Imagerie de la valve aortique en IRM.

Messages à retenir: Les séquences de ciné MR sont utiles pour rechercher une bicuspidie. Les séquences en contraste de phase permettent de mesurer les vitesses et flux transvalvulaires. La fraction de régurgitation est corrélée à la sévérité de l'insuffisance aortique. Une planimétrie peut être effectuée sur les séquences de ciné MR ou de flux. Résumé: L'étude de la valve aortique en IRM nécessite un placement rigoureux des plans de coupes à partir de 2 incidences orthogonales passant par la chambre de chasse. Les séquences de ciné IRM permettent une analyse dynamique de l'ouverture de la valve et sont utiles pour rechercher une bicuspidie et une dilatation de l'aorte. Leur sensibilité au flux turbulents est relativement faible vu leur TE court, à l'inverse des séquences en écho de gradient à TE long. Les séquences de ciné MR permettent également de calculer les volumes ventriculaires gauches et la fraction d'éjection, paramètres importants dans le traitement. Les séquences en contraste permettent de mesurer la vitesse trans-valvulaire et de calculer le volume éjecté dans l'aorte et le volume régurgité dans le ventricule gauche. Elles peuvent être réalisées dans le plan du flux ou au travers du plan. Il est important de régler correctement la vitesse de codage maximale afin d'éviter des erreurs de codage de vitesse (phénomène d'"aliasing"). Dans le cadre d'une insuffisance aortique, le ratio volume régurgité / volume éjecté, appelé fraction de régurgitation, est relié à la sévérité de la valvulopathie. L'IRM peut également permettre de réaliser une planimétrie de l'orifice valvulaire aortique.

Étude d'un nouvel outil didactique pour l'apprentissage de la vascularisation du genou en première année de médecine

But : L'objectif de ce projet est de fournir un outil didactique pour l'apprentissage de la vascularisation du genou en première année de médecine. Méthode : Une angiographie est effectuée sur les membres inférieurs d'un cadavre. Des colorants rouges et bleus sont injectés respectivement dans les artères et les veines des genoux. Par la suite, une dissection du genou gauche est accomplie et six coupes transverses du genou droit sont mises en relation avec les images CT correspondantes. Une reconstruction tridimensionnelle de l'angiographie est enfin réalisée. Résultats : Les préparations citées ci-dessus sont présentées aux étudiants lors de séances de travaux pratiques sous forme d'un cours de 30 minutes environ. Conclusion : Il est possible d'améliorer l'enseignement de l'anatomie en faisant varier les angles d'approche d'une même région anatomique. Cette pratique est très appréciée des étudiants. En effet, ceux-ci montrent une grande motivation lors de ces séances de travaux pratiques, ce qui renforce bien évidemment l'apprentissage.

Muscle artificiel : analyse in-vitro de deux systèmes d'assistance ventriculaire externes

Contexte : L'insuffisance cardiaque touche environ 150 personnes sur 100'000 habitants en Suisse, avec une¦prévalence évaluée à 1.45 %, et cause 42.3 décès par 100'000 habitants. Globalement, la prévalence de¦l'insuffisance cardiaque augmente, d'une part à cause du vieillissement de la population, d'autre part par¦l'amélioration de la prise en charge de pathologies cardiaques. La transplantation reste actuellement le gold¦standard pour l'insuffisance cardiaque réfractaire au traitement pharmacologique, mais les organes sont¦rares. Une alternative a donc été développée, celle des systèmes d'assistance ventriculaire (ventricular assist¦device, VAD). Les appareils existants actuellement sur le marché fonctionnent en déviant le sang du¦ventricule vers un système de projection à flux pulsatile ou continu placé dans la cage thoracique, avant de le¦renvoyer vers l'artère. Ils comportent certains défauts, en particulier la nécessité de léser le coeur pour les¦implanter et les risques hémorragique et thrombo-embolique importants. Pour remédier à ces défauts, des¦VAD externes sont en cours de développement. Fixés autour du coeur, ils permettent de l'assister dans la¦contraction, sans contact direct avec le sang ni lésion du coeur. Dans cette étude, nous avons créé deux¦prototypes de VAD externes basés sur la technique du muscle artificiel. Ils sont faits de fils de Nitinol, un¦alliage à mémoire de forme qui raccourcit lorsqu'il est chauffé. Placés autour du coeur, ils lui impriment un¦mouvement de contraction, tel un muscle artificiel.¦Méthode : deux VAD externes ont été créés en utilisant du Nitinol. Les fibres de Nitinol du VAD N°1¦passent à travers des charnières qui augmentent son pouvoir de contraction. Celles du VAD N°2 sont¦orientées dans un maillage de fibres de Kevlar de manière à reproduire la direction des fibres musculaires du¦ventricule humain. Ils ont été testés sur un banc d'essai avec un coeur en silicone. Nous avons mesuré la¦fraction d'éjection, le débit et la pression générée, à différentes valeurs de précharge et post-charge. Les¦VAD étaient alimentés par une génératrice ou par une unité de contrôle, qui permettait de fournir l'énergie¦précisément dans chaque fil de Nitinol et d'imposer une certaine fréquence cardiaque.¦Résultats : Tant avec la génératrice que l'unité de contrôle, le ventricule gauche du VAD N°1 fournit une¦fraction d'éjection maximale de 16.09 %. Le débit maximal est de 191.42 ml/min. La génératrice permet au¦VAD N°2 de fournir une fraction d'éjection de 6.18 %, contre 2.48 % avec l'unité de contrôle. Le débit¦maximal est de 27.37 ml/min. La pression générée atteint 75 mmHg pour le VAD N°1 et 6 mmHg pour le¦VAD N°2.¦Discussion/conclusion : Le VAD N°1 est le plus performant, il permet une augmentation significative de la¦fraction d'éjection et pourrait avoir un impact sur la qualité de vie des patients. L'unité de contrôle apporte¦un avantage sur la génératrice pour le VAD N°1, en dirigeant plus précisément l'énergie dans les fils de¦Nitinol et en limitant les pertes. Le VAD N°2, lui, est peu performant et l'unité de contrôle n'améliore pas¦ses performances. Cela est probablement dû à sa configuration initiale, la taille du VAD n'étant pas adaptée¦au coeur en silicone. Cette étude prouve qu'il est possible d'assister un coeur depuis l'extérieur, sans l'altérer,¦et que la position des fibres de Nitinol a plus d'importance que leur nombre.

