Analyse de contrefaçons de médicaments et renseignement forensique

La contrefaçon de médicaments est un phénomène qui s'est amplifié ces dernières années et touche désormais toutes les régions du monde. Les réseaux de production et de distribution impliqués constituent de véritables industries. Malgré les répercussions dramatiques au niveau sanitaire et économique, les sanctions légales sont souvent inappropriées, non appliquées ou inapplicables. Les méthodes traditionnelles d'investigation, souffrant d'une absence de stratégie et de démarche structurée, sont partiellement désarmées face à ce problème. En tant que principales cibles économiques, les entreprises pharmaceutiques ont développé des mesures de protection de leurs produits ainsi que des méthodes analytiques pour différencier les contrefaçons des médicaments authentiques. Davantage d'informations peuvent néanmoins être révélées pour le renseignement à partir des données analytiques. Les saisies de contrefaçon représentent en effet les seules traces tangibles, les seuls témoins du problème. Dans cette optique le profilage des saisies, qui constitue le coeur de ce travail, est le meilleur moyen de détecter les productions organisées et industrialisées de cette forme de criminalité. L'étude porte sur plusieurs saisies d'un type de gélules Roche régulièrement visé par les contrefacteurs. Des éléments pertinents des gélules et de l'emballage contrefaits, intégrés à une banque de données organisée, ont permis de révéler de pertinentes informations. De nombreux liens, à l'origine inconnus, ont en effet pu être dévoilés et observés entre les saisies à différents niveaux de la production, soutenant l'hypothèse d'un réseau principal de contrefacteurs dominant le marché, alors même que le nombre de saisies à disposition était limité. L'interprétation des liens grâce aux informations circonstancielles a permis de fournir des indications sur la fabrication et la distribution des contrefaçons provenant de ce réseau. Cette approche, généralisable à d'autres types de médicament, est un témoignage du fort potentiel que possède le renseignement provenant des données analytiques pour la compréhension du crime organisé.

Critères de qualité des recherches qualitatives en sciences de la santé. À propos d'une analyse comparative de huit grilles de critères de qualité en psychiatrie/psychologie et en médecine

Les recherches qualitatives dans les sciences de la santé sont de plus en plus nombreuses, cependant elles restent difficiles à publier et font souvent l'objet d'une moindre reconnaissance de la part des commanditaires et/ou des experts des revues. Devant cet état de fait, les chercheurs anglo-saxons ont développé un ensemble de grilles et critères qui devraient permettre d'établir les « standards » de qualité d'une recherche qualitative. Dans un premier temps, les auteurs proposent un bref état des lieux concernant les critères de qualité de la recherche qualitative dans les sciences de la santé. Dans un deuxième temps, ils présentent huit grilles, dont la traduction française est inédite, issues de la psychologie/psychiatrie et de la médecine générale. Les auteurs mettent en perspective ces grilles et montrent les difficultés à trouver des accords dans les définitions des critères entre les divers auteurs. Ces difficultés mettent en évidence l'écart entre ces grilles tant au point de vue de l'épistémologie qui les sous-tend, qu'au point de vue des critères retenus (nombre, type, forme, contenus). Les différences entre elles correspondent à la diversité des paradigmes auxquels se réfèrent les créateurs des grilles, sans jamais le mentionner explicitement dans leurs textes de référence. Les auteurs concluent que l'augmentation des travaux de recherche et des publications de type qualitatif n'a pas permis de dépasser les difficultés à établir des critères définis et partagés, et que cette grande hétérogénéité des concepts soulève des problèmes majeurs, non seulement méthodologiques, mais surtout épistémologiques et théoriques.

