Structure du temps de travail des infirmières de santé publique: effets de l'âge des patients, de la nature des prestations fournies et du lieu du contact. [Structure of work times of public health nurses: effect of the age of patients, nature of care given and location of contact].

In the framework of health services research sponsored by the Swiss National Science Foundation, a research was undertaken of the activity of the large majority of the public health nurses working in the Swiss cantons of Vaud and Fribourg (total population 700,000). During one week, 130 nurses gathered, with a specially devised instrument, data on 4165 patient visits. Studying the duration of the contacts, one has distinguished contact duration per se (DC), duration of the travel time preceding the contact (DD), and total duration in relation with the contact (DTC-addition of the first two). It was noted that the three durations increased significantly with patient age (as regard travel time, this is explained by the higher proportion of home visits in higher age groups, as compared with visits at a health center). Examined according to location of the visit, contact duration per se (without travel) is higher for visits at home and in nursing homes than for those taking place at a health center. Looked at in respect to the care given (technical care, or basic nursing care, or both simultaneously), our data show that the provision of basic nursing care (alone or with technical care) doubles contact duration (from 20 to 42-45'). The analyses according to patient age shows that, at an advanced age (beyond 80 years particularly), there is an important increase of the visits where both types of care are given. However, contact duration per se shows a significant raise with age only for the group "technical care only"; it can be demonstrated that this is due to the fact that older patients require more complex technical acts (e.g., bladder care, as compared with simpler acts such as injection). A model of the relationships between patient age and contact duration is proposed: it is because of the increase in the proportions of home visits, of visits including basic nursing care, and of more complex technical acts that older persons require more of the working time of public health nurses.

Contact metamorphism and emplacement of the western Adamello tonalite

The geodynamic forces acting in the Earth's interior manifest themselves in a variety of ways. Volcanoes are amongst the most impressive examples in this respect, but like with an iceberg, they only represent the tip of a more extensive system hidden underground. This system consists of a source region where melt forms and accumulates, feeder connections in which magma is transported towards the surface, and different reservoirs where it is stored before it eventually erupts to form a volcano. A magma represents a mixture of melt and crystals. The latter can be extracted from the source region, or form anywhere along the path towards their final crystallization place. They will retain information of the overall plumbing system. The host rocks of an intrusion, in contrast, provide information at the emplacement level. They record the effects of thermal and mechanical forces imposed by the magma. For a better understanding of the system, both parts - magmatic and metamorphic petrology - have to be integrated. I will demonstrate in my thesis that information from both is complementary. It is an iterative process, using constraints from one field to better constrain the other. Reading the history of the host rocks is not always straightforward. This is shown in chapter two, where a model for the formation of clustered garnets observed in the contact aureole is proposed. Fragments of garnets, older than the intrusive rocks are overgrown by garnet crystallizing due to the reheating during emplacement of the adjacent pluton. The formation of the clusters is therefore not a single event as generally assumed but the result of a two-stage process, namely the alteration of the old grains and the overgrowth and amalgamation of new garnet rims. This makes an important difference when applying petrological methods such as thermobarometry, geochronology or grain size distributions. The thermal conditions in the aureole are a strong function of the emplacement style of the pluton. therefore it is necessary to understand the pluton before drawing conclusions about its aureole. A study investigating the intrusive rocks by means of field, geochemical, geochronologi- cal and structural methods is presented in chapter three. This provided important information about the assembly of the intrusion, but also new insights on the nature of large, homogeneous plutons and the structure of the plumbing system in general. The incremental nature of the emplacement of the Western Adamello tonalité is documented, and the existence of an intermediate reservoir beneath homogeneous plutons is proposed. In chapter four it is demonstrated that information extracted from the host rock provides further constraints on the emplacement process of the intrusion. The temperatures obtain by combining field observations with phase petrology modeling are used together with thermal models to constrain the magmatic activity in