Sound objects in time, space and action

SOUND OBJECTS IN TIME, SPACE AND ACTIONThe term "sound object" describes an auditory experience that is associated with an acoustic event produced by a sound source. At cortical level, sound objects are represented by temporo-spatial activity patterns within distributed neural networks. This investigation concerns temporal, spatial and action aspects as assessed in normal subjects using electrical imaging or measurement of motor activity induced by transcranial magnetic stimulation (TMS).Hearing the same sound again has been shown to facilitate behavioral responses (repetition priming) and to modulate neural activity (repetition suppression). In natural settings the same source is often heard again and again, with variations in spectro-temporal and spatial characteristics. I have investigated how such repeats influence response times in a living vs. non-living categorization task and the associated spatio-temporal patterns of brain activity in humans. Dynamic analysis of distributed source estimations revealed differential sound object representations within the auditory cortex as a function of the temporal history of exposure to these objects. Often heard sounds are coded by a modulation in a bilateral network. Recently heard sounds, independently of the number of previous exposures, are coded by a modulation of a left-sided network.With sound objects which carry spatial information, I have investigated how spatial aspects of the repeats influence neural representations. Dynamics analyses of distributed source estimations revealed an ultra rapid discrimination of sound objects which are characterized by spatial cues. This discrimination involved two temporo-spatially distinct cortical representations, one associated with position-independent and the other with position-linked representations within the auditory ventral/what stream.Action-related sounds were shown to increase the excitability of motoneurons within the primary motor cortex, possibly via an input from the mirror neuron system. The role of motor representations remains unclear. I have investigated repetition priming-induced plasticity of the motor representations of action sounds with the measurement of motor activity induced by TMS pulses applied on the hand motor cortex. TMS delivered to the hand area within the primary motor cortex yielded larger magnetic evoked potentials (MEPs) while the subject was listening to sounds associated with manual than non- manual actions. Repetition suppression was observed at motoneuron level, since during a repeated exposure to the same manual action sound the MEPs were smaller. I discuss these results in terms of specialized neural network involved in sound processing, which is characterized by repetition-induced plasticity.Thus, neural networks which underlie sound object representations are characterized by modulations which keep track of the temporal and spatial history of the sound and, in case of action related sounds, also of the way in which the sound is produced.LES OBJETS SONORES AU TRAVERS DU TEMPS, DE L'ESPACE ET DES ACTIONSLe terme "objet sonore" décrit une expérience auditive associée avec un événement acoustique produit par une source sonore. Au niveau cortical, les objets sonores sont représentés par des patterns d'activités dans des réseaux neuronaux distribués. Ce travail traite les aspects temporels, spatiaux et liés aux actions, évalués à l'aide de l'imagerie électrique ou par des mesures de l'activité motrice induite par stimulation magnétique trans-crânienne (SMT) chez des sujets sains. Entendre le même son de façon répétitive facilite la réponse comportementale (amorçage de répétition) et module l'activité neuronale (suppression liée à la répétition). Dans un cadre naturel, la même source est souvent entendue plusieurs fois, avec des variations spectro-temporelles et de ses caractéristiques spatiales. J'ai étudié la façon dont ces répétitions influencent le temps de réponse lors d'une tâche de catégorisation vivant vs. non-vivant, et les patterns d'activité cérébrale qui lui sont associés. Des analyses dynamiques d'estimations de sources ont révélé des représentations différenciées des objets sonores au niveau du cortex auditif en fonction de l'historique d'exposition à ces objets. Les sons souvent entendus sont codés par des modulations d'un réseau bilatéral. Les sons récemment entendus sont codé par des modulations d'un réseau du côté gauche, indépendamment du nombre d'expositions. Avec des objets sonores véhiculant de l'information spatiale, j'ai étudié la façon dont les aspects spatiaux des sons répétés influencent les représentations neuronales. Des analyses dynamiques d'estimations de sources ont révélé une discrimination ultra rapide des objets sonores caractérisés par des indices spatiaux. Cette discrimination implique deux représentations corticales temporellement et spatialement distinctes, l'une associée à des représentations indépendantes de la position et l'autre à des représentations liées à la position. Ces représentations sont localisées dans la voie auditive ventrale du "quoi".Des sons d'actions augmentent l'excitabilité des motoneurones dans le cortex moteur primaire, possiblement par une afférence du system des neurones miroir. Le rôle des représentations motrices des sons d'actions reste peu clair. J'ai étudié la plasticité des représentations motrices induites par l'amorçage de répétition à l'aide de mesures de potentiels moteurs évoqués (PMEs) induits par des pulsations de SMT sur le cortex moteur de la main. La SMT appliquée sur le cortex moteur primaire de la main produit de plus grands PMEs alors que les sujets écoutent des sons associée à des actions manuelles en comparaison avec des sons d'actions non manuelles. Une suppression liée à la répétition a été observée au niveau des motoneurones, étant donné que lors de l'exposition répétée au son de la même action manuelle les PMEs étaient plus petits. Ces résultats sont discuté en termes de réseaux neuronaux spécialisés impliqués dans le traitement des sons et caractérisés par de la plasticité induite par la répétition. Ainsi, les réseaux neuronaux qui sous-tendent les représentations des objets sonores sont caractérisés par des modulations qui gardent une trace de l'histoire temporelle et spatiale du son ainsi que de la manière dont le son a été produit, en cas de sons d'actions.