The role of magma rheology during emplacement of the Listino Suite, Adamello Massif, Italy

This thesis studies individual and contextual antecedents of anti-immigrant attitudes by drawing on intergroup threat and contact, social representation, and value theories. As an alternative to previous multilevel research on the topic, it aims to articulate levels of analysis by putting forward a Person x Context Interaction approach. Moreover, rather than focussing exclusively on the impact of a large immigrant proportion, by introducing ideological climates, it develops and examines the normative societal context in which individuals are embedded. The studies largely draw on cross-sectional survey data across Swiss municipalities (Studies 1 to 3) and European countries (Study 4), but are complemented by elite discourses (Study 5) and online collected survey data (Study 6). Study 1 distinguishes between valued and devalued immigrants, thereby shedding light on the impact of immigrant proportion on intergroup contact and threat. Study 2 focuses on the link between immigrant proportion and attitudes towards the Muslim veil by examining its joint impact with conservative ideologies on the individual and municipality level. Aiming to explain threat related to immigrants, the interplay between immigrant proportion and ideological climates is studied across Swiss municipalities (Study 3) and European countries (Study 4). In addition, by adopting a Person x Context Interaction approach, it is investigated whether a context galvanizes individuals already prone to viewing immigrants as threatening, or mobilizes those generally least likely to express prejudice. Finally, to better understand the role political elites play in fuelling ideological climates, the official discourses on the 2011 England riots are analysed (Study 5). With online survey data collected during the riots, it is then shown that once endorsed, threat-eliciting climates are likely to mobilize negative ethnic diversity attitudes in the larger population (Study 6). Overall, this thesis proposes an integrative approach to studying anti-immigrant attitudes and discusses theoretical and methodological implications. - La présente thèse se penche sur les antécédents individuels et contextuels des attitudes négatives envers les immigré e s, en combinant les théories de la menace intergroupe, du contact, des représentations sociales et des valeurs. Elle a plus précisément pour but d'articuler différents niveaux d'analyse à travers une approche insistant sur les interactions entre Individu et Contexte. Ce faisant, elle propose une alternative aux recherches précédentes sur le thème, basées sur une perspective multiniveau plus « classique ». Au lieu de se pencher uniquement sur l'impact de la présence de populations immigrées dans un lieu donné, la recherche réalisée a par ailleurs développé et étudié le concept de climat idéologique, à savoir le contexte normatif au sein duquel les individus sont plongés au quotidien. Les études composant cette thèse se basent essentiellement sur des données d'enquête de grande échelle, récoltées dans diverses municipalités Suisses (Etudes 1 à 3) ou divers pays Européens (Etude 4). Elles sont complétées par l'analyse de discours politiques (Etude 5) et de données récoltées sur internet (Etude 6). Distinguant entre immigré-e'S valorisé-e s et dévalorisé-e-s, l'Etude 1 a eu pour but de mettre en lumière l'impact de la présence d'immigré e s sur le contact et la menace intergroupes. L'Etude 2 a, quant à elle, examiné si la présence d'immigré e s interagit avec les idéologies conservatrices, tant au niveau individuel que municipal, pour expliquer les attitudes envers le voile. Dans le même ordre idée, les études suivantes ont mis en exergue les effets conjoints de la présence d'immigré-e s et du climat idéologique au niveau des municipalités suisses (Etude 3) ou des pays Européens (Etude 4). En s'intéressant aux interactions entre Individu et Contexte, ces études ont en particulier cherché à observer dans quelle mesure ce dernier pouvait galvaniser les attitudes de personnes qui avaient déjà tendance à percevoir les immigré e s comme une menace ou, au contraire, mobiliser des individus desquels on n'attendrait pas de telles attitudes. Pour finir, les dernières études ont eu pour but de mettre en lumière la manière dont les élites politiques alimentent les climats idéologiques. Dans ce but, l'Etude 5 a analysé les discours officiels donnés pendant les émeutes qui ont secoué Londres en 2011, alors que l'Etude 6 a démontré comment le fait d'être en accord avec le message de menace véhiculé par ces discours avait poussé des individus égalitaires à exprimer des attitudes négatives envers la diversité ethnique. Dans l'ensemble, la présente thèse propose donc une approche intégrative d'étudier les attitudes négatives envers les immigré-e-s, et en discute les implications théoriques et méthodologiques.