the immediate intrusion. Instead of using the thermal models to control the petrology result, the inverse is done. The model parameters were changed until a match with the aureole temperatures was obtained. It is shown, that only a few combinations give a positive match and that temperature estimates from the aureole can constrain the frequency of ancient magmatic systems. In the fifth chapter, the Anisotropy of Magnetic Susceptibility of intrusive rocks is compared to 3D tomography. The obtained signal is a function of the shape and distribution of ferromagnetic grains, and is often used to infer flow directions of magma. It turns out that the signal is dominated by the shape of the magnetic crystals, and where they form tight clusters, also by their distribution. This is in good agreement with the predictions made in the theoretical and experimental literature. In the sixth chapter arguments for partial melting of host rock carbonates are presented. While at first very surprising, this is to be expected when considering the prior results from the intrusive study and experiments from the literature. Partial melting is documented by compelling microstructures, geochemical and structural data. The necessary conditions are far from extreme and this process might be more frequent than previously thought. The carbonate melt is highly mobile and can move along grain boundaries, infiltrating other rocks and ultimately alter the existing mineral assemblage. Finally, a mineralogical curiosity is presented in chapter seven. The mineral assemblage magne§site and calcite is in apparent equilibrium. It is well known that these two carbonates are not stable together in the system Ca0-Mg0-Fe0-C02. Indeed, magnesite and calcite should react to dolomite during metamorphism. The presented explanation for this '"forbidden" assemblage is, that a calcite melt infiltrated the magnesite bearing rock along grain boundaries and caused the peculiar microstructure. This is supported by isotopie disequilibrium between calcite and magnesite. A further implication of partially molten carbonates is, that the host rock drastically looses its strength so that its physical properties may be comparable to the ones of the intrusive rocks. This contrasting behavior of the host rock may ease the emplacement of the intrusion. We see that the circle closes and the iterative process of better constraining the emplacement could start again. - La Terre est en perpétuel mouvement et les forces tectoniques associées à ces mouvements se manifestent sous différentes formes. Les volcans en sont l'un des exemples les plus impressionnants, mais comme les icebergs, les laves émises en surfaces ne représentent que la pointe d'un vaste système caché dans les profondeurs. Ce système est constitué d'une région source, région où la roche source fond et produit le magma ; ce magma peut s'accumuler dans cette région source ou être transporté à travers différents conduits dans des réservoirs où le magma est stocké. Ce magma peut cristalliser in situ et produire des roches plutoniques ou alors être émis en surface. Un magma représente un mélange entre un liquide et des cristaux. Ces cristaux peuvent être extraits de la source ou se former tout au long du chemin jusqu'à l'endroit final de cristallisation. L'étude de ces cristaux peut ainsi donner des informations sur l'ensemble du système magmatique. Au contraire, les roches encaissantes fournissent des informations sur le niveau d'emplacement de l'intrusion. En effet ces roches enregistrent les effets thermiques et mécaniques imposés par le magma. Pour une meilleure compréhension du système, les deux parties, magmatique et métamorphique, doivent être intégrées. Cette thèse a pour but de montrer que les informations issues de l'étude des roches magmatiques et des roches encaissantes sont complémentaires. C'est un processus itératif qui utilise les contraintes d'un domaine pour améliorer la compréhension de l'autre. Comprendre l'histoire des roches encaissantes n'est pas toujours aisé. Ceci est démontré dans le chapitre deux, où un modèle de formation des grenats observés sous forme d'agrégats dans l'auréole de contact est proposé. Des fragments de grenats plus vieux que les roches intru- sives montrent une zone de surcroissance générée par l'apport thermique produit par la mise en place du pluton adjacent. La formation des agrégats de grenats n'est donc pas le résultat d'un seul événement, comme on le décrit habituellement, mais d'un processus en deux phases, soit l'altération de vieux grains engendrant une fracturation de ces grenats, puis la formation de zone de surcroissance autour de ces différents fragments expliquant la texture en agrégats observée. Cette interprétation en deux phases est importante, car elle engendre des différences notables lorsque l'on applique des méthodes pétrologiques comme la thermobarométrie, la géochronologie ou encore lorsque l'on étudie la distribution relative de la taille des grains. Les conditions thermales dans l'auréole de contact dépendent fortement du mode d'emplacement de l'intrusion et c'est pourquoi il est nécessaire de d'abord comprendre le pluton avant de faire des conclusions sur son auréole de contact. Une étude de terrain des roches intrusives ainsi qu'une étude