Distribution of free and liposomal doxorubicin after isolated lung perfusion in a sarcoma model

Rapport de synthèse : Introduction : La perfusion isolée du poumon à l'aide de Doxorubicine libre et une nouvelle forme de Doxorubicine liposomale pégylée (Liporubicine) est comparé en terme de pénétration et accumulation de Doxorubicine dans le tissu tumoral et pulmonaire dans un modèle de rats porteurs de tumeur sarcomateuse au niveau du poumon gauche. Matériel et méthode : Une tumeur sarcomateuse unique a été générée dans le poumon gauche de 39 Fischer rats, suivi 10 jours plus tard, par une perfusion isolée du poumon gauche (n =36) avec Doxorubicine libre (n=18) et Liporubicine (n=18) à une dose de 100 µg (n=9) et 400 µg (n=9) pour chaque formulation de Doxorubicine. Dans chaque poumon perfusé, la concentration de l'agent cytostatique et sa distribution ont été investiguées dans la tumeur et trois parties du poumon normal par HLPC (n=6) et par microscopie de florescence (n=3). Des analyses histologiques et inmunohistochimiques (facteur von Willebrand) ont été effectuées sur trois animaux non traités. Résultats : Les tumeurs sarcomateuses dans les animaux de contrôle démontraient une bonne vascularisation avec de fines branches capillaires qui étaient présentes partout dans les tumeurs. La perfusion isolée du poumon démontrait une distribution de l'agent cytostatique d'une manière hétérogène dans le poumon perfusé et une concentration de Doxorubicine inférieure dans les tumeurs par rapport au tissu pulmonaire sein pour les deux formulations de Doxorubicine et les deux doses appliquées. La perfusion isolée du poumon avec Doxorubicine libre démontrait une concentration significativement plus élevée que Liporubicine dans la tumeur et le parenchyme pulmonaire pour les deux doses appliquées (p < 0,01). Néanmoins, le coefficient de concentration tumorale et pulmonaire était plus bas pour Doxorubicine libre que pour Liporubicine pour une dose de 100 µg (0.27 ± 0.1 vs 0.53 ± 0.5, p=0.23) tandis qu'il était similaire pour les deux formulations de Doxorubicine à une dose de 400 µg (0.67 ± 0.2 vs 0.54 ± 0.2, p=0.34). Les deux formulations de Doxorubicine émergeaient un signal de fluorescence provenant de tous les compartiments du parenchyme pulmonaire mais seulement un signal sporadique et faible émergeant des tumeurs, provenant de la périphérie de la tumeur et des vaisseaux situés à l'intérieur de la tumeur, pour les deux doses appliquées. Conclusion : La perfusion isolée du poumon démontrait une distribution hétérogène de la Doxorubicine et sa forme liposomale dans le poumon perfusé et une accumulation plus faible dans la tumeur que dans le tissu parenchymateux adjacent pour les deux formulations de Doxorubicine et les deux doses appliquées.

Revisiting the heteromultimeric structure of ENaC in Xenopus leavis oocytes

The epithelial sodium channel (ENaC) regulates the sodium reabsorption in the principal cells of collecting duct of the nephron, and is essential for the maintenance of Na+ balance and blood pressure. ENaC is regulated by hormones such as aldosterone and vasopressin, by serine proteases. The functional ENaC channel expressed at the cell surface is a hetemultimeric complex composed by the homologous a, ß and y subunits. Several functional and biochemical studies have provided evidence that the ENaC is a heterotetramer formed by 2a lß and ly subunits. Recently, a channel homologue of ENaC, the acid-sensing ion channel ASIC1 has been crystallized as a homotrimer. This discrepancy in the subunit composition of these two channels of the same family, motivated us to revisit the subunit oligomerization of the purified functional abg EnaC channel complex. His(6)ENaC a ß y subunits were expressed in Xenopus leavis oocytes. The three ENaC subunits copurify on Ni+2-NTA agarose beads in a aßy ENaC complex. On Western blot, the ENaC subunits show typical post-translation modifications associated with a functional channel. Using differentially tagged ENaC subunits, we could demonstrate that 2 different a ENaC co- purify with ß and y subunits, whereas only one single ß and y are detected in the ENaC complex. Comparison of the mass of the aßy ENaC complex on Western blot under non reducing conditions with different ENaC dimeric, trimmeric and tetratemeric concatamers indicate that the ENaC channel complex is a heterotetramer made of 2a-, lß-, and ly ENaC subunits. Our result will certainly not provide the last words on the subunit stoichiometry of the ENaC/ASIC channels, but hopefully will promote the réévaluation of the cASICl crystal structure for its functional relevance. -- Le canal épithélial sodique ENaC est responsable de la réabsorption du sodium dans les cellules principales du tubule collecteur rénal et joue un rôle important dans le maintien de l'homéostasie sodique et le maintien de la pression artérielle. Ce canal est régulé par des hormones telles que l'aldostérone ou la Vasopressine mais également par des sérines protéases. ENaC est un canal multimerique constitué des trois sous-unités homologues a, ß and y. De nombreuses études fonctionnelles et biochimiques ont montré que le canal ENaC fonctionnel exprimé à la surface cellulaire est un canal formé de 4 sous unités avec une stoichiometric préférentielle de 2 sous-unités a, 1 sous-unité ß et 1 sous-unité y. Récemment, la cristallisation du canal sodique sensible au pH acide, ASIC, un autre membre de la famille ENaC/Deg, a mis en évidence un canal homotrimérique. Cette divergence dans la composition en sous-unités formant les complexes ENaC et ASIC, deux canaux de la même famille de gènes, nous a motivé à réinvestiguer le problème de l'oligomérisation du complexe fonctionnel ENaC après purification. Dans ce but le complexe ENaC fait des sous-unités aßy marquées par un épitope His 6 ont été exprimées dans l'ovocyte de Xenopus leavis. Les trois sous-unités aßy du complexe ENaC peuvent être co-purifiées sur des billes d'agarose Ni+2-NTA et montrent les modifications post-traductionnelles attendues pour le complexe fonctionnel ENaC exprimé en surface. Nous avons pu démontrer que ce complexe ENaC fonctionnel, est formé de deux sous-unités a différentes, mais de une seule sous-unité ß et une seule sous-unité y, suggérant un complexe ENaC formé de plus de trois sous-unités. L'estimation de la masse du complexe fonctionnel ENaC par Western blot, en comparaison avec des constructions concatemériques de ENaC faites de 2, 3, ou 4 sous-unités indique que le complexe aßy ENaC fonctionnel est une hétérotétramère composé de 2 sous-unités a, une ß et une y. Ces expériences ne représentent pas le fin d'une controverse quant à la structure des canaux ENaC et ASIC, mais soulèvent la question de la relevance fonctionnelle de la structure tridimentionelle du canal ASIC révélée par crystallographie.

