Carrière sportive et socialisation secondaire en cyclisme sur route : les cas de la Belgique, la France et la Suisse. Rapport de fin de recherche financé par l'Agence Mondiale Antidopage

Le projet s'intéresse aux socialisations des jeunes cyclistes sur route dans la phase de la carrière où ils deviennent des espoirs nationaux. Pour certains, cela correspond au passage d'une structure sportive amateur de haut niveau vers une équipe professionnelle. Cette phase semble constituer un moment clé de la consommation de produits dopants. Ces espoirs sont exposés à un nouvel environnement et une nouvelle logique professionnelle s'impose à eux, avec ses espoirs de carrière et de profits et ses risques. Ils sont confrontés à de nouveaux groupes sociaux avec lesquels s'établit un système d'interactions. Avec le temps, ces groupes vont notamment inculquer aux jeunes coureurs de nouvelles normes en matière de santé, de fatigue, d'expériences, d'éthique et d'entraînement.Il s'agit plus particulièrement d'observer les modes de socialisation des jeunes espoirs du cyclisme pour comprendre comment s'immiscent les pratiques de dopage dans les biographies des sportifs. Dans une optique de prévention, ce travail se propose d'étudier les effets de la socialisation. Comme le souligne H. Becker (1985), la déviance est le fruit d'un acte collectif. Il s'agit alors de comprendre comment, au contact de divers groupes encadrants (pairs, entraîneurs, dirigeants, médecins), les savoir-faire mais aussi les normes, les valeurs se construisent au cours de la phase de socialisation professionnelle. Il est important de comprendre les effets des interactions entre ces groupes et le jeune espoir. Cette socialisation semble correspondre à l'inculcation d'une culture cycliste qu'il s'agira de décrire en prenant en compte deux formes de transmission des normes : une explicite, à certains moments de la journée, où sont abordées les techniques de course, les tactiques, les modes d'entraînement et une implicite, pendant laquelle sont diffusées des valeurs qui conduisent le sportif à faire le choix du dopage. Dans le cas du dopage, nous nous intéresserons notamment aux normes de santé, d'éthique, aux conceptions de la pratique sportive en adéquation avec le suivi médical pendant la phase amateur puis néo-professionnelle. La formation, ou transformation, de ces représentations sera appréhendée à travers les interactions entre coureurs et encadrement lors des différents moments de leur quotidien. Il s'agira également d'étudier le cadre social de ces interactions. A partir des récits de vie collectés, nous essayerons de déterminer les moments où les choix s'opèrent et nous y analyserons les conduites.L'acquisition des représentations associées au dopage est le produit du double mouvement de l'action sociale des individus et des effets des structures organisationnelles et institutionnelles. En conséquence, nous nous intéresserons également à l'influence des différents dispositifs tels que la famille, l'école, le club, la structure médicale, la fédération nationale, sur les représentations des coureurs.Cette étude reposera sur une analyse comparée des cyclistes belges, français et suisses. Les carrières seront analysées à partir d'entretiens semi-directifs (75) auprès de (1) jeunes athlètes (18-23 ans) qui vivent les phases de professionnalisation, (2) d'anciens cyclistes ayant vécu les normes de socialisation du milieu et (3) des acteurs clefs de l'organisation des différents dispositifs (entraîneurs, dirigeants, médecins). Notre démarche méthodologique s'adosse à celles déjà expérimentées dans des travaux antérieurs (notamment, Brissonneau, 2003).

Les premiers épisodes psychotiques: de l'importance du case management

Depuis 2004, le département de psychiatrie du centre hospitalier universitaire vaudois (CHUV) offre une prise en charge spécifique pour les patients présentant un premier épisode psychotique. La rupture de soins très fréquente, dès la sortie de l'hôpital, le mauvais pronostic à long terme en fonction de la durée de la psychose non traitée et enfin le taux élevé de tentatives de suicide avant une première hospitalisation se sont avérés suffisamment inquiétants et significatifs pour qu'une prise en charge de ce type puisse obtenir un soutien décisif. Dans l'article qui suit, nous nous proposons de décrire le programme Traitement et intervention précoces dans les troubles psychotiques (TIPP) en mettant en lumière la notion centrale de cette offre de soins, à savoir le rôle du case management. Il s'agira de rappeler brièvement les connaissances actuelles sur les psychoses émergentes, particulièrement la perspective plus optimiste que celle naguère réservée à cette forme de trouble psychique. Nous évoquerons également les offres de soins récentes telles qu'elles se déploient dans différents pays pour nous tourner ensuite plus spécifiquement vers notre expérience lausannoise. C'est à cet égard que nous développerons plus en détails le travail essentiel et spécifique du case manager, fil rouge du programme TIPP au long des trois ans qui le composent. La conclusion portera sur les projets de recherche en cours dédiés à cette population de jeunes patients, avec l'espoir que le changement de paradigme évoqué plus haut, un optimisme raisonnable pour le pronostic, puisse lui-même rester une question ouverte à de nouveaux apports scientifiques.

Rhétorique et cognition : perspectives théoriques et stratégies persuasives

D'une certaine manière, la rhétorique est un art cognitif. L'art de discourir en situation concrète dans l'espoir de faire adhérer l'auditoire à une thèse suppose une forte aptitude cognitive: celle de se représenter la façon dont l'auditoire lui-même se représente une situation rhétorique. Or, à partir du moment où agir sur les représentations d'autrui est facilité par des techniques rhétoriques ou sophistiques, la question de la tromperie verbale s'est immiscée dans des affaires de régulation sociale et, avec elle, des enjeux tant de crédibilité que de crédulité. Dans le cadre démocratique rendant encore plus aiguë une forme de dépendance à l'information d'autrui, la nécessité de croire tout comme la possibilité d'être leurré mettent à l'épreuve tant le fonctionnement social de la Cité que l'évaluation des informations et de leurs auteurs. Le but des contributions de cet ouvrage n'est pas de dénoncer les effets de certains schèmes argumentatifs que d'aucuns jugeraient fallacieux ni d'ajouter une couche nouvelle aux critiques des sophismes, mais d'étudier leur fonctionnement et leurs effets cognitifs hic et nunc. Quels sont les mécanismes langagiers et cognitifs qui expliquent la «performance» des arguments réputés fallacieux? Comment fonctionnent les stratégies rhétoriques à l'intersection entre cognition, sciences du langage et société? Cet ouvrage, issu du colloque Communication et Cognition: manipulation, persuasion et biais dans le langage, tenu à Neuchâtel du 26 au 28 janvier 2011, propose plusieurs propositions originales ou hypothèses stimulantes dans l'espoir qu'elles inspireront tant les chercheurs spécialisés en rhétorique et sciences du langage à aller voir du côté de la psychologie cognitive que les spécialistes de ce domaine à mettre en évidence la rhétoricité de leurs recherches. English version: In a way, rhetoric is a cognitive art. The art of speaking in concrete situations in the hope of gaining the audience's consent on a given issue requires the operation of a cognitive ability: that of being able to represent the way an audience represents itself a rhetorical situation. Nonetheless, once we consider that rhetorical or sophistic techniques influence people's representations, verbal deception becomes a matter of social regulation, together with issues of credibility and credulity. In a democratic context fostering a form of dependence towards other people's information, the necessity of believing everything and the possibility of being duped are challenges for both the social management of the City and the evaluation of information and of its sources. The contribution of the chapters of this volume is neither to be found in the condemnation of the fallacious effects of specific argument schemes nor in the addition of yet another layer to fallacy criticism, but in the study of how fallacies work, hic et nunc. What are the linguistic and cognitive mechanisms at play behind the "performance" of fallacious arguments? How do rhetorical strategies work at the interface of cognition, language science and society? This book gathers papers that were presented during the international conference Communication & Cognition: manipulation, persuasion and biases in language, held at the University of Neuchâtel in January 2011. A number of original proposals and stimulating hypotheses emerge from them: we hope that these will inspire researchers in the language sciences who specialise in rhetoric to take on board cognitive scientific insights but also researchers in cognitive science to engage with the rhetoricity of their own research.

