La maladie liée aux IgG4 : une cause possible d'ictère obstructif

La maladie liée aux immunoglobulines de type G4 (ML-IgG4) est reconnue depuis le début des années 2000 comme une entité regroupant un ensemble de maladies inflammatoires à caractéristiques histopathologiques communes. Pouvant atteindre quasiment tous les organes et tissus, elle se manifeste le plus souvent de manière subaiguë chez des hommes de plus de 50 ans, sous forme de masse ou d'agrandissement diffus des organes atteints. L'aspect histopathologique est celui d'une infiltration lymphoplasmocytaire à prédominance de plasmocytes IgG4 positifs et d'une fibrose progressive. Ses caractéristiques cliniques et radiologiques peuvent rendre difficile la distinction avec un processus tumoral. La maladie répond bien à un traitement systémique de glucocorticoïdes, avec toutefois un haut taux de récidives après l'arrêt du traitement. Immunoglobulin G4 related disease (IgG4-RD) has been recognized since early 2000s as an entity comprising a set of inflammatory diseases with common histopathological features. The disease may affect almost all organs and tissues, and often occurs in a subacute fashion in males over 50 years as a mass or diffuse enlargement of affected organs. The histopathological appearance is characterized by a lymphoplasmacytic infiltration with predominantly IgG4-positive plasma cells and progressive fibrosis. Its clinical and radiological features can make the distinction with a malignancy difficult. The disease responds well to systemic glucocorticoids however with a high rate of recurrence after treatment discontinuation.

La maladie liée aux IgG4: une cause possible d'ictère obstructif [IgG4-related disease: a possible cause of obstructive jaundice].

Immunoglobulin G4 related disease (IgG4-RD) has been recognized since early 2000s as an entity comprising a set of inflammatory diseases with common histopathological features. The disease may affect almost all organs and tissues, and often occurs in a subacute fashion in males over 50 years as a mass or diffuse enlargement of affected organs. The histopathological appearance is characterized by a lymphoplasmacytic infiltration with predominantly IgG4-positive plasma cells and progressive fibrosis. Its clinical and radiological features can make the distinction with a malignancy difficult. The disease responds well to systemic glucocorticoids however with a high rate of recurrence after treatment discontinuation.

Inbreeding avoidance through kin recognition: choosy females boost male dispersal.

Inbreeding avoidance is predicted to induce sex biases in dispersal. But which sex should disperse? In polygynous species, females pay higher costs to inbreeding and thus might be expected to disperse more, but empirical evidence consistently reveals male biases. Here, we show that theoretical expectations change drastically if females are allowed to avoid inbreeding via kin recognition. At high inbreeding loads, females should prefer immigrants over residents, thereby boosting male dispersal. At lower inbreeding loads, by contrast, inclusive fitness benefits should induce females to prefer relatives, thereby promoting male philopatry. This result points to disruptive effects of sexual selection. The inbreeding load that females are ready to accept is surprisingly high. In absence of search costs, females should prefer related partners as long as delta<r/(1+r) where r is relatedness and delta is the fecundity loss relative to an outbred mating. This amounts to fitness losses up to one-fifth for a half-sib mating and one-third for a full-sib mating, which lie in the upper range of inbreeding depression values currently reported in natural populations. The observation of active inbreeding avoidance in a polygynous species thus suggests that inbreeding depression exceeds this threshold in the species under scrutiny or that inbred matings at least partly forfeit other mating opportunities for males. Our model also shows that female choosiness should decline rapidly with search costs, stemming from, for example, reproductive delays. Species under strong time constraints on reproduction should thus be tolerant of inbreeding.

Percutaneous drainage versus emergency cholecystectomy for the treatment of acute cholecystitis in critically ill patients : does it matter ?