géochimique, géochronologique et structurale est présente dans le troisième chapitre. Cette étude apporte des informations importantes sur la formation de l'intrusion mais également de nouvelles connaissances sur la nature de grands plutons homogènes et la structure de système magmatique en général. L'emplacement incrémental est mis en évidence et l'existence d'un réservoir intermédiaire en-dessous des plutons homogènes est proposé. Le quatrième chapitre de cette thèse illustre comment utiliser l'information extraite des roches encaissantes pour expliquer la mise en place de l'intrusion. Les températures obtenues par la combinaison des observations de terrain et l'assemblage métamorphique sont utilisées avec des modèles thermiques pour contraindre l'activité magmatique au contact directe de cette auréole. Au lieu d'utiliser le modèle thermique pour vérifier le résultat pétrologique, une approche inverse a été choisie. Les paramètres du modèle ont été changés jusqu'à ce qu'on obtienne une correspondance avec les températures observées dans l'auréole de contact. Ceci montre qu'il y a peu de combinaison qui peuvent expliquer les températures et qu'on peut contraindre la fréquence de l'activité magmatique d'un ancien système magmatique de cette manière. Dans le cinquième chapitre, les processus contrôlant l'anisotropie de la susceptibilité magnétique des roches intrusives sont expliqués à l'aide d'images de la distribution des minéraux dans les roches obtenues par tomographie 3D. Le signal associé à l'anisotropie de la susceptibilité magnétique est une fonction de la forme et de la distribution des grains ferromagnétiques. Ce signal est fréquemment utilisé pour déterminer la direction de mouvement d'un magma. En accord avec d'autres études de la littérature, les résultats montrent que le signal est dominé par la forme des cristaux magnétiques, ainsi que par la distribution des agglomérats de ces minéraux dans la roche. Dans le sixième chapitre, une étude associée à la fusion partielle de carbonates dans les roches encaissantes est présentée. Si la présence de liquides carbonatés dans les auréoles de contact a été proposée sur la base d'expériences de laboratoire, notre étude démontre clairement leur existence dans la nature. La fusion partielle est documentée par des microstructures caractéristiques pour la présence de liquides ainsi que par des données géochimiques et structurales. Les conditions nécessaires sont loin d'être extrêmes et ce processus pourrait être plus fréquent qu'attendu. Les liquides carbonatés sont très mobiles et peuvent circuler le long des limites de grain avant d'infiltrer d'autres roches en produisant une modification de leurs assemblages minéralogiques. Finalement, une curiosité minéralogique est présentée dans le chapitre sept. L'assemblage de minéraux de magnésite et de calcite en équilibre apparent est observé. Il est bien connu que ces deux carbonates ne sont pas stables ensemble dans le système CaO-MgO-FeO-CO.,. En effet, la magnésite et la calcite devraient réagir et produire de la dolomite pendant le métamorphisme. L'explication présentée pour cet assemblage à priori « interdit » est que un liquide carbonaté provenant des roches adjacentes infiltre cette roche et est responsable pour cette microstructure. Une autre implication associée à la présence de carbonates fondus est que la roche encaissante montre une diminution drastique de sa résistance et que les propriétés physiques de cette roche deviennent comparables à celles de la roche intrusive. Cette modification des propriétés rhéologiques des roches encaissantes peut faciliter la mise en place des roches intrusives. Ces différentes études démontrent bien le processus itératif utilisé et l'intérêt d'étudier aussi bien les roches intrusives que les roches encaissantes pour la compréhension des mécanismes de mise en place des magmas au sein de la croûte terrestre.

Relations of the job demands-control-support model of job strain with personality attributes : a cross-cultural study in Switzerland and South Africa

Among the various work stress models, one of the most popular to date is the job demands-­‐control (JDC) model developed by Karasek (1979), which postulates that work-­‐related strain will be the highest under work conditions characterized by high demands and low autonomy. The absence of social support at work will further increase negative outcomes. However, this model does not apply equally to all individuals and to all cultures. In the following studies, we assessed work characteristics, personality traits, culture-­‐driven individual attributes, and work-­‐related health outcomes, through the administration of questionnaires. The samples consist of Swiss (n = 622) and South African (n = 879) service-­‐oriented employees (from health, finance, education and commerce sectors) and aged from 18 to 65 years old. Results generally confirm the universal contribution of high psychological demands, low decision latitude and low supervisor support at work, as well as high neuroticism predict the worse health outcomes among employees in both countries. Furthermore, low neuroticism plays a moderating role between psychological demands and burnout, while high openness and high conscientiousness each play a moderating role between decision