Computational and statistical analysis of copy number variants in normal and cancer genomes

AbstractAlthough the genomes from any two human individuals are more than 99.99% identical at the sequence level, some structural variation can be observed. Differences between genomes include single nucleotide polymorphism (SNP), inversion and copy number changes (gain or loss of DNA). The latter can range from submicroscopic events (CNVs, at least 1kb in size) to complete chromosomal aneuploidies. Small copy number variations have often no (lethal) consequences to the cell, but a few were associated to disease susceptibility and phenotypic variations. Larger re-arrangements (i.e. complete chromosome gain) are frequently associated with more severe consequences on health such as genomic disorders and cancer. High-throughput technologies like DNA microarrays enable the detection of CNVs in a genome-wide fashion. Since the initial catalogue of CNVs in the human genome in 2006, there has been tremendous interest in CNVs both in the context of population and medical genetics. Understanding CNV patterns within and between human populations is essential to elucidate their possible contribution to disease. But genome analysis is a challenging task; the technology evolves rapidly creating needs for novel, efficient and robust analytical tools which need to be compared with existing ones. Also, while the link between CNV and disease has been established, the relative CNV contribution is not fully understood and the predisposition to disease from CNVs of the general population has not been yet investigated.During my PhD thesis, I worked on several aspects related to CNVs. As l will report in chapter 3, ! was interested in computational methods to detect CNVs from the general population. I had access to the CoLaus dataset, a population-based study with more than 6,000 participants from the Lausanne area. All these individuals were analysed on SNP arrays and extensive clinical information were available. My work explored existing CNV detection methods and I developed a variety of metrics to compare their performance. Since these methods were not producing entirely satisfactory results, I implemented my own method which outperformed two existing methods. I also devised strategies to combine CNVs from different individuals into CNV regions.I was also interested in the clinical impact of CNVs in common disease (chapter 4). Through an international collaboration led by the Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) and the Imperial College London I was involved as a main data analyst in the investigation of a rare deletion at chromosome 16p11 detected in obese patients. Specifically, we compared 8,456 obese patients and 11,856 individuals from the general population and we found that the deletion was accounting for 0.7% of the morbid obesity cases and was absent in healthy non- obese controls. This highlights the importance of rare variants with strong impact and provides new insights in the design of clinical studies to identify the missing heritability in common disease.Furthermore, I was interested in the detection of somatic copy number alterations (SCNA) and their consequences in cancer (chapter 5). This project was a collaboration initiated by the Ludwig Institute for Cancer Research and involved other groups from the Swiss Institute of Bioinformatics, the CHUV and Universities of Lausanne and Geneva. The focus of my work was to identify genes with altered expression levels within somatic copy number alterations (SCNA) in seven metastatic melanoma ceil lines, using CGH and SNP arrays, RNA-seq, and karyotyping. Very few SCNA genes were shared by even two melanoma samples making it difficult to draw any conclusions at the individual gene level. To overcome this limitation, I used a network-guided analysis to determine whether any pathways, defined by amplified or deleted genes, were common among the samples. Six of the melanoma samples were potentially altered in four pathways and five samples harboured copy-number and expression changes in components of six pathways. In total, this approach identified 28 pathways. Validation with two external, large melanoma datasets confirmed all but three of the detected pathways and demonstrated the utility of network-guided approaches for both large and small datasets analysis.RésuméBien que le génome de deux individus soit similaire à plus de 99.99%, des différences de structure peuvent être observées. Ces différences incluent les polymorphismes simples de nucléotides, les inversions et les changements en nombre de copies (gain ou perte d'ADN). Ces derniers varient de petits événements dits sous-microscopiques (moins de 1kb en taille), appelés CNVs (copy number variants) jusqu'à des événements plus large pouvant affecter des chromosomes entiers. Les petites variations sont généralement sans conséquence pour la cellule, toutefois certaines ont été impliquées dans la prédisposition à certaines maladies, et à des variations phénotypiques dans la population générale. Les réarrangements plus grands (par exemple, une copie additionnelle d'un chromosome appelée communément trisomie) ont des répercutions plus grave pour la santé, comme par exemple dans certains syndromes génomiques et dans le cancer. Les technologies à haut-débit telle les puces à ADN permettent la détection de CNVs à l'échelle du génome humain. La cartographie en 2006 des CNV du génome humain, a suscité un fort intérêt en génétique des populations et en génétique médicale. La détection de différences au sein et entre plusieurs populations est un élément clef pour élucider la contribution possible des CNVs dans les maladies. Toutefois l'analyse du génome reste une tâche difficile, la technologie évolue très rapidement créant de nouveaux besoins pour le développement d'outils, l'amélioration des précédents, et la comparaison des différentes méthodes. De plus, si le lien entre CNV et maladie a été établit, leur contribution précise n'est pas encore comprise. De même que les études sur la prédisposition aux maladies par des CNVs détectés dans la population générale n'ont pas encore été réalisées.Pendant mon doctorat, je me suis concentré sur trois axes principaux ayant attrait aux CNV. Dans le chapitre 3, je détaille mes travaux sur les méthodes d'analyses des puces à ADN. J'ai eu accès aux données du projet CoLaus, une étude de la population de Lausanne. Dans cette étude, le génome de plus de 6000 individus a été analysé avec des puces SNP et de nombreuses informations cliniques ont été récoltées. Pendant mes