RESUME DE THESEContexte de l'étudeLe but de cette étude est de comparer le drainage percutané (DP) et la chirurgie d'urgence (CU) de la vésicule biliaire (VB) pour le traitement de la cholécystite aiguë lithiasique/alithiasique dans un groupe homogène de patients gravement malades et hospitalisés aux soins intensifs (SI).Patients et méthodeEntre les années 2001 et 2007, tous les patients successivement traités par DP ou CU pour cholécystite aiguë aux SI ont été rétrospectivement analysés. Les cas ont été collectés à partir d'une base de données prospective. Le DP était effectué par voie trans-hépatique et la chirurgie par voie ouverte ou laparoscopique. L'état général des patients et la dysfonction des organes étaient évalués par deux scores validés (SAPS Π et SOFA, respectivement). L'analyse des données s'est portée sur les complications à court terme (morbidité, mortalité hospitalière) et à long terme (récurrence des symptômes) après drainage ou chirurgie en urgence.RésultatsQuarante-deux patients (âge médian 65 ans, 32-94 ans) ont été inclus dans l'étude ; 45% ont eu une CU (10 laparoscopics, 9 voies ouvertes) et 55% un DP (n=23) de la vésicule biliaire. Le DP et la CU ont eu des taux de succès respectifs de 91 et 100% pour la résolution du sepsis lié à la cholécystite aigiie. Après drainage et chirurgie de la VB, la dysfonction des organes secondaire au sepsis s'est résolue dans les 3 jours. Malgré le drainage, deux patients ont nécessité une cholécystectomie en urgence pour cholécystite gangréneuse. Le taux de conversion de la laparoscopic à la voie ouverte était de 20%. La morbidité majeure était de 0% après drainage et 21% après chirurgie en urgence (p=0.034). Finalement, la mortalité hospitalière était similaire (13% après DP vs. 16% après CU, p=1.0) et uniquement liée aux co-morbidités des patients. La récurrence des symptômes liés à la VB n'est apparue que chez des patients initialement drainés pour cholécystite lithiasique.ConclusionsChez les patients gravement malades des soins intensifs, le drainage percutané et la chirurgie en urgence de la VB sont tous deux efficaces pour la résolution d'un sepsis lié à une cholécystite aigiie. Cependant, la chirurgie d'urgence est associée à une morbidité majeure accrue et l'approche par laparoscopic n'est pas toujours réalisable. Le drainage percutané de la VB est donc une modalité de traitement valable, mais nécessite à distance de l'épisode aigu une cholécystectomie par laparoscopic, surtout après une cholécystite lithiasique.

Les juifs et l'idée de Bildung dans l'Allemagne de culture protestante : chronique d'un mésamour à travers le long XIXe siècle

Des années 1780, quand surgit la question de l'émancipation des juifs, à la Première Guerre mondiale, qui dément l'optimisme de la perfectibilité du genre humain cultivé par la Bildung, le « long » XIXe siècle est la scène sur laquelle se déploient les efforts d'intégration des juifs dans la société et la culture allemandes, où la Bildung, intimement liée à l'esprit du protestantisme allemand qui l'a profondément marquée de son empreinte, tient lieu de médiation. Fil conducteur de ma recherche, la Bildung me permet de montrer en quoi son idéal est devenu un élément constitutif de l'identité des juifs allemands, en même temps qu'il cesse, sous les effets de la nationalisation d'une culture allemande devenue un outil au service d'un peuple particulier, d'être le projet, certes d'une communauté donnée, mais porteur d'universalisme. De fait, tout en adhérant à sa définition originale, les juifs ont su réinterpréter l'idée de Bildung en désamorçant l'alliance entre culture, germanité et nationalisme, afin de construire une nouvelle identité