Cancer du sein et obésité, une liaison dangereuse [Breast cancer and obesity, a dangerous relation].

Obesity is associated with different cancers including breast cancer, whose incidence is increased in postmenopausal women. It has an adverse impact on the prognosis of the patients, regardless of their menopausal status. The fact of receiving a systemic adjuvant therapy does not neutralize the prognostic role of obesity. Moderate weight loss after cancer diagnosis could improve the outcome of the patients, while a weight gain during treatment seems without significant effect. Currently available data are still too incomplete to justify systematic programs to lose weight with an oncologic therapeutic aim. However, it is worth to encourage and support our patients to have an optimal diet, physical activity, and to lose weight as promotion of general health.

La diminution de l'activité du répresseur ICER dans les adipocytes est responsable de la résistance à l'insuline dirigée par le facteur CREB dans l'obésité [The decreased activity of the repressor ICER in adipocytes is responsible for insulin resistance led by factor CREB in obesity.]

Introduction: Une élévation de l'activité des facteurs de transcription CREBs dans le tissu adipeux est en partie responsable de l'insulino-résistance systémique dans l'obésité. Le facteur «Inducible cAMP early repressor» (ICER) est un répresseur transcriptionnel passif dont le niveau d'expression antagonise l'activité des CREBs. L'objectif de ce travail adipocytaire des CREBs dans l'obésité chez l'Homme et la souris. Matériels et méthodes: Du tissu adipeux blanc (TAB) a été prélevé chez des souris obèses nourries sous une diète normale et des souris obèses nourries sous un régime riche en graisses pendant 12 semaines. Des biopsies de tissu adipeux viscéral (TAV) ont été prélevées chez les sujets humains minces (BMI = 24 ± 0,5 kg/m2) et obèses (BMI > 35 kg/m2). L'expression des gènes est quantifiée par RT-PCR quantitative. L'activité des CREBs et d'ICER est mesurée par des expériences de retard sur gel. L'activité des histones déacétylases est quantifiée par dosage colorimétrique. Résultats: L'expression et l'activité d'ICER sont diminuées dans le TAB des souris obèses, hyper-glycémiques et insulino-résistantes. De même, l'activité d'ICER est réduite dans le TAV des sujets humains obèses. Cette réduction corrèle avec une augmentation de l'activité des CREBs, une réduction de l'expression de Glut4 et de l'adiponectine, à la fois chez l'Homme et la souris. La diminution de l'expression d'ICER n'est observée que dans la fraction adipocytaire du tissu adipeux. L'expression d'ICER est contrôlée par l'activité des HDACs. L'inhibition des HDACs inhibe l'expression d'ICER dans les adipocytes. L'activité totale des HDACs est réduite dans les tissus adipeux chez les souris et chez les sujets humains obèses. Conclusion: La diminution de l'activité d'ICER dans les adipocytes par une modification de l'activité des HDACs serait responsable de l'augmentation de l'activité des CREBs dans l'obésité.

Etendue des prestations de l'assurance-maladie sociale : le catalogue des prestations est- il suffisant pour que tous accèdent à des soins de qualité ?

Le projet "prestations de l'assurance-maladie sociale" est l'un des projets partiels élaborés par l'Office fédéral des assurances sociales (OFAS) dans le cadre de l'analyse des effets de la LAMal. Deux approches complémentaires sont adoptées pour répondre à la question du caractère suffisant du "catalogue" suisse des prestations à charge de l'assurance-maladie sociale: d'une part, la comparaison des "catalogues" des prestations remboursées en Suisse et à l'étranger et, d'autre part, l'examen de la couverture par le "catalogue" des prestations de problèmes de santé utilisés comme traceurs. [Table des matières] 1.1. Contexte. 1.2. Définition et limites du mandat. 1.3. Le "catalogue" des prestations : composition actuelle, participation d'autres assurances sociales et des pouvoirs publics. 1.4. Approches méthodologiques : comparaison internationale, étude de conditions-traceurs. 2. Analyse par comparaison internationale. 2.1. Recherche de documentation et collaborations. 2.2. Résultats : Suisse, France, Allemagne, Israël, Pays-Bas, Luxembourg, comparaison internationale des prestations générales, par catégorie, et des prestations spéciales. 3. Analyse par conditions traceurs. 3.1. Stratégie de la recherche documentaire. 3.2. Critères de choix des documents. 3.3. Variations méthodologiques et particularités. 3.4. Résultats : Accident vasculaire cérébral (ischémique), fracture de hanche, obésité, leucémie aigüe (LA), grossesse normale et nouveau-né en bonne santé. 3.5. Discussion.