travaux, j'ai utilisé et comparé plusieurs méthodes de détection des CNVs. Les résultats n'étant pas complètement satisfaisant, j'ai implémenté ma propre méthode qui donne de meilleures performances que deux des trois autres méthodes utilisées. Je me suis aussi intéressé aux stratégies pour combiner les CNVs de différents individus en régions.Je me suis aussi intéressé à l'impact clinique des CNVs dans le cas des maladies génétiques communes (chapitre 4). Ce projet fut possible grâce à une étroite collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV) et l'Impérial College à Londres. Dans ce projet, j'ai été l'un des analystes principaux et j'ai travaillé sur l'impact clinique d'une délétion rare du chromosome 16p11 présente chez des patients atteints d'obésité. Dans cette collaboration multidisciplinaire, nous avons comparés 8'456 patients atteint d'obésité et 11 '856 individus de la population générale. Nous avons trouvés que la délétion était impliquée dans 0.7% des cas d'obésité morbide et était absente chez les contrôles sains (non-atteint d'obésité). Notre étude illustre l'importance des CNVs rares qui peuvent avoir un impact clinique très important. De plus, ceci permet d'envisager une alternative aux études d'associations pour améliorer notre compréhension de l'étiologie des maladies génétiques communes.Egalement, j'ai travaillé sur la détection d'altérations somatiques en nombres de copies (SCNA) et de leurs conséquences pour le cancer (chapitre 5). Ce projet fut une collaboration initiée par l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer et impliquant l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les Universités de Lausanne et Genève. Je me suis concentré sur l'identification de gènes affectés par des SCNAs et avec une sur- ou sous-expression dans des lignées cellulaires dérivées de mélanomes métastatiques. Les données utilisées ont été générées par des puces ADN (CGH et SNP) et du séquençage à haut débit du transcriptome. Mes recherches ont montrées que peu de gènes sont récurrents entre les mélanomes, ce qui rend difficile l'interprétation des résultats. Pour contourner ces limitations, j'ai utilisé une analyse de réseaux pour définir si des réseaux de signalisations enrichis en gènes amplifiés ou perdus, étaient communs aux différents échantillons. En fait, parmi les 28 réseaux détectés, quatre réseaux sont potentiellement dérégulés chez six mélanomes, et six réseaux supplémentaires sont affectés chez cinq mélanomes. La validation de ces résultats avec deux larges jeux de données publiques, a confirmée tous ces réseaux sauf trois. Ceci démontre l'utilité de cette approche pour l'analyse de petits et de larges jeux de données.Résumé grand publicL'avènement de la biologie moléculaire, en particulier ces dix dernières années, a révolutionné la recherche en génétique médicale. Grâce à la disponibilité du génome humain de référence dès 2001, de nouvelles technologies telles que les puces à ADN sont apparues et ont permis d'étudier le génome dans son ensemble avec une résolution dite sous-microscopique jusque-là impossible par les techniques traditionnelles de cytogénétique. Un des exemples les plus importants est l'étude des variations structurales du génome, en particulier l'étude du nombre de copies des gènes. Il était établi dès 1959 avec l'identification de la trisomie 21 par le professeur Jérôme Lejeune que le gain d'un chromosome supplémentaire était à l'origine de syndrome génétique avec des répercussions graves pour la santé du patient. Ces observations ont également été réalisées en oncologie sur les cellules cancéreuses qui accumulent fréquemment des aberrations en nombre de copies (telles que la perte ou le gain d'un ou plusieurs chromosomes). Dès 2004, plusieurs groupes de recherches ont répertorié des changements en nombre de copies dans des individus provenant de la population générale (c'est-à-dire sans symptômes cliniques visibles). En 2006, le Dr. Richard Redon a établi la première carte de variation en nombre de copies dans la population générale. Ces découvertes ont démontrées que les variations dans le génome était fréquentes et que la plupart d'entre elles étaient bénignes, c'est-à-dire sans conséquence clinique pour la santé de l'individu. Ceci a suscité un très grand intérêt pour comprendre les variations naturelles entre individus mais aussi pour mieux appréhender la prédisposition génétique à certaines maladies.Lors de ma thèse, j'ai développé de nouveaux outils informatiques pour l'analyse de puces à ADN dans le but de cartographier ces variations à l'échelle génomique. J'ai utilisé ces outils pour établir les variations dans la population suisse et je me suis consacré par la suite à l'étude de facteurs pouvant expliquer la prédisposition aux maladies telles que l'obésité. Cette étude en collaboration avec le Centre Hospitalier Universitaire Vaudois a permis l'identification d'une délétion sur le chromosome 16 expliquant 0.7% des cas d'obésité morbide. Cette étude a plusieurs répercussions. Tout d'abord elle permet d'effectuer le diagnostique chez les enfants à naître afin de déterminer leur prédisposition à l'obésité. Ensuite ce locus implique une vingtaine de gènes. Ceci permet de formuler de nouvelles hypothèses de travail et d'orienter la recherche afin d'améliorer notre compréhension de la maladie et l'espoir de découvrir un nouveau traitement Enfin notre étude fournit une alternative aux études d'association génétique qui n'ont eu jusqu'à présent qu'un succès mitigé.Dans la dernière partie de ma thèse, je me suis intéressé à l'analyse des aberrations en nombre de copies dans le cancer. Mon choix s'est porté sur l'étude de mélanomes, impliqués dans le cancer de la peau. Le mélanome est une tumeur très agressive, elle est responsable de 80% des décès des cancers de la peau et est souvent résistante aux traitements utilisés en oncologie (chimiothérapie, radiothérapie). Dans le cadre d'une collaboration entre l'Institut Ludwig de Recherche contre le Cancer, l'Institut Suisse de Bioinformatique, le CHUV et les universités de Lausanne et Genève, nous avons séquencés l'exome (les gènes) et le transcriptome (l'expression des gènes) de sept mélanomes métastatiques, effectués des analyses du nombre de copies par des puces à ADN et des caryotypes. Mes travaux ont permis le développement de nouvelles méthodes d'analyses adaptées au cancer, d'établir la liste des réseaux de signalisation cellulaire affectés de façon récurrente chez le mélanome et d'identifier deux cibles thérapeutiques potentielles jusqu'alors ignorées dans les cancers de la peau.