judéo-allemande qui réponde aux enjeux et aux exigences de la modernité ainsi qu'aux évolutions du temps, tout en visant à la reconnaissance des valeurs et du statut du judaïsme. Dans la mesure où cet idéal de la Bildung, sous les coups du nationalisme allemand, a perdu sa portée universelle pour, dans un processus de germanisation, devenir un instrument au service du projet nationaliste, les juifs vont progressivement se voir exclus de la nation allemande, quand bien même ou précisément parce qu'ils se sont identifiés à tel point au projet initial de la Bildung qu'ils en sont devenus les garants. From the 1780s, when the question of the emancipation of the Jews emerged, until World War I-a disappointment for those who were optimistic about cultivating a perfected humanity through Bildung (education)-the "long" nineteenth century is the stage on which the efforts to integrate the Jews into German society and culture took place. In this context, Bildung, which was decidedly bound to and profoundly marked by the German Protestant spirit, served as mediation. The underlying theme of Bildung in my research enables me to show how its ideal became the constitutive element of German Jewish identity. Concurrently, under the effects of the nationalization of German culture that became a tool in the service of a specific folk, the ideal of Bildung ceased to be a project that conveyed universal meaning. In fact, although the Jewish people agreed with its original definition, they succeeded in reinterpreting the idea of Bildung by neutralizing the alliance between culture, being German, and nationalism in order to elaborate a new German-Jewish identity in reply to the challenges and requirements of modernity and the evolution of society while still recognizing the values and status of Judaism. Inasmuch as the ideal of Bildung lost its universal significance for serving the nationalist project under the influence of German nationalism, the Jews were gradually excluded from the German folk, which took place despite, or precisely because, they identified to such an extent with the original aims of Bildung that they became the guarantors for it. Das ,,lange" 19. Jahrhundert bildet die Kulisse der Integrationsbemühungen der Juden in die deutsche Gesellschaft und Kultur, von den 1780er Jahren, als die Frage nach der Judenemanzipation zutage kommt, bis zum Ersten Weltkrieg, der den Optimismus der menschlichen Verbesserungsfahigkeit durch die Bildung widerlegt. Die mit dem Geist des deutschen Protestantismus eng verbundene Bildung dient hier als Mediation. Der rote Faden der Bildung ermöglicht mir zu zeigen, inwiefern ihr Ideal wesentlich für die jüdische Identität geworden ist. Zur gleichen Zeit hat das Bildungsideal, unter der Wirkung der Nationalisierung der deutschen Kultur, die zum Werkzeug eines eigenartigen Volkes gemacht wurde, sein universales Wesen verloren. In der Tat, obwohl die Juden dem ursprünglichen Bildungsideal zustimmten, haben sie die Bildung neu interpretiert, indem sie die Verbindung zwischen Kultur, Germanentum und Nationalismus entschärft und eine neue deutsch-jüdische Identität gebildet haben, die den Herausforderungen und den Ansprüchen der Moderne sowie dem Gesellschaftswandel entsprach und gleichzeitig darauf abzielte, die Werte und den Status des Judentums zu anerkennen. Insoweit, als das Bildungsideal seine universale Geltung unter dem Einfluss des deutschen Nationalismus verloren hat, um den nationalistischen Absichten zu dienen, wurden die Juden nach und nach vom deutschen Volk ausgeschlossen, selbst wenn oder gerade weil sie sich dermassen mit dem ursprünglichen Zweck der Bildung identifiziert haben, dass sie ihre Garanten geworden sind.