Arythmies supraventriculaires chez les patients adultes porteurs d'une cardiopathie congénitale

Mon projet de recherche s'est articulé autour des arythmies supraventriculaires chez les patients adultes porteurs d'une cardiopathie congénitale (Adults with Congenital Heart Disease ou ACHD). Grâce aux progrès de la chirurgie cardiaque et de la cardiologie, la survie à l'âge adulte des enfants nés avec une malformation cardiaque est excellente et la population des ACHD ne cesse de croître, tout en vieillissant. Les arythmies cardiaques sont une complication à long terme bien connue chez ces patients et une des principales causes de mortalité et de morbidité. Mon travail de recherche comporte une perspective épidémiologique avec une étude de population et une perspective anatomique, avec une étude d'imagerie cardiaque par échographie. 1. Étude épidémiologique : Arythmies auriculaires (AA) chez les patients porteurs d'une cardiopathie congénitale. Sous le titre anglais Atrial Arrhythmias in Adults with Congenital Heart Disease, cette étude a été publiée dans le journal américain Circulation. A travers les résultats de cette étude, j'ai démontré, pour la première fois dans une aussi grande population, que les AA étaient fréquentes chez les patients ACHD, que le risque à long-terme pour ces patients de développer des AA était élevé, et que le développement d'AA avait un impact négatif en termes de mortalité, de morbidité et d'intervention. 2. Étude anatomique : Les paramètres échographiques associés à la fibrillation auriculaire (FA) chez les patients adultes porteurs d'une cardiopathie congénitale. Sous le titre anglais Mirror image atrial dilatation in Adult Patients with Atrial Fibrillation and Congenital Heart Disease, cette étude a été publiée dans le journal américain International Journal of Cardiology, j'ai démontré dans cette étude que les patients ACHD avec une pathologie isolée du coeur gauche présentaient une dilatation progressive de l'oreillette gauche (OG) lorsqu'ils développaient de la FA. Chez les patients avec une pathologie isolée du coeur droit, j'ai décrit une image « miroir » : l'oreillette droite (OD) était toujours plus grande que l'OG βί présentait une dilatation progressive lors de FA. Ces résultats soutiennent l'hypothèse que la FA pourrait provenir de l'OD dilatée chez les patients ACHD avec une pathologie du coeur droit et ouvrent de nouvelles perspectives diagnostiques et thérapeutiques chez ces patients:

Embolie gazeuse dans un contexte suicidaire

L'embolie gazeuse représente une pathologie rare, potentiellement létale, rencontrée le plus souvent comme complication iatrogène d'un geste invasif chirurgical ou médical (insertion de voie veineuse centrale), mais également dans d'autres situations (accidents de plongée, traumatismes, ventilation non invasive) ou même intentionnelle suicidaire. Nous rapportons le cas d'une patiente de 31 ans connue pour des troubles de la personnalité, avec de multiples antécédents de tentamens médicamenteux, par ingestion de débris de verre ou de solution désinfectante pour les mains (Sterilium®), ayant nécessité plus d'une centaine d'hospitalisations dans le milieu psychiatrique. Cette patiente est admise aux urgences pour un nouvel abus médicamenteux par 20 comprimés de Détensor® (chlorhydrate de diphénhydramine et 8-chlor-théophylline), médicament sédatif et hypnotique en vente libre. Environ 16 heures après l'admission, la patiente s'injecte par le cathéter veineux du pli du coude gauche une quantité inconnue d'air à l'aide d'une seringue de 10 ml dérobée dans le service. L'examen clinique révèle une patiente normotendue, normocarde, avec une saturation de 95% à l'air ambiant et un status sans particularité. La gazométrie montre une insuffisance respiratoire partielle avec légère hypoxémie (pression artérielle d'oxygène (PaO2) à 73,1 mm Hg; borne inférieure prédite pour l'âge à 80,2 mm Hg). L'électrocardiogramme est sans particularité et la radiographie du thorax ne montre pas d'anomalie décelable, en l'occurrence pas d'air dans les troncs pulmonaires. La patiente est mise immédiatement sous oxygénothérapie à haute concentration de 100% et gardée en position couchée et monitorée. L'adhérence au traitement est limitée, de seulement 20 minutes. Nous n'avons pas recours à la manoeuvre de Durant (décubitus latéral gauche). La voie veineuse périphérique est rapidement enlevée. L'évolution est favorable, la gazométrie se normalisant après 4 heures (PaO2 à 94 mm Hg à l'air ambiant). La patiente est transférée en milieu psychiatrique pour suite de prise en charge de sa pathologie psychiatrique. Conclusions: Ce cas clinique illustre une pathologie rare, un tentamen par embolie gazeuse dans un contexte hospitalier et nous a déterminé à revoir la littérature sur l'épidémiologie, la présentation clinique, l'évolution, les tests diagnostiques, les complications, le traitement et le pronostic de l'embolie gazeuse qu'elle soit iatrogène, accidentelle ou auto-infligée.