latitude and burnout in South Africa. Results also reveal that culture-­‐driven individual attributes play a role in both countries, but in a unique manner and according to the ethnic group of belonging. Given that organizations are increasingly characterized with multicultural employees as well as increasingly adverse and complex job conditions, our results help in identifying more updated and refined dynamics that are key between the employee and the work environment in today's context. -- L'un des modèles sur le stress au travail des plus répandus est celui développé par Karasek (1979), qui postule qu'une mauvaise santé chez les employés résulte d'une combinaison de demandes psychologiques élevées, d'une latitude décisionnelle faible et de l'absence de soutien social au travail. Néanmoins, ce modèle ne s'applique pas de façon équivalente chez tous les individus et dans toutes les cultures. Dans les études présentées, nous avons mesuré les caractéristiques de travail, les traits de personnalité, les traits culturels et les effets lies à la santé à l'aide de questionnaires. L'échantillon provient de la Suisse (n = 622) et de l'Afrique du Sud (n = 879) et comprend des employés de domaines divers en lien avec le service (notamment des secteurs de la santé, finance, éducation et commerce) tous âgés entre 18 et 65 ans. Les résultats confirment l'universalité des effets directs des demandes au travail, la latitude décisionnelle faible, le soutien social faible provenant du supérieur hiérarchique, ainsi que le névrosisme élevé qui contribuent à un niveau de santé faible au travail, et ce, dans les deux pays. De plus, un niveau faible de névrosisme a un effet de modération entre les demandes au travail et l'épuisement professionnel, alors que l'ouverture élevée et le caractère consciencieux élevé modèrent la relation entre la latitude décisionnelle et l'épuisement professionnel en Afrique du Sud. Nous avons aussi trouvé que les traits culturels jouent un rôle dans les deux pays, mais de façon unique et en fonction du groupe ethnique d'appartenance. Sachant que les organisations sont de plus en plus caractérisées par des employés d'origine ethnique variées, et que les conditions de travail se complexifient, nos résultats contribuent à mieux comprendre les dynamiques entre l'employé et l'environnement de travail contemporain. personnalité, différences individuelles, comparaisons culturelles, culture, stress au travail, épuisement professionnel, santé des employés.

Predictors of weight change in sedentary smokers receiving a standard smoking cessation intervention

L'arrêt de la cigarette est généralement associé à une prise de poids. Celle-ci peut menacer la motivation des fumeurs à s'engager dans un processus d'arrêt du tabac et constitue un motif de rechute. L'ordre de grandeur et la cinétique de la prise de poids liée à une tentative d'arrêt chez les fumeurs pris en charge selon les recommandations cliniques actuelles est peu décrite dans la littérature médicale. Le but de cette étude était de quantifier cette prise de poids, d'en déterminer la cinétique ainsi que les facteurs qui l'influencent, chez des fumeurs sédentaires bénéficiant d'une intervention d'aide à l'arrêt du tabac individualisée, composée de conseils individuels et d'une substitution nicotinique associant plusieurs modes d'administration. Nous avons analysé des données récoltées durant un essai clinique randomisé contrôlé au cours duquel était étudié l'impact d'une activité physique modérée sur les taux d'arrêt du tabac après un an chez des fumeurs sédentaires. Nous avons modélisé l'évolution du poids de l'ensemble des participants au cours du temps, selon la technique statistique des « modèles mixtes longitudinaux ». En séparant les périodes d'abstinence de la cigarette de celles de rechute et de l'utilisation reportée de substituts nicotiniques. Cette approche nous a permis de prendre en compte chaque participant à l'étude, par opposition à un modèle plus simple qui séparerait les sujets abstinents de ceux qui rechutent à n'importe quel moment de la période de suivi. Nous avons également ajusté ces modèles pour l'âge, le sexe, le niveau de dépendance à la nicotine et le niveau de formation des participants. Parmi l'ensemble des participants, nous avons noté une augmentation du poids durant les trois premiers mois de l'intervention, suivie d'une stabilisation. Au total, la prise de poids moyenne s'est élevée à 3.3 kg pour les femmes et 3.9 kg pour les hommes. Durant les périodes d'abstinence, les caractéristiques suivantes étaient associées à la prise de poids : sexe masculin et forte dépendance nicotinique. Un âge supérieur à 43 ans était associé à une prise de poids également durant les périodes de rechute. Nous avons observé une tendance, non statistiquement significative, vers une réduction de la prise des poids avec l'utilisation de substituts nicotiniques. Notre étude apporte de nouvelles données sur l'évolution du poids chez les fumeurs sédentaires qui bénéficient d'une intervention d'aide à l'arrêt du tabac. Ils prennent donc du poids, de manière modérée et limitée aux premiers mois. Parmi eux, les hommes, les individus les plus dépendants à la nicotine et les plus âgés doivent s'attendre à une prise de poids supérieure à la moyenne.