Characterization of the molecular mechanisms of insulin exocytosis and of their adaptation to physiopathological conditions

Résumé large public Le glucose est une source d'énergie essentielle pour notre organisme, indispensable pour le bon fonctionnement des cellules de notre corps. Les cellules β du pancréas sont chargées de réguler l'utilisation du glucose et de maintenir la glycémie (taux de glucose dans le sang) à un niveau constant. Lorsque la glycémie augmente, ces dernières sécrètent l'insuline, une hormone favorisant l'absorption, l'utilisation et le stockage du glucose. Une sécrétion insuffisante d'insuline provoque une élévation anormale du taux de glucose dans le sang (hyperglycémie) et peut mener au développement du diabète sucré. L'insuline est sécrétée dans le sang par un mécanisme particulier appelé exocytose. Une meilleure compréhension de ce mécanisme est nécessaire dans l'espoir de trouver des nouvelles thérapies pour traiter les 170 millions de personnes atteintes de diabète sucré à travers le monde. L'implication de diverses protéines, comme les SNAREs ou Rabs a déjà été démontrée. Cependant leurs mécanismes d'action restent, à ce jour, peu compris. De plus, l'adaptation de la machinerie d'exocytose à des conditions physiopathologiques, comme l'hyperglycémie, est encore à élucider. Le but de mon travail de thèse a été de clarifier le rôle de deux protéines, Noc2 et Tomosyn, dans l'exocytose ; puis de déterminer les effets d'une exposition prolongée à un taux élevé de glucose sur l'ensemble des protéines de la machinerie d'exocytose. Noc2 est un partenaire potentiel de deux Rabs connues pour leur implication dans les dernières étapes de l'exocytose, Rab3 et Rab27. Grâce à l'étude de différents mutants de Noc2, j'ai montré que l'interaction avec Rab27 permet à la protéine de s'associer avec les organelles de la cellule β contenant l'insuline. De plus, en diminuant sélectivement l'expression de Noc2, j'ai déterminé l'importance de cette protéine pour le bon fonctionnement du processus d'exocytose et le relâchement de l'insuline. Quant à Tomosyn, une protéine interagissant avec les protéines SNAREs, j'ai démontré son importance dans la sécrétion d'insuline en diminuant de manière sélective son expression dans les cellules β. Ensuite, grâce à une combinaison d'approches moléculaires et de microscopie, j'ai mis en évidence le rôle de Tomosyn dans les dernières étapes de l'exocytose. Enfin, puisque la sécrétion d'insuline est diminuée lors d'une hyperglycémie prolongée, j'ai analysé l'adaptation de la machinerie d'exocytose à ces conditions. Ceci m'a permis de découvrir que l'expression de quatre protéines essentielles pour le processus d'exocytose, Noc2, Rab3, Rab27 et Granuphilin, est fortement diminuée lors d'une hyperglycémie chronique. L'ensemble de ces données met en évidence l'importance de Noc2 et Tomosyn dans la sécrétion d'insuline. L'inhibition, par un taux élevé de glucose, de l'expression de Noc2 et d'autres protéines indispensables pour l'exocytose suggère que ce phénomène pourrait contribuer au développement du diabète sucré. Résumé L'exocytose d'insuline, en réponse au glucose circulant dans le sang, est la fonction principale de la cellule β. Celle-ci permet de stabiliser le taux de glucose sanguin (glycémie). Le diabète de type 2 est caractérisé par une glycémie élevée due, principalement, à un défaut de sécrétion d'insuline en réponse au glucose. La compréhension des mécanismes qui contrôlent l'exocytose d'insuline est essentielle pour clarifier les causes du diabète sucré. Plusieurs composants impliqués dans ce processus ont été identifiés. Ceux-ci incluent les SNAREs Syntaxin-1, VAMP2 et SNAP25 et les GTPases Rab3 et Rab27 qui jouent un rôle dans les dernières étapes de l'exocytose. Pendant mon travail de thèse, j'ai étudié le rôle de Noc2, un des partenaires de Rab3 et Rab27, dans l'exocytose d'insuline. Nous avons déterminé que Noc2 s'associe aux granules de sécrétion d'insuline grâce à son interaction avec Rab27. La diminution de l'expression de Noc2 dans la lignée cellulaire β INS-1E, par ARN interférence, influence négativement la sécrétion d'insuline stimulée par différents sécrétagogues et prouve que cette protéine Noc2 est essentielle pour l'exocytose d'insuline. L'interaction avec Munc13, une protéine impliquée dans l'arrimage des vésicules, suggère que Noc2 participe au recrutement des granules d'insuline à la membrane plasmique. Ensuite, j'ai analysé l'adaptation de la machinerie d'exocytose à des concentrations supraphysiologiques de glucose. Le niveau d'expression de Rab3 et Rab27 et de leurs effecteurs Granuphilin/S1p4 et Noc2 est fortement diminué par une exposition prolongée des cellules β à haut glucose. L'effet observé est en relation avec l'induction de l'expression de ICER, un facteur de transcription surexprimé dans des conditions d'hyperglycémie et également dans des modèles génétiques de diabète de type 2. La surexpression de ICER dans des cellules INS-1E diminue l'expression de Rab3, Rab27, Granuphilin/Slp4 et Noc2 et par conséquent l'exocytose d'insuline. Ainsi, l'induction de ICER, après une exposition prolongée à haut glucose, régule négativement l'expression de protéines essentielles pour l'exocytose et altère la sécrétion d'insuline. Ce mécanisme pourrait contribuer au dysfonctionnement de l'exocytose d'insuline dans le diabète de type 2. Dans la dernière partie de ma thèse, j'ai investigué le rôle de la protéine Tomosyn-1 dans la formation du complexe SNARE. Cette protéine a une forte affinité pour Syntaxin-1 et contient un domaine SNARE. Tomosyn-1 est concentrée dans les régions cellulaires enrichies en granules de sécrétion. La diminution sélective de l'expression de Tomosyn-1 induit une réduction de l'exocytose stimulée par différents sécrétagogues. Cet effet est dû à un défaut de fusion des granules avec la membrane plasmique. Ceci nous indique que Tomosyn-1 intervient dans une phase importante de la préparation des vésicules à la fusion, qui est nécessaire à l'exocytose. Abstract: Insulin exocytosis from pancreatic β-cells plays a central role in blood glucose homeostasis. Diabetes mellitus is a complex metabolic disorder characterized by secretory dysfunctions in pancreatic β-cells and release of amounts of insulin that are inappropriate to maintain blood glucose concentration within normal physiological ranges. To define the causes of β-cell failure a basic understanding of the molecular mechanisms that control insulin exocytosis is essential. Some of the molecular components involved in this process have been identified, including the SNARE proteins VAMP2, Syntaxin-1 and SNAP25 and the two GTPases, Rab3 and Rab27, that regulate the final steps of insulin secretion. I first investigated the role of Noc2, a potential Rab3 and Rab27 partner, in insulin secretion. I found that Noc2 associates with Rab27 and is recruited by this GTPase on insulin- containing granules. Silencing of the Noc2 gene by RNA interference led to a strong impairment in the capacity of the β-cell line INS-1E to respond to secretagogues, indicating that appropriate levels of the protein are essential for insulin exocytosis. I also showed that Noc2 interacts with Munc13, a protein that controls vesicle priming, suggesting a possible involvement of Noc2 in the recruitment of secretory granules at the plasma membrane. In the second part of my thesis, I investigated the adaptation of the molecular machinery of exocytosis to physiopathological conditions. I found that the expression of Rab3, Rab27 and of their effectors Granuphilin/Slp4 and Noc2 is dramatically decreased by chronic exposure of β-ce1ls to supraphysiological glucose levels. The observed glucotoxic effect is a consequence of the induction of ICER, a transcriptional repressor that is increased by prolonged hyperglycemia and in genetic models of type 2 diabetes. Overexpression of ICER reduced Granuphilin, Noc2, Rab3 and Rab27 levels and inhibited exocytosis. These results suggest that the presence of inappropriate levels of ICER diminishes the expression of a group of proteins essential for exocytosis and contributes to defective insulin release in type 2 diabetes. In the last part of my thesis, I focused my attention on the role of Tomosyn-1, a Syntaxin-1 binding protein possessing a SNARE-like motif, in the control of SNARE complex assembly. I found that Tomosyn-1 is concentrated in cellular compartments enriched in insulin-containing secretory granules. Silencing of Tomosyn-1 did not affect the number of secretory granules docked at the plasma membrane but decreased their release probability, resulting in a reduction in stimulus-induced insulin exocytosis. These findings suggest that Tomosyn-1 is involved in a post-docking event that prepares secretory granules for fusion and is necessary to sustain exocytosis in response to insulin secretagogues.