Video-assisted right supradiaphragmatic thoracic duct ligation for non traumatic recurrent chylothorax

Introduction : Un chylothorax est une pathologie comprenant des manifestations respiratoires, nutritionnelles et immunologiques. La récidive du chylothorax ou l'échec du traitement conservateur imposent un traitement chirurgical. Ce travail rapporte notre expérience de ligature supra-diaphragmatique, vidéo-assistée du canal thoracique, pour chylothorax récurrent non traumatique. Patients et méthodes : Entre 1999 et 2004, nous avons recensé six observations (quatre du côté droit, un du côté gauche et un bilateral) Le chylothorax s'est développé chez trois patients traités par radio et chimiothérapie pour tumeur (deux lymphomes et une tumeur du sein) un dans le contexte d'une lymphangioléiomatose et un après greffe cardiaque. Résultats : Les patients ont bénéficié sous anesthésie générale, d'une ligature du canal thoracique supra-diaphragmatique, vidéo-assistée. Le temps opératoire moyen a été de 102 minutes. Le chylothorax a régressé chez cinq des six patients en sept jours. Un patient a été repris par thoracotomie droite au huitième jour pour chylothorax persistant. Dans la phase post-opératoire, un patient a développé une détresse respiratoire nécessitant une ventilation mécanique. Un autre patient a présenté un chylopéritoine important traité par un stent de Le Veen®. Le séjour moyen a été de quatorze jours sans mortalité péri-opératoire. Conclusion : Le traitement du chylothorax non traumatique récurrent est, en première intention, un traitement médical. En cas de récidive ou d'échec du traitement conservateur, le traitement chirurgical par ligature du canal thoracique supra- diaphragmatique, vidéo-assistée, permet de traiter avec succès le chylothorax récurrent non traumatique. -- Background: Chylothorax is an uncommon disorder with respiratory, nutritional and immunological manifestations. Surgical management is indicated in case of recurrence or failure after conservative treatment. We report our experience with video-assisted right-sided supradiaphrag¬matic thoracic duct ligation for non-traumatic, non-postoperative persistent or recurrent chylothorax. Patients and methods: The medical records of six patients operated at our institution between 1999 and 2004 were retrospectively reviewed. A right-sided chylothorax was found in four patients, a left-sided in one, and a bilateral in one. Three patients developed chylothorax after chemotherapy and chest irradiation for malignant diseases (lymphoma in two patients and breast cancer in one), one in the context of lymphangioleiomyomatosis, one due to a non-diagnosed lymphoma, and one after heart transplantation. Results: The mean operative time was 102 min, with an average length of hospital stay of 14 days. Persistent cessation of chylous effusion within 7 days after surgery was observed in 5/6 patients without recurrence during a mean follow-up time of 41 months. One patient with undiagnosed mediastinal lymphoma required re-operation and thoracic duct ligation on day 8 by right-sided thoracotomy due to persistent chylothorax. No 30-day mortality was recorded. Two patients presented postoperative complications including respiratory insufficiency requiring mechanical ventilation in one, and chylous ascites development requiring peritoneo-venous LeVeen shunting in one patient. Conclusions: Recurrent or persistent non-traumatic chylothorax may be successfully treated by video-assisted right supradiaphragmatic thoracic duct ligation.

Il voto ticinese sull'iniziativa 'contro l'immigrazione di massa' del 9 febbraio 2014