The role of the Estrogen-Responsive B box protein in skin morphogenesis, wound repair and skin disease

SUMMARY: EBBP is a poorly characterized member of the RBCC/TRIM family (RING finger B-box coiled-coilltripartite motif). It is ubiquitously expressed, but particularly high levels are found in keratinocytes. There is evidence that EBBP is involved in inflammatory processes, since it can interact with pro-interleukin-1 ß (prolL-1 ß) in human macrophages and keratinocytes, and its downregulation results in reduced secretion of IL-1 ß. IL-1ß activation and secretion requires the proteolytic cleavage of prolL-1ß by caspase-1, which in turn is actìvated by a protein complex called the inflammasome. As it has been demonstrated that EBBP can bind two different proteins of the inflammasome (NALP-1 and caspase 1), we assumed that EBBP plays a role in the regulation of inflammation and that the inflammasome, which has as yet only been described in ínflammatory cells, may also exist in keratinocytes. Indeed, I could show in my thesis that the inflammasome components are expressed in human keratinócytes at the RNA and protein level and also in vivo in human epidermis. After irradiation with a physiological dose of UVB, keratinocytes activated prolL-1ß and secreted prolL-1 a, IL-1 ß, prolL-18 and inflammasome proteins, although all these proteins lack a classical signal peptide. The secretion was dependent on caspase-1 activity, but not on de novo protein synthesis. Knock-down of NALP1 and -3, caspase-1 and -5, EBBP and Asc strongly reduced the secretion of IL-1 ß, demonstrating that also in keratinocytes inflammasome proteins are directly involved in maturation of this cytokine. These results demonstrate for the first time the presence of an active inflammasome in non-professional immune cells. Moreover, they show that UV irradiation is a stimulus for inflammasome activation in keratinocytes. For the analysis of the ín vivo functions of EBBP, transgenic mice overexpressing EBBP in the epidermis were generated. To examine the influence of EBBP overexpression on inflammatory processes, we subjected the mice to different challenges, which induce inflammation. Wound-healing, UVB irradiation and delayed hypersensitivity were tested, but we did not observe any phenotype in the K14-EBBP mice. Besides, a conditional ebbp knockout mouse has been obtained, which will allow to determine the effects of EBBP gene deletion in different tissues and organs. RESUME: EBBP est un membre encore mal connu de la famille des RBCC/TRIM (RING finger B-box coiled-coil/tripartite motif). Il est exprimé de manière ubiquitaire, et en particulier dans les kératinocytes. EBBP étant capable d'interagir avec la prointerleukine-1 ß (prolL-1 ß) dans les macrophages et les kératinocytes humains et de réguler la sécrétion de l'IL-1 ß, il est très probable que cette protéine est impliquée dans l'inflammation. L'activation et la sécrétion de l'IL-1 ß requièrent le clivage protéolytique de son précurseur prolL-1ß par la caspase-1, qui est elle-même activée par un complexe protéique appelé l'inflammasome. Comme il a été démontré qu'EBBP peut lier deux protéines de l'inflammasome (NALP-1 et caspase-1), nous avons émis l'hypothèse qu'EBBP joue un rôle dans la régulation de l'inflammation et que l'inflammasome, jusqu'ici décrit exclusivement dans des cellules inflammatoires, existe dans les kératinocytes. En effet, j'ai pu montrer dans ma thèse que les composants de l'inflammasome sont exprimés dans les kératinocytes humains ainsi que in vivo dans l'épiderme humain. Après irradiation avec une dose, physiologique d'UVB, les kératinocytes activent la prolL-1 ß et sécrètent la prolL-1a, l'IL-1 ß, la prolL-18 et des protéines de l'inflammasome, bien que toutes ces protéines soient dépourvues de peptide signal. La sécrétion dépend de la caspase-1 mais pas de la synthèse protéique de novo. Le knock-down de NALP-1 et -3, des caspase-1 et -5, d'EBBP et d'Asc réduit de manière marquée la sécrétion d'IL-1 ß, démontrant que dans les kératinocytes également, les protéines de l'inflammasome sont impliquées directement dans la maturation de cette cytokine. Ces résultats démontrent pour la première fois la présence d'un inflammasome actif dans des cellules immunitaires non professionnelles. De plus, ils montrent que l'irradiation aux UV est un stimulus pour l'activation de l'inflammasome dans les kératinocytes. Pour l'analyse des fonctions d'EBBP in vivo, nous avons généré des souris transgéniques qui surexpriment EBBP dans l'épiderme. En vue d'examiner l'influence de la surexpression d'EBBP sur le processus inflammatoire, nous avons soumis ces souris à differents modèles d'inflammation. Nous avons testé cicatrisation, UVB et hypersensibilité retardée, mais n'avons pas observé de phénotype chez les souris transgéniques. En parallèle, nous avons également généré des souris knock-out pour ebbp qui devraient nous permettre de déterminer les effets de la suppression d'EBBP dans différents tissus et organes.