Charles d'Orléans. Le Livre d'Amis : poésies à la cour de Blois (1440-1465)

Né en 1394, Charles d'Orléans, prince à la fleur de lys, est fait prisonnier à la bataille d'Azincourt (1415). C'est avant tout l'image du poète vêtu de noir, exilé pendant vingt-cinq ans en Angleterre, qui s'est imposée auprès du public. Les ballades, rondeaux, chansons et complaintes écrites après son retour en France témoignent pourtant d'une conception du lyrisme bien moins marquée au sceau de la mélancolie que ne le voudrait notre vision romantique. S'il a été malheureux en politique, Charles d'Orléans a su faire de son château de Blois un centre culturel vivant où se rencontraient amis et écrivains de passage : leurs poésies côtoient celles du prince dans le célèbre manuscrit 25458, en partie autographe, du fonds français de la Bibliothèque Nationale de France. La présente édition/traduction réunit les textes de cette « coterie », avec l'espoir de permettre au lecteur de saisir le fonctionnement spécifique de l'album personnel de Charles d'Orléans, entre 1440 et 1465. Il s'agit d'un véritable Livre d'Amis non pas dominé par un seul je, mais fondé sur le désordre de l'écriture collaborative et de voix multiples qui se répondent à travers un réseau d'images et de thèmes qui donnent au recueil son unité. L'ordre des pièces, tel qu'il se présente dans le manuscrit, a été respecté afin de rendre au mieux l'aspect social et ludique d'une poésie qui naît de la dynamique culturelle et littéraire du cercle de Blois, réuni autour d'un prince et poète qui sait jouer de l'ironie et pratique volontiers le clin d'oeil allusif, réservé à ceux qui savent en goûter la finesse.

Ingénieur pédagogique et démarche projet : facteurs clés de succès pour l'intégration des technologies dans la pratique enseignante?

Résumé: Les gouvernements des pays occidentaux ont dépensé des sommes importantes pour faciliter l'intégration des technologies de l'information et de la communication dans l'enseignement espérant trouver une solution économique à l'épineuse équation que l'on pourrait résumer par la célèbre formule " faire plus et mieux avec moins ". Cependant force est de constater que, malgré ces efforts et la très nette amélioration de la qualité de service des infrastructures, cet objectif est loin d'être atteint. Si nous pensons qu'il est illusoire d'attendre et d'espérer que la technologie peut et va, à elle seule, résoudre les problèmes de qualité de l'enseignement, nous croyons néanmoins qu'elle peut contribuer à améliorer les conditions d'apprentissage et participer de la réflexion pédagogique que tout enseignant devrait conduire avant de dispenser ses enseignements. Dans cette optique, et convaincu que la formation à distance offre des avantages non négligeables à condition de penser " autrement " l'enseignement, nous nous sommes intéressé à la problématique du développement de ce type d'applications qui se situent à la frontière entre les sciences didactiques, les sciences cognitives, et l'informatique. Ainsi, et afin de proposer une solution réaliste et simple permettant de faciliter le développement, la mise-à-jour, l'insertion et la pérennisation des applications de formation à distance, nous nous sommes impliqué dans des projets concrets. Au fil de notre expérience de terrain nous avons fait le constat que (i)la qualité des modules de formation flexible et à distance reste encore très décevante, entre autres parce que la valeur ajoutée que peut apporter l'utilisation des technologies n'est, à notre avis, pas suffisamment exploitée et que (ii)pour réussir tout projet doit, outre le fait d'apporter une réponse utile à un besoin réel, être conduit efficacement avec le soutien d'un " champion ". Dans l'idée de proposer une démarche de gestion de projet adaptée aux besoins de la formation flexible et à distance, nous nous sommes tout d'abord penché sur les caractéristiques de ce type de projet. Nous avons ensuite analysé les méthodologies de projet existantes dans l'espoir de pouvoir utiliser l'une, l'autre ou un panachage adéquat de celles qui seraient les plus proches de nos besoins. Nous avons ensuite, de manière empirique et par itérations successives, défini une démarche pragmatique de gestion de projet et contribué à l'élaboration de fiches d'aide à la décision facilitant sa mise en oeuvre. Nous décrivons certains de ses acteurs en insistant particulièrement sur l'ingénieur pédagogique que nous considérons comme l'un des facteurs clé de succès de notre démarche et dont la vocation est de l'orchestrer. Enfin, nous avons validé a posteriori notre démarche en revenant sur le déroulement de quatre projets de FFD auxquels nous avons participé et qui sont représentatifs des projets que l'on peut rencontrer dans le milieu universitaire. En conclusion nous pensons que la mise en oeuvre de notre démarche, accompagnée de la mise à disposition de fiches d'aide à la décision informatisées, constitue un atout important et devrait permettre notamment de mesurer plus aisément les impacts réels des technologies (i) sur l'évolution de la pratique des enseignants, (ii) sur l'organisation et (iii) sur la qualité de l'enseignement. Notre démarche peut aussi servir de tremplin à la mise en place d'une démarche qualité propre à la FFD. D'autres recherches liées à la réelle flexibilisation des apprentissages et aux apports des technologies pour les apprenants pourront alors être conduites sur la base de métriques qui restent à définir. Abstract: Western countries have spent substantial amount of monies to facilitate the integration of the Information and Communication Technologies (ICT) into Education hoping to find a solution to the touchy equation that can be summarized by the famous statement "do more and better with less". Despite these efforts, and notwithstanding the real improvements due to the undeniable betterment of the infrastructure and of the quality of service, this goal is far from reached. Although we think it illusive to expect technology, all by itself, to solve our economical and educational problems, we firmly take the view that it can greatly contribute not only to ameliorate learning conditions but participate to rethinking the pedagogical approach as well. Every member of our community could hence take advantage of this opportunity to reflect upon his or her strategy. In this framework, and convinced that integrating ICT into education opens a number of very interesting avenues provided we think teaching "out of the box", we got ourself interested in courseware development positioned at the intersection of didactics and pedagogical sciences, cognitive sciences and computing. Hence, and hoping to bring a realistic and simple solution that could help develop, update, integrate and sustain courseware we got involved in concrete projects. As ze gained field experience we noticed that (i)The quality of courseware is still disappointing, amongst others, because the added value that the technology can bring is not made the most of, as it could or should be and (ii)A project requires, besides bringing a useful answer to a real problem, to be efficiently managed and be "championed". Having in mind to propose a pragmatic and practical project management approach we first looked into open and distance learning characteristics. We then analyzed existing methodologies in the hope of being able to utilize one or the other or a combination to best fit our needs. In an empiric manner and proceeding by successive iterations and refinements, we defined a simple methodology and contributed to build descriptive "cards" attached to each of its phases to help decision making. We describe the different actors involved in the process insisting specifically on the pedagogical engineer, viewed as an orchestra conductor, whom we consider to be critical to ensure the success of our approach. Last but not least, we have validated a posteriori our methodology by reviewing four of the projects we participated to and that we think emblematic of the university reality. We believe that the implementation of our methodology, along with the availability of computerized cards to help project managers to take decisions, could constitute a great asset and contribute to measure the technologies' real impacts on (i) the evolution of teaching practices (ii) the organization and (iii) the quality of pedagogical approaches. Our methodology could hence be of use to help put in place an open and distance learning quality assessment. Research on the impact of technologies to learning adaptability and flexibilization could rely on adequate metrics.