Role of the c-Jun N-terminal Kinase signaling in pancreatic β-cells

L'insuline est une hormone qui diminue la concentration de sucre dans le sang et qui est produite par la cellule β du pancréas. Un défaut de production de cette hormone est une des causes principales du diabète. Cette perte de production d'insuline est la conséquence à la fois, de la réduction du nombre de cellules β et du mauvais fonctionnement des cellules β restantes. L'inflammation, en activant la voie de signalisation «c-Jun N-terminal Kinase» (JNK) contribue au déclin de ces cellules. Cette voie de signalisation est activée par des protéines telles que des kinases qui reçoivent le signal de stress. Dans ce travail de thèse nous nous sommes intéressés à étudier le rôle de «Dual leucine zipper bearing kinase» (DLK) comme protéine capable de relayer le stress inflammatoire vers l'activation de la voie JNK dans les cellules β-pancréatiques. Nous montrons que DLK est présente dans les cellules β-pancréatiques et qu'elle agit effectivement comme un activateur de la voie de signalisation de JNK. En outre, DLK joue un rôle clé dans le contrôle de l'expression de l'insuline, de la sécrétion de l'insuline en réponse au glucose et au maintien de la survie des cellules β. Si l'expression de cette protéine diminue, la cellule produit moins d'insuline et sera plus sensible à la mort en réponse au stress inflammatoire. A l'inverse si l'expression de DLK est augmentée, la cellule β produit et secrète plus d'insuline. Des variations de l'expression de DLK sont par ailleurs, associées à l'état de santé de la cellule β. Chez la ratte en gestation ou la souris obèse, dans lesquelles la cellule β produit plus d'insuline, l'expression de DLK est augmentée. En revanche dans les cellules β des patients diabétiques, l'expression de DLK est diminuée par rapport aux cellules non malades. En résumé, DLK est nécessaire pour le bon fonctionnement de la cellule β-pancréatique et son expression corrèle avec le degré de santé des cellules, faisant que cette protéine pourrait être une cible thérapeutique potentiel. Les cellules β-pancréatiques ont la capacité de réguler la sécrétion d'insuline en s'adaptant précisément au stimulus et à la glycémie. La fonction de la cellule β est cruciale dans l'homéostasie du glucose puisque sa dysfonction et sa mort mènent au développement des diabètes de type 1 et 2. De nombreuses études suggèrent que l'inflammation pourrait avoir un rôle dans la dysfonction et la destruction de ces cellules dans le diabète de type 2. L'excès chronique de cytokines proinflammatoires accélère le dysfonctionnement de la cellule β pancréatique par un mécanisme qui implique la voie de signalisation «c-Jun N-terminal Kinase» (JNK). L'activation de cette voie est organisée par des protéines d'échafaudages. Elle se fait par trois étapes successives de phosphorylation impliquant une «Mitogen Activated Protein Kinase Kinase Kinase» (MAP3K), une MAP2K et JNK. Dans ce travail de thèse nous montrons l'expression abondante et spécifique de la MAP3K «Dual Leucine Zipper Bearing Kinase» (DLK) dans les cellules β pancréatiques. Cela est la conséquence de l'absence du répresseur transcriptionnel «Repressor Element 1 Silencing Transcription». Nous montrons également que DLK régule l'activation de JNK et qu'il s'avère nécessaire pour la fonction et la survie de la cellule β pancréatique par un mécanisme impliquant le facteur de transcription PDX-1. L'invalidation de l'expression de DLK diminue l'expression de l'insuline et potentialise l'apoptose induite par des cytokines proinflammatoires. A l'inverse, la surexpression de DLK augmente l'expression et la sécrétion d'insuline induites par le glucose. Par conséquent des niveaux d'expression appropriés de DLK sont déterminants pour la fonction et la survie de la cellule β pancréatique. L'obésité et la grossesse sont caractérisées par une hyperinsulinémie qui résulte d'une augmentation de la production et de la sécrétion de l'insuline. L'expression de DLK est augmentée dans des îlots de rattes gestantes et des souris obèses comparés à leurs contrôles respectifs. A l'inverse, dans des sujets diabétiques, l'expression de DLK est diminuée. Ensemble ces résultats montrent l'importance de DLK dans l'adaptation des îlots par un mécanisme qui pourrait impliquer la voie de signalisation de JNK. Des défauts dans cette voie régulée par DLK pourraient contribuer au dysfonctionnement et la mort de la cellule β pancréatique et par conséquent au développement du diabète. L'étude détaillée du mécanisme par lequel DLK active la voie de signalisation JNK et régule la fonction de la cellule β pancréatique pourrait ouvrir la voie des nouvelles thérapies ciblant l'amélioration de la fonction de la cellule β dans le diabète. - Pancreatic β-cells are evidently plastic in their ability to regulate insulin secretion. The quantity of insulin released by these cells varies according to the stimulus, and the prevailing glucose concentration, β-cell function is pivotal in glucose homeostasis, as their dysfunction, and death can lead to development of type 1 and type 2 diabetes. There are numerous reports so far underlying the role of inflammation in dysfunction, and destruction of β-cells, in both type 1 and type 2 diabetes. Chronic excess of pro¬inflammatory cytokines promotes a β-cell decline, via induction of the c-Jun N-terminal Kinase (JNK) pathway. The activation of the JNK pathway is organized by a scaffold protein-mediated module in which, a three-step phosphorylation cascade occurs. The latter includes, Mitogen activated protein kinase kinase kinase (MAP3K), MAP2K and JNK. In this thesis, we unveil that the MAP3K Dual Leucine Zipper Bearing Kinase (DLK) is selectively, and highly expressed in pancreatic β-cells, as the result from the absence of the transcriptional repressor named, Repressor Element 1 Silencing Transcription (REST). We show that DLK regulates activation of JNK, and is required for β-cell function and survival by modulating the PDX-1 transcription factor. Silencing of DLK expression diminishes insulin expression, and potentiated cytokine-mediated apoptosis. Conversely, overexpression of DLK increased insulin expression, and glucose-induced insulin secretion. Therefore, an appropriate level of DLK is critical for β-cell function and survival. Obesity and pregnancy are characterized by hyperinsulinemia resulting from an increased production and secretion of insulin. In isolated islets of pregnant rats, and obese mice, the expression of DLK was elevated when compared to their respective controls. However, decreased expression of DLK was observed in islets of individuals with diabetes. Taken together, we highlight the importance of DLK in islet adaptation, and describe a mechanism that may involve the JNK signaling. Deficiency in the JNK pathway regulated by DLK may contribute to β-cell failure and death, and thereby development of diabetes. Unraveling the mechanism whereby DLK activates the JNK pathway, and β-cell function, may pave the way for the design of novel therapies, aiming to improve β-cell function and survival in diabetes in general.