Une approche philosophique de la médecine des confins de la vie, pour le patient Alzheimer ou en soins palliatifs

Résumé. Mon travail s'articule en deux parties, chacune formée de deux chapitres, consacrées successivement au faire et à l'être, pour passer sans cesse du medicus faber au medicus sapiens, deux identités en interaction constante, pour une médecine des confins de la vie qui se veut responsable. I. La question du faire pour la médecine des confins de la vie. -Le premier chapitre sera dédié à la démesure, l'hybris de notre médecine moderne. L'action de Prométhée, par le feu donné, me permettra d'acquérir le savoir, la science nécessaire à un artisanat d'honnête homme. Il s'agit de faire juste car, sans cela, la médecine est une imposture. Inverser les priorités, privilégier la culture de l'être au détriment des compétences du faire, risque bien de déboucher sur la tromperie d'un pseudo être qui recouvre une incompétence coupable. Mais la foi dans le faire seul, dans une action détachée d'une réflexion critique prenant en compte l'être, mène à l'hybris, à la démesure de l'homme qui se croit et se proclame Dieu. Et nous voici ainsi menés face à Némésis, la vengeance qui punit l'hybris. -Dans le deuxième chapitre, cette action, y compris dans sa tendance à la démesure, l'hybris, se verra plongée dans l'utilitarisme qui imprègne la pensée occidentale moderne et oriente tout notre contexte moral objectif, ce bruissement ambiant d'idées qui baigne et infléchit notre réflexion quotidienne. Nous verrons, dans le chapitre dédié à cette grammaire éthique, que lorsqu'il s'agit de donner au plus grand nombre le plus de bonheur possible, les patients des confins de la vie se trouvent toujours du côté des perdants, des sacrifiés du bonheur. Cette part de mon travail me permettra de poser les principes de l'utilitarisme et d'en critiquer tant les fondements que les applications dans le cadre de la médecine des confins de la vie. Puis la politique, qui gère les affaires de la Cité, entrera en jeu et l'étai de pénurie, de différence entre les besoins réels ou ressentis et les ressources, donnera un cadre contraignant à cette réflexion communautaire. J'examinerai de manière critique diverses facettes des solutions proposées par la pensée utilitariste puis chercherai avec John Rawls et Antigone la manière la plus sage d'atteindre, selon le mot de Ricoeur, «une vie bonne avec et pour les autres dans une société juste. » II : La question de l'être pour la médecine des confins de la vie -Dans le troisième chapitre, consacré à la dignité, je tenterai de cerner cette idée pour le patient des confins de la vie, et j'aborderai cette notion par deux chemins complémentaires et convergents : le temps congelé et le trou de dignité. Je m'interrogerai tout d'abord, réfléchissant quelque instant à propos de l'embryon congelé, sur le temps figé de celui qui, dans la démence, n'a plus ni hier ni demain. Suspendu dans un présent qui s'éternise, il échappe à la mortalité et à l'humaine condition jusqu'à ce que la mort le surprenne, de l'extérieur de lui-même. Pour réinscrire le patient dans sa temporalité, pour lui rendre sa mortalité propre et reconstruire ainsi son statut d'être humain, sa dignité, il nous faudra faire appel à ce que je nomme la contagion temporelle. Elle est le fait de l'entourage du patient, de celles et ceux qui forment son contexte, la famille et les proches comme les professionnels. Puis j'examinerai plusieurs significations du mot dignité, en particulier la dignité dite ontologique, liée à l'être, et celle que l'on peut dire conditionnelle, relative à divers attributs, comme le paraître ou la raison, dont l'homme peut être ou non pourvu. Entre ces deux dignités se creuse le trou de dignité toujours menaçant car il comporte l'idée d'une brisure, d'une frontière entre les hommes, qui distingue et sépare entre les humains, leur attribuant une valeur. Cette valeur réifie l'homme et menace ainsi la dignité de chacun. Le patient des confins de la vie, qu'il soit égaré dans l'intemporalité ou dans le trou de dignité, doit être impérativement maintenu dans la communauté comme dans la continuité de sa propre vie jusqu'à ce que sa propre mort marque l'achèvement de son propre chemin. Ce devoir, pour celles et ceux qui cheminent avec lui, de près ou de loin, échappe au particulier et au circonstanciel pour acquérir un statut normatif, catégorique et universel. -Dans le quatrième chapitre, deux philosophes nous permettront d'aspirer le trou de dignité jusqu'à le rendre virtuel. Avec Martin Buber, nous examinerons le rapport Je-Cela et la relation Je-Tu dans le contexte particulier des interactions qui unissent le patient des confins de sa vie et son médecin. Puis il nous faudra bien réaliser que cette relation se trouve mise en danger dans les Je-Tu brisés par la démence ou l'état confusionnel. Comment, dans les confins de la vie, maintenir la relation lorsque Tu n'en veut ou n'en peut plus ? Emmanuel Levinas, et le visage de l'autre qui m'oblige et m'en rend responsable absolument, viendra à la rescousse, nous permettant ainsi d'éviter au patient des confins la perte de son ultime dignité dans la Shoah intime qui le menace dans ce temps de la vie. Cette thèse va donc parcourir un chemin qui partant du faire ne pourra que me mener à un questionnement sur l'être. Il s'agit d'un travail d'homme actif qui a pour but, dans ma trajectoire de vie, de donner un sens à mon artisanat du soin. Nous verrons donc que le faire, l'acte, ne pourra que se montrer complémentaire de l'être, de la dignité et que ces deux approches tisseront et entremêleront leurs brins dans ce tapis chatoyant de la vie, de celle, de celui, qu'r en atteint les confins, comme de la mienne.