Towards the validation of "in silico" models and physicochemical filters to identify and characterize new chemical entities

Summary: Lipophilicity plays an important role in the determination and the comprehension of the pharmacokinetic behavior of drugs. It is usually expressed by the partition coefficient (log P) in the n-octanol/water system. The use of an additional solvent system (1,2-dichlorethane/water) is necessary to obtain complementary information, as the log Poct values alone are not sufficient to explain ail biological properties. The aim of this thesis is to develop tools allowing to predict lipophilicity of new drugs and to analyze the information yielded by those log P values. Part I presents the development of theoretical models used to predict lipophilicity. Chapter 2 shows the necessity to extend the existing solvatochromic analyses in order to predict correctly the lipophilicity of new and complex neutral compounds. In Chapter 3, solvatochromic analyses are used to develop a model for the prediction of the lipophilicity of ions. A global model was obtained allowing to estimate the lipophilicity of neutral, anionic and cationic solutes. Part II presents the detailed study of two physicochemical filters. Chapter 4 shows that the Discovery RP Amide C16 stationary phase allows to estimate lipophilicity of the neutral form of basic and acidic solutes, except of lipophilic acidic solutes. Those solutes present additional interactions with this particular stationary phase. In Chapter 5, 4 different IANI stationary phases are investigated. For neutral solutes, linear data are obtained whatever the IANI column used. For the ionized solutes, their retention is due to a balance of electrostatic and hydrophobie interactions. Thus no discrimination is observed between different series of solutes bearing the same charge, from one column to an other. Part III presents two examples illustrating the information obtained thanks to Structure-Properties Relationships (SPR). Comparing graphically lipophilicity values obtained in two different solvent systems allows to reveal the presence of intramolecular effects .such as internai H-bond (Chapter 6). SPR is used to study the partitioning of ionizable groups encountered in Medicinal Chemistry (Chapter7). Résumé La lipophilie joue un .rôle important dans la détermination et la compréhension du comportement pharmacocinétique des médicaments. Elle est généralement exprimée par le coefficient de partage (log P) d'un composé dans le système de solvants n-octanol/eau. L'utilisation d'un deuxième système de solvants (1,2-dichloroéthane/eau) s'est avérée nécessaire afin d'obtenir des informations complémentaires, les valeurs de log Poct seules n'étant pas suffisantes pour expliquer toutes les propriétés biologiques. Le but de cette thèse est de développer des outils permettant de prédire la lipophilie de nouveaux candidats médicaments et d'analyser l'information fournie par les valeurs de log P. La Partie I présente le développement de modèles théoriques utilisés pour prédire la lipophilie. Le chapitre 2 montre la nécessité de mettre à jour les analyses solvatochromiques existantes mais inadaptées à la prédiction de la lipophilie de nouveaux composés neutres. Dans le chapitre 3, la même méthodologie des analyses solvatochromiques est utilisée pour développer un modèle permettant de prédire la lipophilie des ions. Le modèle global obtenu permet la prédiction de la lipophilie de composés neutres, anioniques et cationiques. La Partie II présente l'étude approfondie de deux filtres physicochimiques. Le Chapitre 4 montre que la phase stationnaire Discovery RP Amide C16 permet la détermination de la lipophilie de la forme neutre de composés basiques et acides, à l'exception des acides très lipophiles. Ces derniers présentent des interactions supplémentaires avec cette phase stationnaire. Dans le Chapitre 5, 4 phases stationnaires IAM sont étudiées. Pour les composés neutres étudiés, des valeurs de rétention linéaires sont obtenues, quelque que soit la colonne IAM utilisée. Pour les composés ionisables, leur rétention est due à une balance entre des interactions électrostatiques et hydrophobes. Donc aucune discrimination n'est observée entre les différentes séries de composés portant la même charge d'une colonne à l'autre. La Partie III présente deux exemples illustrant les informations obtenues par l'utilisation des relations structures-propriétés. Comparer graphiquement la lipophilie mesurée dans deux différents systèmes de solvants permet de mettre en évidence la présence d'effets intramoléculaires tels que les liaisons hydrogène intramoléculaires (Chapitre 6). Cette approche des relations structures-propriétés est aussi appliquée à l'étude du partage de fonctions ionisables rencontrées en Chimie Thérapeutique (Chapitre 7) Résumé large public Pour exercer son effet thérapeutique, un médicament doit atteindre son site d'action