Etude clinique et analyse de liaison au locus 3q28 de deux familles suisses avec atrophie optique dominante de Kjer (OPA1) [Clinical study and genetic 3q28 locus linkage in 2 Swiss families with Kjer dominant optic atrophy (OPA1)]

METHODS: We examined 20 patients from 2 unrelated Swiss families to describe their clinical phenotype. In addition, a linkage analysis was performed in an attempt to confirm the reported genetic homogeneity of this condition as well as to refine its genomic localization. RESULTS: Two point analysis provided a cumulative LOD-score of 3.03 with marker D3S 2305. The absence of recombination precluded further refinement of the disease interval. CONCLUSIONS: Our data confirm the genetic homogeneity and the extreme variability of expression, occasionally mimicking low tension glaucoma.

Croire ensemble. Analyse institutionnelle du paysage religieux en Suisse

L'étude présentée dans cet ouvrage offre pour la première fois en Suisse une perspective sociologique empirique et générale sur les organisations religieuses locales. Vu sous cet angle, le fait religieux se manifeste d'abord, comme le précisaient déjà Weber ou Durkheim, par l'existence de communautés de tailles et de profils divers, tant dans l'espace rural qu'urbain. En Suisse, 5'734 paroisses et groupes religieux ont pu être dénombrés en 2008. Ce recensement permet de souligner la prégnance institutionnelle des Eglises historiques, mais également l'émergence d'une plus forte pluralité religieuse, particulièrement en milieu urbain. La sociologie des organisations que propose cette étude permet de jeter un éclairage nouveau sur les effets de la sécularisation (baisse des membres et de la pratique) et de la pluralisation (diversification des confessions et traditions religieuses). L'analyse des différences et des similitudes organisationnelles selon les traditions religieuses fait apparaître un positionnement social des groupes en fonction de statuts acquis au cours de l'histoire. Les théories classiques - par exemple à pro- pos des relations entre statuts sociaux des membres et groupes d'appartenance, des types d'autorités religieuses ou encore des différences entre Eglise et Secte - sont revisitées, précisées ou reformulées grâce à des données quantitatives originales et représentatives du champ religieux suisse. -- The study presented in this book for the first time in Switzerland offers a broad empirical and sociological perspective on local religious organizations. From this perspective, religion appears first, as already observed by Weber and Durkheim, through communities regardless of their various profiles. In Switzerland, 5,734 parishes and religious groups have been identified by a national census in 2008. The book underlines the institutional salience of historical churches (Reformed and Roman Catholic) but also the emerging religious plurality, particularly in urban areas. This study sheds a new light upon the effects of secularization (lower limbs and practice) and pluralisation (diversification of religious denominations and traditions) in the organizational field. The analysis of differences and similarities between religious traditions shows a social positioning of the local groups according to the statutes acquired in history. The classical theories − e.g. about the relationship between social status of members and membership groups, types of religious authorities or differences between Church and Sect − are revisited, clarified or reformulated based on an original and representative quantitative data of the Swiss religious field.

Analyse critique des résultats de biopsies musculaires et de la méthodologie utilisée dans 889 cas d'affections neuromusculaires [Critical analysis of the results of muscle biopsies and of the methods used in 889 cases of neuromuscular disorders]

The contribution of muscle biopsies to the diagnosis of neuromuscular disorders and the indications of various methods of examination are investigated by analysis of 889 biopsies from patients suffering from myopathic and/or neurogenic disorders. Histo-enzymatic studies performed on frozen material as well as immunohistochemistry and electron microscopy allowed to provide specific diagnoses in all the neurogenic disorders (polyneuropathies and motor neuron diseases), whereas one third of myopathies remained uncertain. Confrontation of neuropathological data with the clinical indications for histological investigations shows that muscle biopsies reveal the diagnosis in 25% of the cases (mainly in congenital and metabolic myopathies) and confirm and/or complete the clinical diagnosis in 50%. In the remaining cases with non specific abnormalities neuropathological investigations may help the clinician by excluding well defined neuromuscular disorders. Analysis of performed studies and results of investigations show the contribution and specificity of each method for the diagnosis. Statistical evaluation of this series indicates that cryostat sectioning for histo- and immunochemical and electron microscopy increases the rate of diagnoses of neuromuscular diseases: full investigation was necessary for the diagnosis in 30% of the cases. The interpretation of the wide range of pathological reactions in muscles requires a close cooperation with the clinician.