Role of microRNAs in the pathogenesis of Ewing's sarcoma

SummaryEwing's sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent cancer of bone in adolescents and young adults. ESFT are characterized by a chromosomal translocation that involves the 5' segment of the EWSR1 gene and the 3' segment of an ets transcription factor family member gene. In 85% of cases the chromosomal translocation generates the fusion protein EWSR1-FLI-1. Recent work from our laboratory identified mesenchymal stem cells (MSC) as the putative cell of origin of ESFT and characterized a CD133+ subpopulation of ESFT cells with tumor initating and self-renewal capacity, known as cancer stem cells (CSC). MicroRNAs (miRNAs) are small non-coding RNA that regulate protein expression at the post-transcriptional level by either repressing translation or destabilizing mRNA. MiRNAs participate in several biological processes including cell proliferation and differentiation. We used miRNA expression profile comparison between MSC and ESFT cell lines and CD133+ ESFT cells and CD133" ESFT cells to investigate the role of miRNAs in ESFT pathogenesis. MiRNA expression profile comparison of MSC and ESFT cell lines identified 35 differentially expressed miRNAs. Among these was down-regulation of let-7a which results, in part, by the direct repression of let-7a-l promoter by EWSR1-FLI-1. Overexpression of let-7a in ESFT cells blocked ESFT tumorigenesis through an High-motility group AT-hook2 (HMGA2)-mediated mechanism.MiRNA profiling of CD133+ ESFT and CD 133" ESFT cells revealed a broad repression of miRNAs in CD133+ ESFT mediated by down-regulation of TARBP2, a central regulator of the miRNA maturation pathway. Down-regulation of TARBP2 in ESFT cell lines results in a miRNA expression profile reminescent of that observed in CD133+ ESFT and associated with increased tumorigenicity. Enhancement of TARBP2 activity using the antibiotic enoxacin or overexpression of miRNA-143 or miRNA-145, two targets of TARBP2, impaired ESFT CSC self-renewal and block ESFT tumorigenicity. Moreover in vivo administration of synthetic let- 7a, miRNA-143 or miRNA-145 blocks ESFT tumor growth.Thus, dysregulation of miRNA expression is a key feature in ESFT pathogenesis and restoration of their expressions might be used as a new therapeutic tool.RésuméLe sarcome d'Ewing est la deuxième tumeur osseuse la plus fréquente chez l'enfant et le jeune adolescent. Le sarcome d'Ewing est caractérisé par une translocation chromosomique qui produit une protéine de fusion EWSR1-FLI-1. Des récents travaux ont identifié les cellules mésenchymateuses souches (MSC) comme étant les cellules à l'origine du sarcome d'Ewing ainsi qu'une sous-population de cellules exprimant le marqueur CD 133, dans le sarcome d'Ewing connu comme les cellules cancéreuses souches (CSC). Ces cellules ont la capacité d'initier la croissance tumorale et possèdent des propriétés d'auto-renouvellement. Les microRNAs (miRNAs) sont de petits ARN qui ne codent pas pour des protéines et qui contrôlent l'expression des protéines en bloquant la traduction ou en dégradant l'ARNm. Les miRNAs participent à différents processus biologiques comme la prolifération et la différenciation cellulaires.Le but de ce travail est d'étudier le rôle des miRNAs dans le sarcome d'Ewing. Un profil d'expression de miRNAs entre les MSC et des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing a mis en évidence 35 miRNAs différemment exprimés. Parmi ceux-ci, la répression de let-7a est liée à la répression directe du promoteur de let-7a-l par EWSR-FLI-1. La sur-expression de let-7a dans des lignées cellulaires de sarcome d'Ewing inhibe leur croissance tumorale. Cette inhibition de croissance tumorale est régulée par la protéine high-motility group AT-hook2 (HMGA2).Un profil d'expression de miRNAs entre les cellules du sarcome d'Ewing CD133+ et CD133" montre une sous-expression d'un grand nombre de miRNAs dans les cellules CD133+ par rapport aux cellules CD133". Cette différence d'expression de miRNAs est due à la répression du gène TARBP2 qui participe à la maturation des miRNAs. La suppression de TARBP2 dans des cellules d'Ewing induit un profil d'expression de miRNAs similaire aux cellules CD133+ du sarcome d'Ewing et augmente la tumorigenèse des lignées cellulaires. De plus l'utilisation d'enoxacin, une molécule qui augmente l'activité de TARBP2 ou la sur- expression des miRNA143 ou miRNA-145 dans les CSC du sarcome d'Ewing bloque l'auto- renouvellement des cellules et la croissance tumorale. Finalement, l'administration de let-7a, miRNA-143 ou miRNA-145, dans des souris bloque la croissance du sarcome d'Ewing. Ces résultats indiquent que la dysrégulation des miRNAs participe à la pathogenèse du sarcome d'Ewing et que les miRNAs peuvent être utilisés comme des agents thérapeutiques.

DQB1 locus alone explains most of the risk and protection in narcolepsy with cataplexy in Europe.

STUDY OBJECTIVE: Prior research has identified five common genetic variants associated with narcolepsy with cataplexy in Caucasian patients. To replicate and/or extend these findings, we have tested HLA-DQB1, the previously identified 5 variants, and 10 other potential variants in a large European sample of narcolepsy with cataplexy subjects. DESIGN: Retrospective case-control study. SETTING: A recent study showed that over 76% of significant genome-wide association variants lie within DNase I hypersensitive sites (DHSs). From our previous GWAS, we identified 30 single nucleotide polymorphisms (SNPs) with P < 10(-4) mapping to DHSs. Ten SNPs tagging these sites, HLADQB1, and all previously reported SNPs significantly associated with narcolepsy were tested for replication. PATIENTS AND PARTICIPANTS: For GWAS, 1,261 narcolepsy patients and 1,422 HLA-DQB1*06:02-matched controls were included. For HLA study, 1,218 patients and 3,541 controls were included. MEASUREMENTS AND RESULTS: None of the top variants within DHSs were replicated. Out of the five previously reported SNPs, only rs2858884 within the HLA region (P < 2x10(-9)) and rs1154155 within the TRA locus (P < 2x10(-8)) replicated. DQB1 typing confirmed that DQB1*06:02 confers an extraordinary risk (odds ratio 251). Four protective alleles (DQB1*06:03, odds ratio 0.17, DQB1*05:01, odds ratio 0.56, DQB1*06:09 odds ratio 0.21, DQB1*02 odds ratio 0.76) were also identified. CONCLUSION: An overwhelming portion of genetic risk for narcolepsy with cataplexy is found at DQB1 locus. Since DQB1*06:02 positive subjects are at 251-fold increase in risk for narcolepsy, and all recent cases of narcolepsy after H1N1 vaccination are positive for this allele, DQB1 genotyping may be relevant to public health policy.