Riassunto Il presente studio verte sull'analisi del voto relativo all'iniziativa popolare 'contro l'immigrazione di massa' del 9 febbraio 2014. In particolare, l'analisi si concentra sul voto avvenuto nel Ticino, il cantone svizzero in cui l'iniziativa ha avuto maggiore sostegno. Lo studio si è avvalso di un'inchiesta d'opinione rappresentativa realizzata dall'Osservatorio della vita politica regionale dell'Università di Losanna presso 1.429 cittadini ticinesi nei giorni successivi allo scrutinio. Dopo una contestualizzazione del voto del 9 febbraio rispetto alla storia delle votazioni sui temi di politica estera e migratoria, l'analisi si è concentrata sulla partecipazione al voto. Il ricorso a tre modelli interpretativi (delle risorse, della competenza e della mobilitazione) ha permesso di mostrare come il voto del 9 febbraio sia caratterizzato in particolare modo dal senso del dovere, dall'interesse per la politica e dal legame di partito. L'analisi dell'orientamento di voto evidenzia l'influenza delle dimensioni economiche, politiche, identitarie, e soprattutto, alla stregua di altri voti nel passato recente di questo cantone, una forte tensione tra centro e periferia. Dall'analisi del voto del 9 febbraio emerge un forte timore che vede nel Ticino una 'doppia periferia', verso Berna e in relazione alla vicina Lombardia. Parole chiave: iniziativa popolare, partecipazione, orientamento di voto, centro-periferia. Résumé Cette étude porte sur l'analyse du vote sur l'initiative populaire 'contre l'immigration de masse' du 9 février 2014 et, plus précisément, sur le vote qui s'est déroulé au Tessin, canton suisse dans lequel l'initiative a obtenu le plus large soutien. L'étude a été menée à l'aide d'une enquête d'opinion représentative réalisée par l'Observatoire de la vie politique régionale de l'Université de Lausanne auprès de 1.429 citoyens tessinois dans les jours suivant le scrutin. Après une contextualisation du vote du 9 février par rapport à l'histoire des votations sur les thèmes de la politique étrangère et de l'immigration, l'analyse a porté sur la participation au vote. À ce propos, l'utilisation de trois modèles explicatifs (des ressources, de la compétence et de la mobilisation) a permis de dévoiler que le vote a été caractérisé plus particulièrement par le sens du devoir (habitus du vote), par l'intérêt pour la politique et par le lien avec un parti. L'analyse de l'orientation du vote montre l'influence des aspects économiques, politiques et identitaire ainsi que, à l'instar d'autres votations récemment passées dans le canton italophone, des raisons qui mettent en évidence une vision contrastée du Tessin et notamment le risque de devenir une 'double périphérie' par rapport à Berne et à la Lombardie. Mots-clés: initiative populaire, participation, choix du vote, centre-périphérie. Zusammenfassung Die vorliegende Studie analysiert das Abstimmungsverhalten anlässlich der eidgenössischen Volksinitiative 'Gegen Masseneinwanderung' vom 9. Februar 2014. Die Analyse beschränkt sich auf die Abstimmung im Kanton Tessin, wo die Initiative am stärksten unterstützt wurde. Die Studie wurde vom Observatorium des regionalen politischen Lebens der Universität Lausanne durchgeführt und basiert auf einer repräsentativen Umfrage, bei welcher 1429 Bürger des Kantons Tessin in den Tagen nach der Abstimmung teilnahmen. Zunächst wird die Abstimmung vom 9. Februar in Bezug auf die Geschichte verschiedener anderer Abstimmungen zum Thema Aussen- und Immigrationspolitik kontextualisiert. Die Analyse analysiert dann als erstes die Wahlbeteiligung: Der Gebrauch von drei Erklärungsmodellen (Ressourcen, Kompetenz und Mobilisierung) zeigt auf, dass der Entscheid, an der Abstimmung vom 9. Februar überhaupt teilzunehmen, vor allem von Pflichtbewusstsein, politischem Interesse und Parteibindung geprägt war. Das Abstimmungsverhalten selber war dann von ökonomischen und politischen Faktoren, von der eigenen Identität sowie insbesondere - und wie auch schon andere Abstimmungen in der jüngsten Vergangenheit des italienisch-sprechenden Kantons -von einer grossen Angst geprägt, dass das Tessin eine 'doppelte Peripherie' zwischen Bern und der Lombardei werden könnte. Stichwörter: Volksinitiative, Teilnahme, Abstimmungsverhalten, Zentrum-Peripherie Abstract This study focuses on the analysis of the federal vote on the popular initiative 'against mass immigration' of 9 February 2014. More precisely, the analysis focuses on the vote that took place in Ticino, the Swiss canton in which the popular initiative has received the widest support. The study was carried out by the Research Observatory for Regional Politics at the University of Lausanne using a representative survey among 1.429 citizens of Ticino during the days following the vote. After a contextualization of the vote of 9 February with respect to the history of referenda about foreign policy and immigration issues, the analysis first discusses voter turnout. In this regard, the use of three explanatory models (resources, expertise and mobilisation) reveals that participation in the vote of 9 February was especially characterized by one's sense of duty, political interest, and links with a political party. The decision how to vote was then influenced by economic, political and identity factors as well as - like other votes in the recent past in the Italian-speaking canton - the particular fear that Ticino would become a 'double periphery' vis-à-vis both Berne and Lombardy. Keywords: popular initiative, participation, vote, centre-periphery.

Lentiviral vector-mediated gene transfer in adult mouse photoreceptors is impaired by the presence of a physical barrier

RESUME L'utilisation de la thérapie génique dans l'approche d'un traitement des maladies oculaires dégénératives, plus particulièrement de la rétinite pigmentaire, semble être très prometteuse (Acland et al. 2001). Parmi les vecteurs développés, les vecteurs lentiviraux (dérivé du virus humain HIV-1), permettent la transduction des photorécepteurs après injection sous-rétinienne chez la souris durant les premiers jours de vie. Cependant l'efficacité du transfert de gène est nettement plus limitée dans ce type cellulaire après injection chez l'adulte (Kostic et al. 2003). L'objet de notre étude est de déterminer si la présence d'une barrière physique produite au cours du développement, située entre les photorécepteurs et l'épithélium pigmentaire ainsi qu'entre les photorécepteurs eux-mêmes, est responsable de: la diminution de l'entrée en masse du virus dans les photorécepteurs, minimisant ainsi son efficacité chez la souris adulte. De précédentes recherches, chez le lapin, ont décrit la capacité d'enzymes spécifiques comme la Chondroïtinase ABC et la Neuraminidase X de modifier la structure de la matrice entourant les photorécepteurs (Inter Photoreceptor Matrix, IPM) par digestion de certains de ses constituants suite à leur injection dans l'espace sous-rétinien (Yao et al. 1990). Considérant l'IPM comme une barrière physique, capable de réduire l'efficacité de transduction des photorécepteurs chez la souris adulte, nous avons associé différentes enzymes simultanément à l'injection sous-rétinienne de vecteurs lentiviraux afin d'améliorer la transduction virale en fragilisant I'IPM, la rendant ainsi plus perméable à la diffusion du virus. L'injection sous-rétinienne de Neuraminidase X et de Chondroïtinase ABC chez la souris induit des modifications structurales de l'IPM qui se manifestent respectivement par la révélation ou la disparition de sites de liaison de la peanut agglutinin sur les photorécepteurs. L'injection simultanée de Neuraminidase X avec le vecteur viral contenant le transgène thérapeutique augmente significativement le nombre de photorécepteurs transduits (environ cinq fois). Nous avons en fait démontré que le traitement enzymatique augmente principalement la diffusion du lentivirus dans l'espace situé entre l'épithélium pigmentaire et les photorécepteurs. Le traitement à la Chondroïtinase ABC n'entraîne quant à elle qu'une légère amélioration non significative de la transduction. Cette étude montre qu'une meilleure connaissance de l'IPM ainsi que des substances capables de la modifier (enzymes, drogues etc.) pourrait aider à élaborer de nouvelles stratégies afin d'améliorer la distribution de vecteurs viraux dans la rétine adulte.