Analyse des modifications de la chromatine impliquées dans l'effet barrière de CTF1 aux télomères humains

Eukaryotic genomes are compartmentalized in different structural domains that can affect positively or negatively gene expression. These regions of euchromatin and heterochromatin are characterized by distinct histones marks which can facilitate or repress gene transcription. The chromatin environment represents thus one of the main problems to control gene expression in biotechnological applications or gene therapy, since its expression is affected by the chromatin neighboring its locus of insertion. Some chromatin regions like telomeres are composed of constitutive heterochromatin which leads to the telomeric position effect (TPE) that silences genes adjacent to the telomere. TPE is known to spread by the selfrecruitment of the SIR histone deacetylase complex from the telomere in S.cerevisiae, but the histone marks that are associated to telomeric chromatin in mammalian cells remain mostly unknown. The transcription factor CTF1 has shown antisilencing properties in mammalian cells and also a boundary activity against TPE in yeast cells when fused to the yeast Gal4 DNA binding domain. In the work presented here, we describe a dual-reporter system to assess the boundary activity of proteins such as CTF1 at human telomeres. When located between the two reporter genes, CTF1 shields the telomere distal gene from TPE, while the telomereproximal gene remains silenced by telomeric heterochromatin. The boundary activity of CTF1 is shown to act regardless its function of transcriptional activator, by opposition to the transcriptional activator VP16 which activates indifferently both transgenes. Moreover, this study shows that CTF1 boundary activity is linked to its H3 binding function, as expected from a chromatin remodeler. ChIP experiments showed that histone deacetylation is the main histone modification involved in gene silencing at mammalian cell telomeres. Distinctly to yeast cells, the histone deacetylation signal in human cells extented over a short range along the chromosome. CTF1 may help to block this propagation and therefore to restore histones acetylation level on telomere protected locus. Surprisingly, other histone marks such as trimethyl-H3K9 or trimethyl-H4K20 were found on telomere protected locus, while in another clone, unsilencing of telomere distal transgene was associated with recruitment of the histone variant H2A.Z. Thus, I conclude that CTF1 displays a chromatin boundary function which is independent of its transcriptional activity and therefore exhibit features required for use as chromatin insulator in biotechnological applications. RESUME Les génomes eucaryotes sont compartementalisés en domaines structurels qui peuvent affecter positivement ou négativement l'expression des gènes avoisinants. Ces régions dites d'euchromatine ou d'hétérochromatine sont caractérisées par des modifications posttraductionnelles des histones qui peuvent faciliter ou au contraire inhiber la transcription des gènes qui s'y trouvent. Ainsi, isoler un gène de son environnement chromatinien est problème fréquent lorsqu'il s'agit de contrôler son expression dans le cadre d'applications en biotechnologie ou encore en thérapie génique. Certaines régions de chromatine telles que les télomères sont composées d'hétérochromatine constitutive qui mène au silençage des gènes avoisinants. Cet effet de position télomérique (TPE) est connu dans la levure S.cerevisiae comme se propageant par auto-recrutement du complexe de déacétylation d'histone SIR, alors que peu de modifications de chromatine ont pu être associées à ce phénomène dans les cellules de mammifères. Le facteur de transcription CTF1 a montré des propriétés d'anti-silençage dans les cellules de mammifères, ainsi qu'une activité barrière contre le silençage télomérique dans les cellules de levures lorsqu'il est fusionné au domaine de liaison à l'ADN de la protéine de levure Gal4. Dans le travail présenté ci-après est décrit un système à deux gènes rapporteurs permettant de mesurer l'activité barrière de protéines telles que CTF1 aux télomères humains, et les modifications de chromatine qui y sont associées. Lorsque CTF1 est placé entre les deux gènes rapporteurs, le gène distant du télomère est protégé du silençage qui lui est associé, alors que le gène proche du télomère reste soumis à ce silençage induit par l'hétérochromatine télomérique. L'activité barrière de CTF1 est montrée ici comme agissant indépendamment de son activité transcriptionnelle, par opposition à l'activateur transcriptionnel VP16 qui active indifféremment les deux transgènes. En outre, cette étude appuie l'hypothèse stipulant que CTF1 agisse comme remodeleur chromatinien puisqu'elle démontre que son activité barrière est directement dépendante de son activité de liaison avec l'histone H3. De plus, des expériences d'immuno-précipitation de la chromatine démontrent que la déacétylation des histones est le majeur phénomène intervenant dans le silençage télomérique. Par opposition à la levure, ce signal de déacétylation ne se propage dans les cellules humaines que sur une courte distance le long du chromosome. CTF1 agit ainsi en bloquant cette propagation et en restaurant le niveau d'acétylation des histones sur le locus protégé du télomère. De manière surprenante et inattendue, d'autres modifications d'histones telles que 4 les H3K9 et H4K20 triméthylées sont aussi observées à ce locus, tandis le recrutement du variant H2A.Z peut aussi être suffisant à restaurer l'expression du gène distant du télomère. En terme de cette analyse, CTF1 exhibe ainsi une fonction de barrière chromatinienne qui exclue une activité transcriptionnelle non désirée - propriété qui est requise dans l'établissement des isolateurs visant à permettre le contrôle d'un transgène dans le cadre d'applications en biotechnologies.