Le suicide comme langage de l'oppression. Ethnographie d'un service d'urgences psychiatriques

Ce travail s'intéresse à la problématique du suicide à partir de l'émergence en Suisse, vers la fin des années '90, de la prévention du suicide comme préoccupation sociale et politique. Au début, ce sont les milieux associatifs qui ont soulevé à cette question en percevant le suicide comme le reflet d'une souffrance d'origine sociale. Par la suite, la prévention du suicide est progressivement devenue une problématique de santé publique appréhendée essentiellement sous le registre médical comme étant le symptôme d'une pathologie psychiatrique. Après une première partie consacrée aux processus sociopolitiques et aux transformations morales touchant le suicide et sa prévention, ce travail approfondit, au travers d'un terrain ethnographique, la prise en charge des personnes présentant des problématiques suicidaires au sein d'un service d'urgences psychiatriques.Malgré une approche se voulant biopsychosociale, l'analyse des discours et des pratiques soignantes montre que la dimension sociale est largement négligée, conduisant à une médicalisation de situations de détresse qui sont principalement de nature sociale. En effet, parmi la population qui fréquente le service, on observe une surreprésentation de personnes issues des classes sociales défavorisées présentant souvent des trajectoires biographiques particulièrement difficiles. Au fil des entretiens avec les patients émerge une analyse voyant la souffrance psychique et la prise en charge psychiatrique comme étant aujourd'hui une manière d'obtenir une reconnaissance sociale et symbolique. Les problématiques suicidaires peuvent ainsi être interprétées comme une forme d'expression, un langage au travers duquel s'exprime la position sociale défavorisée.En adoptant une posture militante construite à partir de la réalité ethnographique, les problématiques suicidaires sont analysées comme l'expression d'une condition d'oppression liée à un cadre social et économique de plus en plus contraignant, à des rapports de pouvoir inégaux ainsi qu'à une lecture individualisante, médicalisante et pathologisante des problèmes sociaux.The present thesis discusses suicide prevention in Switzerland, which emerged as a social and political issue at the end of the '90s. At first, this question was taken up by associations considering suicide as a reflection of social suffering. Thereafter, suicide prevention gradually became a public health matter conceived with a medical approach as a symptom of a psychiatric disease. The first part of this work analyzes the sociopolitical process and moral transformations concerning suicide and its prevention. The second part is based on an ethnographic fieldwork conducted in a psychiatric emergency unit that attends people who have tried to attempt their life or consider doing it. Through the analysis of discourses and practices of the medical staff, this research shows that the social aspect of suicide is widely neglected, leading to a medicalization of social problems. In fact, amongst patients attending the emergency unit, there is an over-­-representation of people from disadvantaged classes having very difficult life stories. Interviews with patients also revealed that psychic suffering and psychiatric treatment is nowadays a way to get social and symbolical recognition. Suicidal problems can be understood as a language expressing a disadvantaged social position. By adopting a militant position constructed from the ethnographic reality, suicide is analyzed as the expression of an oppressed condition related to a more and more restricted social and economic situation, to unequal power relations as well as to an individualistic, medical and pathological interpretation of social problems.

Characterisation of heteromers and oligomers in the TNF family of ligands and receptors