en quantité suffisante. La quantité effective de médicament atteignant le site d'action dépend du nombre d'interactions entre le médicament et de nombreux constituants de l'organisme comme, par exemple, les enzymes du métabolisme ou les membranes biologiques. Le passage du médicament à travers ces membranes, appelé perméation, est un paramètre important à optimiser pour développer des médicaments plus puissants. La lipophilie joue un rôle clé dans la compréhension de la perméation passive des médicaments. La lipophilie est généralement exprimée par le coefficient de partage (log P) dans le système de solvants (non miscibles) n-octanol/eau. Les valeurs de log Poct seules se sont avérées insuffisantes pour expliquer la perméation à travers toutes les différentes membranes biologiques du corps humain. L'utilisation d'un système de solvants additionnel (le système 1,2-dichloroéthane/eau) a permis d'obtenir les informations complémentaires indispensables à une bonne compréhension du processus de perméation. Un grand nombre d'outils expérimentaux et théoriques sont à disposition pour étudier la lipophilie. Ce travail de thèse se focalise principalement sur le développement ou l'amélioration de certains de ces outils pour permettre leur application à un champ plus large de composés. Voici une brève description de deux de ces outils: 1)La factorisation de la lipophilie en fonction de certaines propriétés structurelles (telle que le volume) propres aux composés permet de développer des modèles théoriques utilisables pour la prédiction de la lipophilie de nouveaux composés ou médicaments. Cette approche est appliquée à l'analyse de la lipophilie de composés neutres ainsi qu'à la lipophilie de composés chargés. 2)La chromatographie liquide à haute pression sur phase inverse (RP-HPLC) est une méthode couramment utilisée pour la détermination expérimentale des valeurs de log Poct.

A peripheral dose calculation model for estimating second cancer risk after breast radiotherapy

AbstractBreast cancer is one of the most common cancers affecting one in eight women during their lives. Survival rates have increased steadily thanks to early diagnosis with mammography screening and more efficient treatment strategies. Post-operative radiation therapy is a standard of care in the management of breast cancer and has been shown to reduce efficiently both local recurrence rate and breast cancer mortality. Radiation therapy is however associated with some late effects for long-term survivors. Radiation-induced secondary cancer is a relatively rare but severe late effect of radiation therapy. Currently, radiotherapy plans are essentially optimized to maximize tumor control and minimize late deterministic effects (tissue reactions) that are mainly associated with high doses (» 1 Gy). With improved cure rates and new radiation therapy technologies, it is also important to evaluate and minimize secondary cancer risks for different treatment techniques. This is a particularly challenging task due to the large uncertainties in the dose-response relationship.In contrast with late deterministic effects, secondary cancers may be associated with much lower doses and therefore out-of-field doses (also called peripheral doses) that are typically inferior to 1 Gy need to be determined accurately. Out-of-field doses result from patient scatter and head scatter from the treatment unit. These doses are particularly challenging to compute and we characterized it by Monte Carlo (MC) calculation. A detailed MC model of the Siemens Primus linear accelerator has been thoroughly validated with measurements. We investigated the accuracy of such a model for retrospective dosimetry in epidemiological studies on secondary cancers. Considering that patients in such large studies could be treated on a variety of machines, we assessed the uncertainty in reconstructed peripheral dose due to the variability of peripheral dose among various linac geometries. For large open fields (> 10x10 cm2), the uncertainty would be less than 50%, but for small fields and wedged fields the uncertainty in reconstructed dose could rise up to a factor of 10. It was concluded that such a model could be used for conventional treatments using large open fields only.The MC model of the Siemens Primus linac was then used to compare out-of-field doses for different treatment techniques in a female whole-body CT-based phantom. Current techniques such as conformai wedged-based radiotherapy and hybrid IMRT were investigated and compared to older two-dimensional radiotherapy techniques. MC doses were also compared to those of a commercial Treatment Planning System (TPS). While the TPS is routinely used to determine the dose to the contralateral breast and the ipsilateral lung which are mostly out of the treatment fields, we have shown that these doses may be highly inaccurate depending on the treatment technique investigated. MC shows that hybrid IMRT