Environmental activity of bacteria degrading pollutants

Une des meilleures techniques pour décontaminer l'environnement d'éléments toxiques (comme par exemple le dibenzofuan, DBF et le 4-chlorophenol, 4CP) déposés par l'homme, à bas coûts et sans le perturber considérablement, est sans doute la biorémédiation, et particulièrement la bioaugmentation. Malheureusement, si plusieurs microorganismes ont démontré leur efficacité à dégrader les composés toxiques en conditions de laboratoire, plusieurs tentatives afin de les utiliser dans l'environnement n'ont pas abouti. Ces échecs sont probablement le résultat des pauvres connaissances des réactions de ces mêmes microorganismes dans l'environnement. L'objectif de mon travail a été de mieux comprendre les réponses de ces bactéries au niveau de leurs gènes lorsqu'elles sont introduites ou prospèrent dans des conditions plus proches de la réalité, mais encore suffisamment contrôlées pour pouvoir élucider leur comportement. Le fait de résister à des conditions de sécheresse a été considéré en tant que facteur clé dans la survie des bactéries amenées à être utilisées pour la biorémédiation; cela implique une série de mécanismes utilisés par la cellule pour faire face au stress hydrique. Le chapitre II, par une approche métagénomique, compare les réactions de trois souches prometteuses pour la biorémédiation (Arthrobacter chlorophenolicus A6, Sphingomonas wittichii RW1 and Pseudomonas veronii 1YdBTEX2) vis-à-vis du stress hydrique simulé en conditions de laboratoire. L'objectif ici est de découvrir et de décrire les stratégies de résistance au stress, communes ou spécifiques, employées par les bactéries. Mes résultats montrent que les trois souches ont des sensibilités différentes au stress hydrique. Entre les traits communs trouvés, il y a une diminution de l'expression des gènes flagellaires ainsi qu'une augmentation de l'expression de solutes compatibles, mais qui sont souche-spécifiques. J'ai étudié plus en détail la réponse génomique de RW1 par rapport aux inoculations ainsi que sa croissance dans le sable contaminé et non-stérile (chapitre III), et je les ai comparé à des cultures en milieu liquide. Mes résultats indiquent que RW1 peut résister efficacement et peut croître dans des conditions presque sèches et peut également dégrader le contaminant (DBF, dans le cas présent) si les pré-cultures sont réalisées dans le même type de contaminant. Par contre, notre hypothèse du chapitre II se révèle fausse car le comportement de RW1 est très diffèrent de celui observé dans des conditions avec stress hydrique induit par l'addition de sel ou de PEG. Plus intéressant, les réponses de RW1 en milieu liquide sont très différentes de celles observées dans le sable, révélant ainsi que cette souche peut reconnaître le milieu dans lequel elle se trouve. Les mêmes expériences en sable contaminé, cette fois-ci avec 4CP, ont été réalisées pour A6 (chapitre IV) dans l'espoir de compléter la comparaison entre le stress hydrique et l'adaptation dans le sol. Malheureusement, il n'a pas été possible d'obtenir d'échantillons de bonne qualité pour les hybridations des microarrays afin d'étudier la réponse transcriptionnelle dans les différentes phases de croissance dans le sable (contaminé ou non). Toutefois, j'ai appris qu'Arthrobacter ne peut pas croitre dans les sols hautement contaminés si les conditions du sol sont très sèches, elles ont en effet besoin de suffisamment d'eau pour dégrader des quantités importantes de 4CP. Ces observations dirigent l'attention sur le fait que les études sur l'efficacité de l'inoculation de bactéries doivent être testées dans des conditions le plus proche possible de l'environnement ciblé, tout comme les concentrations optimales pour l'inoculum. Finalement, nous avons étudié le comportement de A6 dans la phytosphère avec deux dégrés d'humidité (chapitre V). A6 ne montre pas de réaction particulière face aux changements d'humidité, et à nouveau, ces réponses ne peuvent être liées aux changements d'expression des gènes observées dans les conditions de stress hydrique simulées. Cette étude a permis d'identifier la présence de composés phénoliques dans les feuilles qui peuvent potentiellement améliorer les propriétés de dégradation ou qui permettent d'effectuer de façon plus rapide la réaction de dégradation des contaminants dans un processus de phytoremédiation par A. chlorophenolicus.

Molecular basis and regulation of insect pathogenicity in plant-beneficial pseudomonads