Sexual dysfunction among young men : prevalence and associated factors

Les dysfonctions sexuelles représentent une préoccupation importante et parfois mésestimée dans la population masculine générale. L'éjaculation précoce et les dysfonctions érectiles faisant partie des dysfonctions sexuelles les plus fréquentes, nous avons choisi, dans le présent article, de nous concentrer sur ces deux aspects. Selon plusieurs études, la prévalence d'éjaculation précoce se situe entre 17 et 30%. Les associations décrites avec l'éjaculation précoce concernent le stress, la dépression et un jeune âge (<25 ans). La prévalence de dysfonction érectile, quant à elle, oscille entre 2 et plus de 80% dépendant principalement de l'âge. Beaucoup d'autres facteurs associés ont été décrits dans la littérature, tels que le diabète, les pathologies cardiovasculaires ou neurologiques, les médicaments, l'obésité ou l'inactivité physique. Tous ces facteurs étant plus fréquents au sein de populations vieillissantes, nous disposons de peu d'études concernant la dysfonction érectile chez de jeunes hommes. Notre étude propose donc d'évaluer la prévalence d'éjaculation précoce et de dysfonction érectile chez une population de jeunes hommes et d'étudier les associations possibles avec les consommations de substances, l'index de masse corporelle (IMC), l'activité physique ou la santé mentale. Chaque homme suisse entre 18 et 25 ans est appelé à participer à 2 journées de recrutement militaire. De septembre 2010 à mai 2011, les jeunes hommes recrutés à Lausanne et à Zürich (N= 9761) ont été invités à participer à l'étude C-SURF (Cohort Study on Substance Use Risk Factors). 5276 d'entre eux acceptèrent de répondre au questionnaire complet, et 73% (N=3886) le firent de manière effective. Le but de notre recherche étant d'étudier les dysfonctions sexuelles, nous nous sommes concentrés sur les participants sexuellement actifs (N=2507) et les avons divisés en 2 groupes, selon qu'ils présentaient ou non la dysfonction étudiée. Pour chaque dysfonction (éjaculation précoce et dysfonction érectile), nous avons utilisé une analyse bivariée afin de comparer les deux groupes (avec ou sans trouble) quant à d'éventuels facteurs associés. A cause de la nature transversale de l'étude, nous ne pouvions pas postuler de lien de cause à effet entre ces facteurs et les dysfonctions sexuelles, raison pour laquelle nous avons choisi d'utiliser des modèles log-linéaires pour mettre en exergue les associations significatives. Nos résultats montrent une prévalence d'éjaculation précoce de 11.4% avec comme associations principales la consommation de tabac et de drogues illégales (autres que le cannabis). La prévalence des dysfonctions érectiles est quant à elle proche du 30% et s'associe principalement avec l'usage de médicaments, ainsi qu'avec la santé physique et la santé mentale. Un jeune homme suisse sur trois souffre ainsi d'au moins une dysfonction sexuelle. Beaucoup de facteurs compromettants pour la santé y sont possiblement associés, raison pour laquelle les professionnels de la santé devraient saisir chaque occasion pour parler de sexualité avec leurs jeunes patients de sexe masculin.

