromettre le retour à domicile, diminuer la qualité de vie et mobiliser des ressources du système socio-sanitaire. En Suisse, une étude a établi l'ampleur du problème de la dépendance dans les AVQ à domicile. Cependant, peu de connaissances récentes sont disponibles sur la perte d'autonomie à l'hôpital et aucune sur les trajectoires dans les AVQ. But : Le but de cette étude est d'actualiser et compléter les savoirs sur la perte d'autonomie et les trajectoires dans les AVQ des personnes âgées hospitalisées dans un hôpital tertiaire de Suisse romande. Cadre théorique : La présente étude se base sur la théorie du déficit en auto-soin de Dorothea Orem. Méthode : Cette étude descriptive corrélationnelle est une analyse secondaire des données recueillies dans l'unité pilote du projet Soins Aigus aux Séniors entre août 2011 et janvier 2012. Le déficit en auto-soin dans les AVQ a été mesuré avec l'Index de Katz, les habiletés de base avec le MiniCog, le MiniGDS et le CAM et, les facteurs prédisposant étaient l'âge, le genre, l'entourage et l'aide à domicile ainsi que l'état de santé. L'échantillon de 209 patients présentait un âge moyen de 85.4 ans (SD 7.2) et une proportion de 72.7% de femmes. Résultats : Les principaux résultats montrent que la majorité des patients ont une perte d'autonomie dans les AVQ avant l'admission à l'hôpital (56.2%) et que près d'un patient sur six (14.5%) continue d'expérimenter un déficit en auto-soin durant l'hospitalisation. Les facteurs prédisposant à une trajectoire de déficit en auto-soin entre le domicile et la sortie de l'hôpital identifiés ont été : l'état confusionnel aigu (OR=6.00, IC 95% 1.83 - 19.63), la dépendance en auto-soin à domicile (OR=1.44, IC 95% 1.02 - 2.02) et, une trajectoire de déficit en auto-soin entre le domicile et l'entrée à l'hôpital (OR=14.82, IC 95% 4.83 - 45.46). Conclusion : Cette étude met en évidence que les personnes âgées hospitalisées expérimentent des déficits dans les AVQ et qu'un des facteurs favorisants est la présence d'un état confusionnel aigu. D'autres recherches sont nécessaires pour renforcer et compléter ces résultats.

Role of immune and angiogenic markers in the pathology of endometriosis

Background: Endometriosis is an estrogen-dependent, pro-inflammatory, pro-angiogenic condition that affects 5 to 10% of women of reproductive age. Its defining feature is the presence of endometrium-like tissue in sites outside the uterine cavity, primarily on the pelvic peritoneum and ovaries. The main clinical features are chronic pain, pain during intercourse and infertility. In patients with endometriosis, inflammatory and immune responses, angiogenesis and apoptosis are altered in favour of the survival and replenishment of endometriotic tissue. These basic pathological processes depend on the excessive formation of estrogen and prostaglandins. Recently, new cellular and molecular mechanisms for the resolution of inflammation have been discovered, revealing key roles for lipid mediators such as lipoxins, resolvins and protectins. It is possible that disequilibrium in the expression of these molecules exists in endometriosis. Objective: To compare the expression of two proteins involved in the synthe sis and in the function of lipid mediators; the Arachidonate 15-lipoxygenase (ALOXI5), implicated in the synthesis of lipoxins A4 and B4 and the Formyl peptide receptor 1 (FPRLI), the specific receptor for Lipoxin A4 and B4, between women who suffer from endometriosis and a control group. We wish to demonstrate the cellular localisation of these two molecules and to investigate if their expression is alteted in this pathology. Methods and Materials Using immunohistochemistry we will compare ALOXI5 and FPRLI staining, in endometrium, normal peritoneum and endometriotic lesions. The samples are being collected in the department of Gynaecology and Obstetrics at the Centre Hospitalier Universitaire Lausanne (CHUV). Women attending the department for laparoscopic investigation of pain/infertility, suspected endometriosis or for a hysterectomy, are invited to participate. Approval of the ethics committee (Commission d'Ethique de la recherché clinique) was obtained in March 2009. Clinical samples will only be obtained from subjects having consented. Expected results and interpretation: No published studies investigating the expression of these two molecules in endometriotic lesions exist. A better understanding of the mechanisms underlying this disease will result in the development of new medical therapies and new diagnostic tests, with the aim of ameliorating the quality of life of endometriosis patients.