TNF family ligands and receptors fulfill a number of functions, mainly in the immune system. For example, the ligands BAFF and APRIL control growth and survival of mature Β cells at various stages of differentiation. TNF family ligands usually form homotrimers, but heteromers have also been described for lymphotoxin α1β2 and for BAFF and APRIL. Interestingly, twenty BAFF homotrimers can assemble into virus-like particles coined BAFF 60-mer, which are superior to BAFF 3-mer regarding their ability to signal in primary Β cells. A screen was performed in 293T cells, by co-transfecting differently tagged ligands, to identify six novel heteromers. The specificity of these novel heteromers, however, did not correspond to that of orphan receptors in the TNFR family. Little is known about heteromers of BAFF and APRIL, in particular their receptor-binding specificity and their ability to signal. A method to produce and purify heteromers of defined stoechiometry was developed, and the resulting reagents were used to demonstrate that BAFF2APRIL, like BAFF, binds to all BAFF receptors - namely BAFFR, TACI and Β CM A -, while APRIL2BAFF and APRIL only binds to TACI and BCMA. Heteromers could signal via their cognate receptors, sometimes as potently and sometimes less potently than homomers, depending on the receptors. A promising system to measure the activity of single-chain homo- and heteromers in vivo was set up: it measures mature Β cell rescue upon administration of single-chain ligands into BAFF-ko mice. To tackle the question of the physiological importance of BAFF 60-mer, a point mutation that prevents assembly of mouse BAFF into 60-mer while retaining its ability to form trimers was identified. This mutation (E247K) was introduced by homologous recombination into mouse embryonic stem cells that are now being used to generate knock-in mice. Results obtained in this work will help to better understand the role of various BAFF and APRIL forms that are elevated in a several autoimmune diseases. - Les ligands et récepteurs de la famille du TNF joue un rôle prédominant dans le système immunitaire. Par exemple, les ligands BAFF et APRIL contrôlent la croissance et la survie des cellules Β matures à différents stades de différenciation. Ces ligands existent souvent sous forme d'homotrimères (3-mer), bien que des héteromères aient été décrits pour la lymphotoxine α1β2 et pour BAFF et APRIL. Dans le cas de BAFF, vingt trimères peuvent, telle une particule virale, s'assembler en 60-mer qui surpasse le 3-mer pour signaler dans des cellules Β primaires. Un crible effectué dans des cellules 293T, par co-transfection de ligands différemment marqués, a permis d'identifier six nouveaux heteromères dont la spécificité n'a, hélas, pas correspondu à celle d'un récepteur orphelin de la famille du TNFR. Les connaissances sur la spécificité de liaison aux récepteurs et la capacité à signaler des heteromères de BAFF et d'APRIL sont fragmentaires. Une méthode pour produire et purifier des heteromères "simple chaîne" de stoechiométrie déterminée a été mise au point, et les réactifs ainsi obtenus utilisés pour démontrer que BAFF2APRIL, comme BAFF, lie tous les récepteurs de BAFF - c'est-à-dire BAFFR, TACI et BCMA -, alors qu'APRIL2BAFF et APRIL ne lient que TACI et BCMA. Les héteromères peuvent transmettre des signaux, parfois aussi bien et parfois plus faiblement que les homomères, selon les récepteurs. Un système prometteur pour mesurer l'activité des ligands simple chaîne in vivo a été mis au point. Il mesure la réapparition de cellules Β matures dans des souris déficientes pour BAFF après administration des ligands. Pour s'attaquer à la question de l'importance physiologique du 60-mer de BAFF, ime mutation empêchant l'assemblage en 60-mer sans affecter la capacité à former des trimères a été identifiée. Cette mutation (E247K) a été introduite par recombinaison homologue dans des cellules souches embryonnaires de souris qui sont utilisées pour obtenir des souris déficientes en BAFF 60-mer. Les résultats de ces travaux contribueront à mieux cerner le rôle des différentes formes de BAFF et d'APRIL produites en excès dans plusieurs maladies auto-immunes.

Optimisation of antiretroviral therapy : pharmacokinetic and pharmacogenetic approaches