EADock : design of a new molecular docking algorithm and some of its applications

3 Summary 3. 1 English The pharmaceutical industry has been facing several challenges during the last years, and the optimization of their drug discovery pipeline is believed to be the only viable solution. High-throughput techniques do participate actively to this optimization, especially when complemented by computational approaches aiming at rationalizing the enormous amount of information that they can produce. In siiico techniques, such as virtual screening or rational drug design, are now routinely used to guide drug discovery. Both heavily rely on the prediction of the molecular interaction (docking) occurring between drug-like molecules and a therapeutically relevant target. Several softwares are available to this end, but despite the very promising picture drawn in most benchmarks, they still hold several hidden weaknesses. As pointed out in several recent reviews, the docking problem is far from being solved, and there is now a need for methods able to identify binding modes with a high accuracy, which is essential to reliably compute the binding free energy of the ligand. This quantity is directly linked to its affinity and can be related to its biological activity. Accurate docking algorithms are thus critical for both the discovery and the rational optimization of new drugs. In this thesis, a new docking software aiming at this goal is presented, EADock. It uses a hybrid evolutionary algorithm with two fitness functions, in combination with a sophisticated management of the diversity. EADock is interfaced with .the CHARMM package for energy calculations and coordinate handling. A validation was carried out on 37 crystallized protein-ligand complexes featuring 11 different proteins. The search space was defined as a sphere of 15 R around the center of mass of the ligand position in the crystal structure, and conversely to other benchmarks, our algorithms was fed with optimized ligand positions up to 10 A root mean square deviation 2MSD) from the crystal structure. This validation illustrates the efficiency of our sampling heuristic, as correct binding modes, defined by a RMSD to the crystal structure lower than 2 A, were identified and ranked first for 68% of the complexes. The success rate increases to 78% when considering the five best-ranked clusters, and 92% when all clusters present in the last generation are taken into account. Most failures in this benchmark could be explained by the presence of crystal contacts in the experimental structure. EADock has been used to understand molecular interactions involved in the regulation of the Na,K ATPase, and in the activation of the nuclear hormone peroxisome proliferatoractivated receptors a (PPARa). It also helped to understand the action of common pollutants (phthalates) on PPARy, and the impact of biotransformations of the anticancer drug Imatinib (Gleevec®) on its binding mode to the Bcr-Abl tyrosine kinase. Finally, a fragment-based rational drug design approach using EADock was developed, and led to the successful design of new peptidic ligands for the a5ß1 integrin, and for the human PPARa. In both cases, the designed peptides presented activities comparable to that of well-established ligands such as the anticancer drug Cilengitide and Wy14,643, respectively. 3.2 French Les récentes difficultés de l'industrie pharmaceutique ne semblent pouvoir se résoudre que par l'optimisation de leur processus de développement de médicaments. Cette dernière implique de plus en plus. de techniques dites "haut-débit", particulièrement efficaces lorsqu'elles sont couplées aux outils informatiques permettant de gérer la masse de données produite. Désormais, les approches in silico telles que le criblage virtuel ou la conception rationnelle de nouvelles molécules sont utilisées couramment. Toutes deux reposent sur la capacité à prédire les détails de l'interaction moléculaire entre une molécule ressemblant à un principe actif (PA) et une protéine cible ayant un intérêt thérapeutique. Les comparatifs de logiciels s'attaquant à cette prédiction sont flatteurs, mais plusieurs problèmes subsistent. La littérature récente tend à remettre en cause leur fiabilité, affirmant l'émergence .d'un besoin pour des approches plus précises du mode d'interaction. Cette précision est essentielle au calcul de l'énergie libre de liaison, qui est directement liée à l'affinité du PA potentiel pour la protéine cible, et indirectement liée à son activité biologique. Une prédiction précise est d'une importance toute particulière pour la découverte et l'optimisation de nouvelles molécules actives. Cette thèse présente un nouveau logiciel, EADock, mettant en avant une telle précision. Cet algorithme évolutionnaire hybride utilise deux pressions de sélections, combinées à une gestion de la diversité sophistiquée. EADock repose sur CHARMM pour les calculs d'énergie et la gestion des coordonnées atomiques. Sa validation a été effectuée sur 37 complexes protéine-ligand cristallisés, incluant 11 protéines différentes. L'espace de recherche a été étendu à une sphère de 151 de rayon autour du centre de masse du ligand cristallisé, et contrairement aux comparatifs habituels, l'algorithme est parti de solutions optimisées présentant un RMSD jusqu'à 10 R par rapport à la structure cristalline. Cette validation a permis de mettre en évidence l'efficacité de notre heuristique de recherche car des modes d'interactions présentant un RMSD inférieur à 2 R par rapport à la structure cristalline ont été classés premier pour 68% des complexes. Lorsque les cinq meilleures solutions sont prises en compte, le taux de succès grimpe à 78%, et 92% lorsque la totalité de la dernière génération est prise en compte. La plupart des erreurs de prédiction sont imputables à la présence de contacts cristallins. Depuis, EADock a été utilisé pour comprendre les mécanismes moléculaires impliqués dans la régulation de la Na,K ATPase et dans l'activation du peroxisome proliferatoractivated receptor a (PPARa). Il a également permis de décrire l'interaction de polluants couramment rencontrés sur PPARy, ainsi que l'influence de la métabolisation de l'Imatinib (PA anticancéreux) sur la fixation à la kinase Bcr-Abl. Une approche basée sur la prédiction des interactions de fragments moléculaires avec protéine cible est également proposée. Elle a permis la découverte de nouveaux ligands peptidiques de PPARa et de l'intégrine a5ß1. Dans les deux cas, l'activité de ces nouveaux peptides est comparable à celles de ligands bien établis, comme le Wy14,643 pour le premier, et le Cilengitide (PA anticancéreux) pour la seconde.