The regulation of the mucosal immune response by secretory IgA

L'immunoglobuline A sécrétoire (SlgA) est l'anticorps qui est dominant dans la réponse humorale des muqueuses. IgA est produit localement sous la forme de dimère ou polymère. Ces derniers sont ensuite relâchés dans les sécrétions muqueuses sous forme d'un complexe avec la pièce sécrétoire (SC). SlgA est capable d'identifier des antigènes microbiens dans l'environnement des muqueuses et de prévenir leur diffusion en bloquant l'adhésion ou la surface des cellules épithéliales. Au-delà de sa fonction classique d'exclusion immune, SlgA peut aussi adhérer aux cellules M présente au niveau des follicules associés à l'épithélium dans des structures organisées appelées plaques de Peyer (PPs) dans le système gastrointestinal. L'interaction sélective avec les SlgA amène cette dernière à être transportée à travers les cellules M Ce procès facilite l'association de l'anticorps avec les cellules dendritiques (DCs) CDllc+CDllb+, localisées dans la région sous-épithéliale des PPs. L'entrée de SlgA ou de microorganismes couverts par la SlgA via ce chemin est cruciale pour la modulation de la réponse immunitaire locale. Dans la première partie du travail, nous avons établi les conditions pour l'analyse de l'interaction entre SlgA et une lignes de DCs dérivée in vitro. Nous avons aussi montré que l'internalisation de la SlgA par les DCs est affecté après traitement avec des inhibiteurs de l'endocytose ou par l'utilisation de compétiteurs moléculaires. En utilisant le microscope confocal, on a observé qu'après internalisation la SlgA suit la voie endocytique, vers le compartiment lysozomal. Dans la deuxième partie du travail, une partie des résultats a été confirmée pour les DCs CDllc+CDllb+ des muqueuses. En outre, l'importance des sucres présents sur la SlgA a été mis en évidence par la réduction de l'interaction avec les DCs des muqueuses après déglycosylation. On a montré pour la première fois à notre connaissance que Dectin-1 et SIGNR3 sont des récepteurs potentiels pour la SlgA sur les DCs des muqueuses de la souris. De plus, les DCs de la souris prélevées des PPs, des ganglions lymphatiques mésentériques (MLNs) et de la rate ont été infectés avec Shigella flexneri (Sf) seule ou en complexe avec SlgA. Les DCs infectées ont montré une augmentation de l'expression des marqueurs co-stimulateurs, une forte production des cytokines pro¬inflammatoires et une induction de la prolifération des cellules T. Après l'association des Sf avec SlgA, les profils pro-inflammatoires des DCs ont diminués. En particulier, SlgA a un effet sur les cytokines sécrétées et sur la prolifération des cellules T. Ces données démontrent le rôle de la SlgA dans la réponse immunitaire par les DCs des muqueuses.

Auto Poisoning of the Respiratory Chain by a Quorum-Sensing-Regulated Molecule Favors Biofilm Formation and Antibiotic Tolerance.

Bacterial programmed cell death and quorum sensing are direct examples of prokaryote group behaviors, wherein cells coordinate their actions to function cooperatively like one organism for the benefit of the whole culture. We demonstrate here that 2-n-heptyl-4-hydroxyquinoline-N-oxide (HQNO), a Pseudomonas aeruginosa quorum-sensing-regulated low-molecular-weight excreted molecule, triggers autolysis by self-perturbing the electron transfer reactions of the cytochrome bc1 complex. HQNO induces specific self-poisoning by disrupting the flow of electrons through the respiratory chain at the cytochrome bc1 complex, causing a leak of reducing equivalents to O2 whereby electrons that would normally be passed to cytochrome c are donated directly to O2. The subsequent mass production of reactive oxygen species (ROS) reduces membrane potential and disrupts membrane integrity, causing bacterial cell autolysis and DNA release. DNA subsequently promotes biofilm formation and increases antibiotic tolerance to beta-lactams, suggesting that HQNO-dependent cell autolysis is advantageous to the bacterial populations. These data identify both a new programmed cell death system and a novel role for HQNO as a critical inducer of biofilm formation and antibiotic tolerance. This newly identified pathway suggests intriguing mechanistic similarities with the initial mitochondrial-mediated steps of eukaryotic apoptosis.

Lorsque les électrosensibles racontent : des douleurs chroniques aux pratiques d'auto-éviction

Résumé : Cet article propose une analyse du vécu de personnes électrosensibles et de la façon dont ils ont répondu aux douleurs chroniques. L'approche proposée vise à relater les stratégies de réponse à ces formes de morbidité en valorisant les récits des protagonistes ; plus particulièrement, l'accent est mis sur les dimensions cognitives, sensorielles, émotionnelles, relationnelles et existentielles engendrées par une symptomatologie qui ne correspond à aucune explication scientifique causale. Leurs récits mettent ainsi en perspective des trajectoires de vie avec les conditions sociales, médicales et somatiques dans lesquelles est menée leur quête de santé. Mettre l'accent sur les expériences quotidiennes qui fondent la représentation que les électrosensibles ont de leurs troubles permet de comprendre les raisons et les modalités des formes d'auto-éviction qu'ils pratiquent. La réalisation des modalités de l'auto-éviction sont alors interprétées comme l'aboutissement d'une trajectoire de vie, produit de choix intuitifs - et non stratégiques - basés sur des sensibilités singulières. Il en résulte un regard anthropologique invitant à interpréter l'expérience des douleurs chroniques au prisme des rapports sensibles que les individus entretiennent avec leur corps, les autres et l'environnement. Abstract: This paper analyses the lived experience of electrosensitive people and the way they reply to chronic pain. The approach aims to relate the way they reply to this kind of morbidity by highlighting their narratives; especially by emphasising the cognitive, the sensorial, the emotional, the relational and the existential dimensions produced by a symptomatology that is not scientifically explained. Their narratives put into perspective their life trajectories with the social, medical and somatic conditions that lead their health quest. Focusing on the ordinary, that shapes the representations the electrosensitive people have of their troubles, would allow us to understand the reasons and modalities of auto-eviction practices. Auto-eviction achievement is interpreted as a life trajectory fulfilment produced by intuitive choices - nonstrategic - based on singular sensitivities. As a result, it invites an anthropological interpretation of chronic pain experiences built on the sensitive relationships that individuals have with their body, the others and the environment.