Les bactéries du genre Pseudomonas ont la capacité étonnante de s'adapter à différents habitats et d'y survivre, ce qui leur a permis de conquérir un large éventail de niches écologiques et d'interagir avec différents organismes hôte. Les espèces du groupe Pseudomonas fluorescens peuvent être facilement isolées de la rhizosphère et sont communément connues comme des Pseudomonas bénéfiques pour les plantes. Elles sont capables d'induire la résistance systémique des plantes, d'induire leur croissance et de contrer des phytopathogènes du sol. Un sous-groupe de ces Pseudomonas a de plus développé la capacité d'infecter et de tuer certaines espèces d'insectes. Approfondir les connaissances sur l'interaction de ces bactéries avec les insectes pourraient conduire au développement de nouveaux biopesticides pour la protection des cultures. Le but de cette thèse est donc de mieux comprendre la base moléculaire, l'évolution et la régulation de la pathogénicité des Pseudomonas plante-bénéfiques envers les insectes. Plus spécifiquement, ce travail a été orienté sur l'étude de la production de la toxine insecticide appelée Fit et sur l'indentification d'autres facteurs de virulence participant à la toxicité de la bactérie envers les insectes. Dans la première partie de ce travail, la régulation de la production de la toxine Fit a été évaluée par microscopie à épifluorescence en utilisant des souches rapportrices de Pseudomonas protegens CHA0 qui expriment la toxine insecticide fusionnée à une protéine fluorescente rouge, au site natif du gène de la toxine. Celle-ci a été détectée uniquement dans l'hémolymphe des insectes et pas sur les racines des plantes, ni dans les milieux de laboratoire standards, indiquant une production dépendante de l'hôte. L'activation de la production de la toxine est contrôlée par trois protéines régulatrices dont l'histidine kinase FitF, essentielle pour un contrôle précis de l'expression et possédant un domaine "senseur" similaire à celui de la kinase DctB qui régule l'absorption de carbone chez les Protéobactéries. Il est donc probable que, durant l'évolution de FitF, un réarrangement de ce domaine "senseur" largement répandu ait contribué à une production hôte-spécifique de la toxine. Les résultats de cette étude suggèrent aussi que l'expression de la toxine Fit est plutôt réprimée en présence de composés dérivés des plantes qu'induite par la perception d'un signal d'insecte spécifique. Dans la deuxième partie de ce travail, des souches mutantes ciblant des facteurs de virulence importants identifiés dans des pathogènes connus ont été générées, dans le but d'identifier ceux avec une virulence envers les insectes atténuée. Les résultats ont suggéré que l'antigène O du lipopolysaccharide (LPS) et le système régulateur à deux composantes PhoP/PhoQ contribuent significativement à la virulence de P. protegens CHA0. La base génétique de la biosynthèse de l'antigène O dans les Pseudomonas plante-bénéfiques et avec une activité insecticide a été élucidée et a révélé des différences considérables entre les lignées suite à des pertes de gènes ou des acquisitions de gènes par transfert horizontal durant l'évolution de certaines souches. Les chaînes latérales du LPS ont été montrées comme vitales pour une infection des insectes réussie par la souche CHA0, après ingestion ou injection. Les Pseudomonas plante-bénéfiques, avec une activité insecticide sont naturellement résistants à la polymyxine B, un peptide antimicrobien modèle. La protection contre ce composé antimicrobien particulier dépend de la présence de l'antigène O et de la modification du lipide A, une partie du LPS, avec du 4-aminoarabinose. Comme les peptides antimicrobiens cationiques jouent un rôle important dans le système immunitaire des insectes, l'antigène O pourrait être important chez les Pseudomonas insecticides pour surmonter les mécanismes de défense de l'hôte. Le système PhoP/PhoQ, connu pour contrôler les modifications du lipide A chez plusieurs bactéries pathogènes, a été identifié chez Pseudomonas chlororaphis PCL1391 et P. protegens CHA0. Pour l'instant, il n'y a pas d'évidence que des modifications du lipide A contribuent à la pathogénicité de cette bactérie envers les insectes. Cependant, le senseur-kinase PhoQ est requis pour une virulence optimale de la souche CHA0, ce qui suggère qu'il régule aussi l'expression des facteurs de virulence de cette bactérie. Les découvertes de cette thèse démontrent que certains Pseudomonas associés aux plantes sont de véritables pathogènes d'insectes et donnent quelques indices sur l'évolution de ces microbes pour survivre dans l'insecte-hôte et éventuellement le tuer. Les résultats suggèrent également qu'une recherche plus approfondie est nécessaire pour comprendre comment ces bactéries sont capables de contourner ou surmonter la réponse immunitaire de l'hôte et de briser les barrières physiques pour envahir l'insecte lors d'une infection orale. Pour cela, les futures études ne devraient pas uniquement se concentrer sur le côté bactérien de l'interaction hôte-microbe, mais aussi étudier l'infection du point de vue de l'hôte. Les connaissances gagnées sur la pathogénicité envers les insectes des Pseudomonas plante-bénéfiques donnent un espoir pour une future application en agriculture, pour protéger les plantes, non seulement contre les maladies, mais aussi contre les insectes ravageurs. -- Pseudomonas bacteria have the astonishing ability to survive within and adapt to different habitats, which has allowed them to conquer a wide range of ecological niches and to interact with different host organisms. Species of the Pseudomonas fluorescens group can readily be isolated from plant roots and are commonly known as plant-beneficial pseudomonads. They are capable of promoting plant growth, inducing systemic resistance in the plant host and antagonizing soil-borne phytopathogens. A defined subgroup of these pseudomonads evolved in addition the ability to infect and kill certain insect species. Profound knowledge about the interaction of these particular bacteria with insects could lead to the development of novel biopesticides for crop protection. This thesis thus aimed at a better understanding of the molecular basis, evolution and regulation of insect pathogenicity in plant-beneficial pseudomonads. More specifically, it was outlined to investigate the production of an insecticidal toxin termed Fit and to identify additional factors contributing to the entomopathogenicity of the bacteria. In the first part of this work, the regulation of Fit toxin production was probed by epifluorescence microscopy using reporter strains of Pseudomonas protegens CHAO that express a fusion between the insecticidal toxin and a red fluorescent protein in place of the native toxin gene. The bacterium was found to express its insecticidal toxin only in insect hemolymph but not on plant roots or in common laboratory media. The host-dependent activation of Fit toxin production is controlled by three local regulatory proteins. The histidine kinase of this regulatory system, FitF, is essential for the tight control of toxin expression and shares a sensing domain with DctB, a sensor kinase regulating carbon uptake in Proteobacteria. It is therefore likely that shuffling of a ubiquitous sensor domain during the evolution of FitF contributed to host- specific production of the Fit toxin. Findings of this study additionally suggest that host-specific expression of the Fit toxin is mainly achieved by repression in the presence of plant-derived compounds rather than by induction upon perceiving an insect-specific signal molecule. In the second part of this thesis, mutant strains were generated that lack factors previously shown to be important for virulence in prominent pathogens. A screening for attenuation in insect virulence suggested that lipopolysaccharide (LPS) O-antigen and the PhoP-PhoQ two-component regulatory system significantly contribute to virulence of P. protegens CHAO. The genetic basis of O-antigen biosynthesis in plant-beneficial pseudomonads displaying insect pathogenicity was elucidated and revealed extensive differences between lineages due to reduction and horizontal acquisition of gene clusters during the evolution of several strains. Specific 0 side chains of LPS were found to be vital for strain CHAO to successfully infect insects by ingestion or upon injection. Insecticidal pseudomonads with plant-beneficial properties were observed to be naturally resistant to polymyxin B, a model antimicrobial peptide. Protection against this particular antimicrobial compound was dependent on the presence of O-antigen and modification of the lipid A portion of LPS with 4-aminoarabinose. Since cationic antimicrobial peptides play a major role in the immune system of insects, O-antigenic polysaccharides could be important for insecticidal pseudomonads to overcome host defense mechanisms. The PhoP-PhoQ system, which is well-known to control lipid A modifications in several pathogenic bacteria, was identified in Pseudomonas chlororaphis PCL1391 and P. protegens CHAO. No evidence was found so far that lipid A modifications contribute to insect pathogenicity in this bacterium. However, the sensor kinase PhoQ was required for full virulence of strain CHAO suggesting that it additionally regulates the expression of virulence factors in this bacterium. The findings of this thesis demonstrate that certain plant-associated pseudomonads are true insect pathogens and give some insights into how these microbes evolved to survive within and eventually kill the insect host. Results however also point out that more in-depth research is needed to know how exactly these fascinating bacteria manage to bypass or overcome host immune responses and to breach physical barriers to invade insects upon oral infection. To achieve this, future studies should not only focus on the bacterial side of the microbe-host interactions but also investigate the infection from a host-oriented view. The knowledge gained about the entomopathogenicity of plant-beneficial pseudomonads gives hope for their future application in agriculture to protect plants not only against plant diseases but also against insect pests.

Etat de stress post-traumatique : quel type de psychothérapie proposer? : Revue cochrane pour le praticien

L'état de stress post-traumatique (ESPT) apparaît dans les mois qui suivent un ou plusieurs événements potentiellement traumatiques (EPT) (par exemple, guerre, violences, accidents, chirurgie invasive). Les symptômes comprennent des souvenirs intrusifs, des cauchemars, un évitement et des émotions négatives (par exemple, honte, culpabilité, perte d'espoir, sentiment d'étrangeté), ainsi qu'une hypervigilance. Sous-diagnostiqué et sous-traité, l'ESPT a un impact négatif sur la qualité de vie et le fonctionnement des patients. Sa prévalence en Suisse est de 0,7 % (plus élevée dans certaines populations, par exemple, 13 % chez les hommes requérants d'asile déboutés). L'approche psychothérapeutique est centrale dans la prise en charge, un traitement médicamenteux pouvant également être utile. Cette revue (systématique) cherche à actualiser les connaissances sur l'efficacité des psychothérapies pour le traitement de l'ESPT.