Fractures non traumatiques liées à la grossesse et à l'allaitement : s'agit-il toujours d'une ostéoporose? A propos de 2 cas

Introduction : L'ostéoporose et/ou les fractures liées à la grossesse sont souvent sous-diagnostiquées. Nous rapportons 2 cas de fractures diagnostiquées peu après l'accouchement de 2èmes grossesses. Patientes. Cas 1. Patiente de 30 ans présentant des dorso-lombalgies à la fin de sa 2ème grossesse. Une IRM après l'accouchement montre 2 fractures vertébrales (L1 et L2). Densité minérale osseuse (DMO): T-score colonne: -3.9 DS, col fémoral -1.7 DS et hanche totale -0.6 DS. Cas 2. Patiente de 32 ans, présentant des douleurs fessières à la fin de sa 2ème grossesse. L'IRM pelvienne après l'accouchement montre une fracture de l'aile sacrée droite S1-S3 et de l'aile sacrée gauche S1.DMO: T-score colonne -1.4 DS, col fémoral 0.2 DS et hanche totale 0.0 DS. La microarchitecture est normale (TBS 1.429). Nous retenons dans le 1er cas le diagnostic d'une ostéoporose fracturaire liée à la grossesse. De l'ibandronate trimestriel iv est prescrit. Dans le 2ème cas, au vu de la DMO quasi normale, de la trabéculométrie normale et du site atypique de la fracture, nous concluons à une fracture non ostéoporotique sur augmentation du stress mécanique lié à la grossesse. Aucun traitement à visée osseuse n'est prescrit. Discussion : " L'ostéoporose " liée à la grossesse et à l'allaitement se manifeste le plus souvent par des fractures vertébrales non traumatiques pendant le 3ème trimestre de la 1ère grossesse ou durant le post-partum. Une DMO et un bilan à la recherche d'une cause secondaire sont indispensables. Cette pathologie est sous-diagnostiquée, car les douleurs dorsolombaires sont souvent mises sur le compte d'une hyperlaxité ligamentaire physiologique liée aux hormones. Les facteurs de risque sont les mêmes que pour une ostéoporose post-ménopausique. Les apports bas en calcium et en vitamine D3 ainsi qu'un capital osseux moindre à la fin de l'adolescence seraient des facteurs prédisposants. La DMO lombaire diminue de 7.6 +/-0.1%, celle du corps entier de 3.9 +/-0.1% pendant la grossesse et l'allaitement. Habituellement on assiste à une récupération de la DMO dans les mois qui suivent la fin de l'allaitement. Conclusion : Devant des douleurs rachidiennes en fin de grossesse il faut évoquer une fracture ostéoporotique liée à la grossesse. La densitométrie osseuse peut aider au diagnostic même s'il faut l'interpréter prudemment dans les mois qui suivent l'accouchement. Il n'y a pas de consensus concernant le traitement spécifique.