is dosimetrically similar to three-dimensional wedge-based radiotherapy within the field, but offers substantially reduced doses to out-of-field healthy organs.Finally, many different approaches to risk estimations extracted from the literature were applied to the calculated MC dose distribution. Absolute risks varied substantially as did the ratio of risk between two treatment techniques, reflecting the large uncertainties involved with current risk models. Despite all these uncertainties, the hybrid IMRT investigated resulted in systematically lower cancer risks than any of the other treatment techniques. More epidemiological studies with accurate dosimetry are required in the future to construct robust risk models. In the meantime, any treatment strategy that reduces out-of-field doses to healthy organs should be investigated. Electron radiotherapy might offer interesting possibilities with this regard.RésuméLe cancer du sein affecte une femme sur huit au cours de sa vie. Grâce au dépistage précoce et à des thérapies de plus en plus efficaces, le taux de guérison a augmenté au cours du temps. La radiothérapie postopératoire joue un rôle important dans le traitement du cancer du sein en réduisant le taux de récidive et la mortalité. Malheureusement, la radiothérapie peut aussi induire des toxicités tardives chez les patients guéris. En particulier, les cancers secondaires radio-induits sont une complication rare mais sévère de la radiothérapie. En routine clinique, les plans de radiothérapie sont essentiellement optimisées pour un contrôle local le plus élevé possible tout en minimisant les réactions tissulaires tardives qui sont essentiellement associées avec des hautes doses (» 1 Gy). Toutefois, avec l'introduction de différentes nouvelles techniques et avec l'augmentation des taux de survie, il devient impératif d'évaluer et de minimiser les risques de cancer secondaire pour différentes techniques de traitement. Une telle évaluation du risque est une tâche ardue étant donné les nombreuses incertitudes liées à la relation dose-risque.Contrairement aux effets tissulaires, les cancers secondaires peuvent aussi être induits par des basses doses dans des organes qui se trouvent hors des champs d'irradiation. Ces organes reçoivent des doses périphériques typiquement inférieures à 1 Gy qui résultent du diffusé du patient et du diffusé de l'accélérateur. Ces doses sont difficiles à calculer précisément, mais les algorithmes Monte Carlo (MC) permettent de les estimer avec une bonne précision. Un modèle MC détaillé de l'accélérateur Primus de Siemens a été élaboré et validé avec des mesures. La précision de ce modèle a également été déterminée pour la reconstruction de dose en épidémiologie. Si on considère que les patients inclus dans de larges cohortes sont traités sur une variété de machines, l'incertitude dans la reconstruction de dose périphérique a été étudiée en fonction de la variabilité de la dose périphérique pour différents types d'accélérateurs. Pour de grands champs (> 10x10 cm ), l'incertitude est inférieure à 50%, mais pour de petits champs et des champs filtrés, l'incertitude de la dose peut monter jusqu'à un facteur 10. En conclusion, un tel modèle ne peut être utilisé que pour les traitements conventionnels utilisant des grands champs.Le modèle MC de l'accélérateur Primus a été utilisé ensuite pour déterminer la dose périphérique pour différentes techniques dans un fantôme corps entier basé sur des coupes CT d'une patiente. Les techniques actuelles utilisant des champs filtrés ou encore l'IMRT hybride ont été étudiées et comparées par rapport aux techniques plus anciennes. Les doses calculées par MC ont été comparées à celles obtenues d'un logiciel de planification commercial (TPS). Alors que le TPS est utilisé en routine pour déterminer la dose au sein contralatéral et au poumon ipsilatéral qui sont principalement hors des faisceaux, nous avons montré que ces doses peuvent être plus ou moins précises selon la technTque étudiée. Les calculs MC montrent que la technique IMRT est dosimétriquement équivalente à celle basée sur des champs filtrés à l'intérieur des champs de traitement, mais offre une réduction importante de la dose aux organes périphériques.Finalement différents modèles de risque ont été étudiés sur la base des distributions de dose calculées par MC. Les risques absolus et le rapport des risques entre deux techniques de traitement varient grandement, ce qui reflète les grandes incertitudes liées aux différents modèles de risque. Malgré ces incertitudes, on a pu montrer que la technique IMRT offrait une réduction du risque systématique par rapport aux autres techniques. En attendant des données épidémiologiques supplémentaires sur la relation dose-risque, toute technique offrant une réduction des doses périphériques aux organes sains mérite d'être étudiée. La radiothérapie avec des électrons offre à ce titre des possibilités intéressantes.