L'exploration temporelle comme modalité du voyage imaginaire dans la bande dessinée franco-belge (1930-1980)

In this paper, I explore the motif of time travel in science fictional French comics until the eighties. Time travel incorporates a fascinating potential for narrative representation, since moving back in time may multiply timelines, according to the well-known paradox of the grandfather. This virtuality has become very popular in novels and in movies, since In his Bootstraps (Heinlein, 1941) and La Jetée (Marker, 1962) until the recent Looper (Johnson, 2012) but it has been rarely represented in French comics before the eighties and the apparition of time paradoxes in series like "Yoko Tsuno" and, mostly, "Valérian agent spatio-temporel". Firstly, many modalities of time travel do not engender time paradoxes, like exploration of prehistoric sanctuaries, imaginary travel, or cryogenic sleep followed by an awakening if a future world with no hope to return in the past. Secondly, time travel has been mostly interpreted as a mere extension of the classic motif of the "extraordinary journey", as exemplified for centuries in fictions by Verne, Mercier, Swift, or Stevenson. Thus, the graphic potential of time travel for the representation of spectacular exotic worlds has predominated in French comic tradition, and this tendency has been encouraged by the dominant mode of publication until the end of the sixties. Indeed, complex scriptwriting involving multiple timelines would not fit the form of a weekly feuilleton addressed to a young audience, because it would be too demanding cognitively speaking. It illustrates also the dominance of graphic concerns over a taste for complex scriptwriting in many comics of this period. Still, the development of time paradoxes in Pierre Christin scriptwriting underlines the potential of the media when it is published in series of albums or in graphic novels. At the same time, Jean-Claude Mézières drawings-featuring spectacular representations of foreign worlds-show that the visual interest of spectacular time travels remains a central issue for this popular graphic medium. Cette étude porte sur le motif du voyage temporel dans la bande dessinée franco-belge de science- fiction jusque dans les années quatre-vingt. Le voyage temporel intègre un potentiel fascinant pour la représentation narrative, étant donné que le retour dans le passé est susceptible d'engendrer des lignes temporelles multiples, selon le paradoxe bien connu du « grand-père ». Cette virtualité est devenue très populaire dans les romans et dans les films, depuis In his Bootstraps (Heinlein, 1941) et La Jetée (Marker, 1962) jusqu'au récent Looper (Johnson, 2012), mais elle a rarement été représentée dans la bande dessinée franco-belge avant les années quatre-vingt et l'apparition de paradoxes temporels dans des séries comme « Yoko Tsuno » et, surtout, « Valérian agent spatio-temporel ». Tout d'abord, de nombreuses modalités du voyage dans le temps n'engendrent aucun paradoxe, par exemple l'exploration de sanctuaires préhistoriques, le voyage illusoire ou le sommeil cryogénique suivi d'un réveil dans le futur, sans espoir de revenir dans le passé. Deuxièmement, le voyage dans le temps a été plus souvent interprété comme une simple extension du motif classique du « voyage extraordinaire », tel qu'on le retrouve, depuis le XVIIIe siècle, les fictions de Verne, Mercier, Swift ou Stevenson. Ainsi, le potentiel graphique du voyage dans le temps pour la représentation de mondes exotiques spectaculaires a prédominé dans la tradition franco-belge et cette tendance a été encouragée par le mode de publication dominant jusqu'à la fin des années soixante. En effet, l'écriture de scénarios complexes impliquant de multiples lignes temporelles ne semble pas adaptée à la forme d'un feuilleton hebdomadaire destiné à un jeune public, parce qu'il aurait été trop exigeant, cognitivement parlant. Cela illustre également la prédominance de préoccupations graphiques sur l'écriture de scénarios complexes dans de nombreuses bandes dessinées de cette période. Pourtant, le développement de paradoxes temporels dans les scénarios de Pierre Christin souligne le potentiel du média quand il est publié en série d'albums ou dans des romans graphiques. Parallèlement, les dessins de Jean-Claude Mézières, qui proposent des représentations spectaculaires de mondes étrangers, montre que l'intérêt visuel du voyage dans le temps demeure une question centrale pour ce média populaire.

Les Stratégies des Firmes Multinationales Automobiles dans les Villes de l'Élargissement Européen: Réseaux Urbains et Organisation en Chaîne Globale de Valeur

L'Europe centrale fait à la fois figure d'interface et de plateforme sur le continent européen dans des jeux politiques et économiques. L'adhésion à l'Union européenne est porteuse d'espoir en termes de développement de territoires encore marqués par près de 50 ans de régime socialiste. L'intégration de ces territoires à la mondialisation a été insufflée avant tout par des acteurs économiques privés, les firmes multinationales, dès le milieu des années 1990. Par leurs capacités d'investissements et leurs organisations en réseaux à l'échelle mondiale, ces firmes multinationales participent majoritairement à ce processus d'intégration qui repose donc avant tout sur des raisons opportunistes et rationnelles. Les firmes multinationales ont positionné ces territoires dans les activités les plus profitables à l'organisation de leur « chaîne globale de valeur » mondiale. On peut dès lors s'interroger sur l'ampleur et les formes d'intégrations à la mondialisation qu'apportent ces implantations d'entreprises multinationales en particulier pour les villes d'Europe centrale. Dans une approche d'analyse empirique multi-niveaux, la thèse replace les villes d'Europe centrale dans la compétition mondiale des firmes multinationales du secteur automobile qui a particulièrement participé à l'intégration de ces territoires dans des stratégies industrielles mondiales. A un niveau micro, nous analysons les stratégies des firmes automobiles par leurs réseaux d'organisation financière dans une approche à la fois gestionnaire et quantitative. A un niveau méso/macro, nous positionnons les villes d'Europe centrale dans les systèmes de villes européen et mondiaux, selon le rôle attribué dans les chaînes globales de valeur. À chaque étape de cette recherche, l'analyse prend en compte différentes échelles spatiales (urbaine, régionale, nationale, continentale) et plusieurs niveaux d'analyse (micro : les réseaux individuels d'entreprises, méso : les liens intra-urbains, macro : les attractivités interurbaines) afin de souligner les interactions multi échelles qui intègrent chaque espace considéré. Cela nous permet d'évaluer en particulier la place des relations de l'ex-UE15 avec l'Europe centrale dans le contexte des réseaux mondiaux. Les formes transnationales des réseaux des entreprises multinationales, se déployant dans un système de lieux identifiés (métropoles ou villes) sont replacées dans les logiques internationales d'accords bilatéraux, de réglementations régionales et de politiques d'attraction (comme fiscales) ou de soutien au développement (aides nationales ou européennes). L'approche empirique multi échelles, articule les différentes dimensions des stratégies de localisation des entreprises déployées dans leur approche du développement et de la stabilisation de leur chaine globale de valeur, avec les positions relatives des territoires et villes à différents niveaux d'intégration. Ainsi la thèse offre une vision originale de l'articulation des développements locaux des territoires face aux stratégies globales des entreprises.