Le gradient entre la pression pulmonaire artérielle diastolique et la pression pulmonaire d'occlusion est important dans l'évaluation des hypertensions pulmonaires post- capillaires

Les hypertensions pulmonaires post-capillaires sont définies par une pression artérielle moyenne (PAPm) ≥ 25mmHg et une pression pulmonaire d'occlusion (PAPO) > 15mmHg. Une augmentation de la PAP peut être soit passive, transmission rétrograde de l'augmentation de la pression du coeur gauche ( gradient transpulmonaire GTP ≤ 12mmHg), soit active, élévation hors de proportion de la PAP due à une augmentation du tonus vasculaire et un remodelage vasculaire (GTP > 12mmHg). Le gradient entre la pression artérielle diastolique (PAPd) et la PAPO, qui est normal (≤ 5mmHg) dans les HP post-capillaires, n'est actuellement plus utilisé dans le diagnostic et l'évaluation des HP dans la dernière classification de 2008 (Dana Point 2008). But : - analyse des données cliniques, échocardiographiques et hémodynamiques des HP post-capillaires des patients référés dans un centre de référence d'HP - évaluer le rôle du gradient PAPd-PAPO dans la prise en charge des HP Méthode : Nous avons analysé de manière rétrospective les données cliniques, hémodynamiques et échocardiographiques des patients qui ont été diagnostiqué pour une HP au moyen d'un cathétérisme cardiaque entre janvier 2009 et juin 2011 au centre de référence d'HP du Centre Hospitalier Universitaire Vaudois (CHUV). Résultats: - 40% des patients ont les critères pour une HP post-capillaire - 33% des patients ont une HP qui répond à la définition d'HP "hors de propotion" avec un GTP > 12mmHg - 74% des patients avec HP post-capillaire ont une cardiopathie gauche associée avec des signes échocardiographiques de dysfonction diastolique - Sur les 27 patients avec une HP du groupe 2, 44% ont plusieurs facteurs de risque (FR) pour une HP - 75% de ces patients avec une cardiopathie gauche ainsi qu'un autre FR pour une HP ont un gradient PAPd-PAPO > 5 mmHg versus 8% de ceux qui n'ont pas d'autre FR (p-value 0.0075) Conclusion : Les HP post-capillaires sont fréquentes chez les patients adressés au centre de référence d'HP pour une suspicion d'HP. Dans notre cohorte 85% des patients avec HP post-capillaire ont une HP hors de proportion dont 44% ont un FR non cardiaque susceptible d'être à l'origine de l'HP. Le gradient PAPd-PAPO semble être un meilleur facteur discriminant que le GTP pour la caractérisation et la classification des HP.

Thrombose veineuse profonde : une thrombolyse est-elle efficace ? : revue cochrane pour le praticien

Scénario: Une patiente de 45 ans vous consulte car sa jambe droite est bleue, cyanosée, avec une tension dans le mollet depuis cinq jours, qui s'est étendue progressivement jusqu'au haut de la cuisse. La circonférence du mollet droit est 4 cm plus grande que celle du mollet gauche. La patiente est en surpoids (IMC à 35 kg/m2) et suit depuis quelques années un traitement oestro-progestatif. Elle n'a pas d'anamnèse familiale ou d'antécédent de maladie thromboembolique. Un ultrason montre une thrombose veineuse profonde (TVP) avec un thrombus s'étendant de la veine poplitée à la veine iliaque externe. Question: La patiente pourrait-elle bénéficier d'une thrombolyse? Contexte: Les complications de la TVP comprennent l'embolie pulmonaire et le syndrome post-thrombotique. Un syndrome post-thrombotique léger à modéré peut survenir chez 30-50% des patients malgré un traitement anticoagulant, qui prévient principalement l'embolie pulmonaire et la récidive de TVP. Cette mise à jour de revue systématique compare l'efficacité du traitement anticoagulant à celui combinant les anticoagulants et la thrombolyse (par streptokinase, urokinase ou activateur tissulaire du plasminogène).

Une méthode simplifiée de mesure du volume atrial gauche sur les scanners de score calcique. Cardiovasculaire diagnostique et interventionnel. Séance Cardiovasculaire diagnostique et interventionnel. Séance ''L21 - Imagerie cardiaque non invasive''

Objectifs : Evaluer une méthode simple et rapide de mesure du volume atrial gauche. Matériels et méthodes : Cinquante patients ont été examinés avec un CT gaté pour mesure du score calcique. Trois méthodes ont été utilisées pour calculer le volume atrial gauche : 1) une méthode orthogonale avec mesure des surfaces/diamètres dans les plans axiaux/coronaux/sagittaux, 2) une méthode biplan inspirée de l'échocardiographie et 3) une méthode volumétrique. Les mesures ont été faites par le même observateur un mois plus tard et ont été répétées par trois autres observateurs. L'axe cardiaque a aussi été mesuré. La méthode Bland-Altmann et les corrélations de Spearman ont été utilisées. Résultats : La méthode volumétrique montre les variations intra/interobservateur les plus basses avec une variabilité de 6,1/7,4 ml, respectivement. Pour les mesures avec la méthode orthogonale (surfaces/diamètres), les variations intra/interobservateur sont 12,3/13,5 ml et 14,6/11,6 ml, respectivement. Pour la méthode biplan, les variations intra/interobservateur sont plus hautes : 23,9/19,8 ml. Comparée à la méthode de référence volumétrique, la méthode orthogonale avec les surfaces est mieux corrélée (R=0,959, p<0,001) que les autres méthodes. Il y a une faible influence de l'axe du coeur sur la méthode orthogonale avec les surfaces. Conclusion : La méthode volumétrique est le gold standard en terme de variabilité. Cependant elle est longue à metttre en oeuvre. La méthode orthogonale avec les surfaces est une alternative simple, sauf chez les patients obèses avec un coeur horizontalisé.