Uncovering a role for micro-RNAs in sleep homeostasis and energy metabolism

Micro-RNAs (miRNAs) are key, post-transcriptional regulators of gene expression and have been implicated in almost every cellular process investigated thus far. However, their role in sleep, in particular the homeostatic aspect of sleep control, has received little attention. We here assessed the effects of sleep deprivation on the brain miRNA transcriptome in the mouse. Sleep deprivation affected miRNA expression in a brain-region specific manner. The forebrain expression of the miRNA miR-709 was affected the most and in situ analyses confirmed its robust increase throughout the brain, especially in the cerebral cortex and the hippocampus. The hippocampus was a major target of the sleep deprivation affecting 37 miRNAs compared to 52 in the whole forebrain. Moreover, independent from the sleep deprivation condition, miRNA expression was highly region-specific with 45% of all expressed miRNAs showing higher expression in hippocampus and 55% in cortex. Next we demonstrated that down-regulation of miRNAs in Com/c2o-expressing neurons of adult mice, through a conditional and inducible Dicer knockout mice model (cKO), results in an altered homeostatic response after sleep deprivation eight weeks following the tamoxifen-induced recombination. Dicer cKO mice showed a larger increase in the electro-encephalographic (EEG) marker of sleep pressure, EEG delta power, and a reduced Rapid Eye Movement sleep rebound, compared to controls, highlighting a functional role of miRNAs in sleep homeostasis. Beside a sleep phenotype, Dicer cKO mice developed an unexpected, severe obesity phenotype associated with hyperphagia and altered metabolism. Even more surprisingly, after reaching maximum body weight 5 weeks after tamoxifen injection, obese cKO mice spontaneously started losing weight as rapidly as it was gained. Brain transcriptome analyses in obese mice identified several obesity-related pathways (e.g. leptin, somatostatin, and nemo-like kinase signaling), as well as genes involved in feeding and appetite (e.g. Pmch, Neurotensin). A gene cluster with anti-correlated expression in the cerebral cortex of post-obese compared to obese mice was enriched for synaptic plasticity pathways. While other studies have identified a role for miRNAs in obesity, we here present a unique model that allows for the study of processes involved in reversing obesity. Moreover, our study identified the cortex as a brain area important for body weight homeostasis. Together, these observations strongly suggest a role for miRNAs in the maintenance of homeostatic processes in the mouse, and support the hypothesis of a tight relationship between sleep and metabolism at a molecular - Les micro-ARNS (miARNs) sont des régulateurs post-transcriptionnels de l'expression des gènes, impliqués dans la quasi-totalité des processus cellulaires. Cependant, leur rôle dans la régulation du sommeil, et en particulier dans le maintien de l'homéostasie du sommeil, n'a reçu que très peu d'attention jusqu'à présent. Dans cette étude, nous avons étudié les conséquences d'une privation de sommeil sur l'expression cérébrale des miARNs chez la souris, et observé des changements dans l'expression de nombreux miARNs. Dans le cerveau antérieur, miR-709 est le miARN le plus affecté par la perte de sommeil, en particulier dans le cortex cérébral et l'hippocampe. L'hippocampe est la région la plus touchée avec 37 miARNs changés comparés à 52 dans le cerveau entier. Par ailleurs, indépendamment de la privation de sommeil, certains miARNs sont spécifiquement enrichis dans certaines aires cérébrales, 45% des miARNs étant surexprimés dans l'hippocampe contre 55% dans le cortex. Dans une seconde étude, nous avons observé que la délétion de DICER, enzyme essentielle à la biosynthèse des miARNs, et la perte subséquente des miARNs dans les neurones exprimant la protéine CAMK2a altère la réponse homéostatique à une privation de sommeil, 8 semaines après l'induction de la recombinaison génétique par le tamoxifen. Les souris sans Dicer (cKO) ont une plus large augmentation de l'EEG delta power, le principal marqueur électro-encéphalographique du besoin de sommeil, comparée aux contrôles, ainsi qu'un rebond en sommeil paradoxal plus petit. De façon surprenante, les souris Dicer cKO développent une obésité rapide, sévère et transitoire, associée à de l'hyperphagie et une altération de leur métabolisme énergétique. Après avoir atteint un pic maximal d'obésité, les souris cKO entrent spontanément dans une période de perte de poids rapide. L'analyse du transcriptome cérébral des souris obèses nous a permis d'identifier des voies associées à l'obésité (leptine, somatostatine et nemo-like kinase), et à la prise alimentaire (Pmch, Neurotensin), tandis que celui des souris post-obèses a révélé un groupe de gènes liés à la plasticité synaptique. Au-delà des nombreux modèles d'obésité existant chez la souris, notre étude présente un modèle unique permettant d'étudier les mécanismes sous-jacent la perte de poids. De plus, nous avons mis en évidence un rôle important du cortex cérébral dans le maintien de la balance énergétique. En conclusion, toutes ces observations soutiennent l'idée que les miARNs sont des régulateurs cruciaux dans le maintien des processus homéostatiques et confortent l'hypothèse d'une étroite relation moléculaire entre le sommeil et le métabolisme.