Une méta-analyse GWA de la glycémie après 2h d'HGPO révèle que GIPR est associé avec la sécrétion de l'insuline en réponse au glucose et que l'ADCY5 est un nouveau gène de suseptibilité au diabète de type 2. [A meta-analysis of GWA blood glucose after 2 h of OGTT revealed that GIPR is associated with the secretion of insulin based on glucose and ADCY5 is a new susceptibility gene for type 2 diabetes.]

Introduction: Les études GVvA (Genome-wide association ,-studies) ont identifié et confirmé plus de 20 gènes de susceptibilité au DT2 et ont contribué à mieux comprendre sa physiopathologie. L'hyperglycémie à jeun (GJ), et 2 heures après une HGPO (G2h) sont les deux mesures cliniques du diagnostic du DT2. Nous avons identifié récemment la G6P du pancréas (G6PC2) comme déterminant de la variabilité physiologique de la GJ puis Ie récepteur à la mélatonine (MTNRIB) qui de plus lie la régulation du rythme circadien au DT2. Dans ce travail nous avons étudié la génétique de la G2h à l'aide de l'approche GWA. Résultats: Nous avons réalisé une méta-analyse GWA dans le cadre de MAGIC (Meta-Analysis of Glucose and Insulin related traits Consortium) qui a inclus 9 études GWA (N=15'234). La réplication de 29 loci (N=6958-30 121, P < 10-5 ) a confirmé 5 nouveaux loci; 2 étant connus comme associés avec Ie DT2 (TCF7L2, P = 1,6 X 10-10 ) et la GJ (GCKR, p = 5,6 X 10-10 ); alors que GIPR (p= 5,2 X 10-12), VSP13C (p= 3,9 X 10-8) et ADCY5 (p = 1,11 X 10-15 ) sont inédits. GIPR code Ie récepteur au GIP (gastric inhibitory polypeptide) qui est sécrété par les ceIlules intestinales pour stimuler la sécrétion de l'insuline en réponse au glucose (l'effet incrétine). Les porteurs du variant GIPR qui augmente la G2h ont également un indice insulinogénique plus bas, (p= 1,0 X 10-17) mais ils ne présentent aucune modification de leur glycémie suite à une hyperglycémie provoquée par voie veineuse (p= 0,21). Ces résultats soutiennent un effet incrétine du locus GIPR qui expliquerait ~9,6 % de la variance total de ce trait. La biologie de ADCY5 et VPS13C et son lien avec l'homéostasie du glucose restent à élucider. GIPR n'est pas associé avec le risque de DT2 indiquant qu'il influence la variabilité physiologique de la G2h alors que le locus ADCY5 est associé avec le DT2 (OR = 1,11, P = 1,5 X 10-15). Conclusion: Notre étude démontre que l'étude de la G2h est une approche efficace d'une part pour la compréhension de la base génétique de la physiologie de ce trait clinique important et d'autre part pour identifier de nouveaux gènes de susceptibilité au DT2.