Les progrès de la thérapie antirétrovirale ont transformé l'infection par le VIH d'une condition inévitablement fatale à une maladie chronique. En dépit de ce succès, l'échec thérapeutique et la toxicité médicamenteuse restent fréquents. Une réponse inadéquate au traitement est clairement multifactorielle et une individualisation de la posologie des médicaments qui se baserait sur les facteurs démographiques et génétiques des patients et sur les taux sanguins totaux, libres et/ou cellulaires des médicaments pourrait améliorer à la fois l'efficacité et la tolérance de la thérapie, cette dernière étant certainement un enjeu majeur pour un traitement qui se prend à vie.L'objectif global de cette thèse était de mieux comprendre les facteurs pharmacocinétiques (PK) et pharmacogénétiques (PG) influençant l'exposition aux médicaments antirétroviraux (ARVs) nous offrant ainsi une base rationnelle pour l'optimisation du traitement antiviral et pour l'ajustement posologique des médicaments chez les patients VIH-positifs. Une thérapie antirétrovirale adaptée au patient est susceptible d'augmenter la probabilité d'efficacité et de tolérance à ce traitement, permettant ainsi une meilleure compliance à long terme, et réduisant le risque d'émergence de résistance et d'échec thérapeutique.A cet effet, des méthodes de quantification des concentrations plasmatiques totales, libres et cellulaires des ARVs ainsi que de certains de leurs métabolites ont été développées et validées en utilisant la chromatographie liquide coupée à la spectrométrie de masse en tandem. Ces méthodes ont été appliquées pour la surveillance des taux d'ARVs dans diverses populations de patients HIV-positifs. Une étude clinique a été initiée dans le cadre de l'étude VIH Suisse de cohorte mère-enfant afin de déterminer si la grossesse influence la cinétique des ARVs. Les concentrations totales et libres du lopînavir, de l'atazanavir et de la névirapine ont été déterminées chez les femmes enceintes suivies pendant leur grossesse, et celles-ci ont été trouvées non influencées de manière cliniquement significative par la grossesse. Un ajustement posologique de ces ARVs n'est donc pas nécessaire chez les femmes enceintes. Lors d'une petite étude chez des patients HIV- positifs expérimentés, la corrélation entre l'exposition cellulaire et plasmatique des nouveaux ARVs, notamment le raltégravir, a été déterminée. Une bonne corrélation a été obtenue entre taux plasmatiques et cellulaires de raltégravir, suggérant que la surveillance des taux totaux est un substitut satisfaisant. Cependant, une importante variabilité inter¬patient a été observée dans les ratios d'accumulation cellulaire du raltégravir, ce qui devrait encourager des investigations supplémentaires chez les patients en échec sous ce traitement. L'efficacité du suivi thérapeutique des médicaments (TDM) pour l'adaptation des taux d'efavirenz chez des patients avec des concentrations au-dessus de la cible thérapeutique recommandée a été évaluée lors d'une étude prospective. L'adaptation des doses d'efavirenz basée sur le TDM s'est montrée efficace et sûre, soutenant l'utilisation du TDM chez les patients avec concentrations hors cible thérapeutique. L'impact des polymorphismes génétiques des cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 et 3A4/5 sur la pharmacocinétique de l'efavirenz et de ces métabolites a été étudié : un modèle de PK de population intégrant les covariats génétiques et démographiques a été construit. Les variations génétiques fonctionnelles dans les voies de métabolisation principales (CYP2B6) et accessoires {CYP2A6et 3A4/S) de l'efavirenz ont un impact sur sa disposition, et peuvent mener à des expositions extrêmes au médicament. Un? ajustement des doses guidé par le TDM est donc recommandé chez ces patients, en accord avec les polymorphismes génétiques.Ainsi, nous avons démonté qu'en utilisant une approche globale tenant compte à la fois des facteurs PK et PG influençant l'exposition aux ARVs chez les patients infectés, il est possible, si nécessaire, d'individualiser la thérapie antirétrovirale dans des situations diverses. L'optimisation du traitement antirétroviral contribue vraisemblablement à une meilleure efficacité thérapeutique à iong terme tout en réduisant la survenue d'effets indésirables.Résumé grand publicOptimisation de la thérapie antirétrovirale: approches pharmacocinétiques et pharmacogénétiquesLes progrès effectués dans le traitement de l'infection par le virus de llmmunodéficienoe humaine acquise (VIH) ont permis de transformer une affection mortelle en une maladie chronique traitable avec des médicaments de plus en plus efficaces. Malgré ce succès, un certain nombre de patients ne répondent pas de façon optimale à leur traitement etyou souffrent d'effets indésirables médicamenteux entraînant de fréquentes modifications dans leur thérapie. Il a été possible de mettre en évidence que l'efficacité d'un traitement antirétroviral est dans la plupart des cas corrélée aux concentrations de médicaments mesurées dans le sang des patients. Cependant, le virus se réplique dans la cellule, et seule la fraction des médicaments non liée aux protéines du plasma sanguin peut entrer dans la cellule et exercer l'activité antirétrovirale au niveau cellulaire. Il existe par ailleurs une importante variabilité des concentrations sanguines de médicament chez des patients prenant pourtant la même dose de médicament. Cette variabilité peut être due à des facteurs démographiques et/ou génétiques susceptibles d'influencer la réponse au traitement antirétroviral.Cette thèse a eu pour objectif de mieux comprendre les facteurs pharmacologiques et génétiques influençant l'efficacité et ta toxicité des médicaments antirétroviraux, dans le but d'individualiser la thérapie antivirale et d'améliorer le suivi des patients HIV-positifs.A cet effet, des méthodes de dosage très sensibles ont été développées pour permettre la quantification des médicaments antirétroviraux dans le sang et les cellules. Ces méthodes analytiques ont été appliquées dans le cadre de diverses études cliniques réalisées avec des patients. Une des études cliniques a recherché s'il y avait un impact des changements physiologiques liés à la grossesse sur les concentrations des médicaments antirétroviraux. Nous avons ainsi pu démontrer que la grossesse n'influençait pas de façon cliniquement significative le devenir des médicaments antirétroviraux chez les femmes enceintes HIV- positives. La posologie de médicaments ne devrait donc pas être modifiée dans cette population de patientes. Par ailleurs, d'autres études ont portés sur les variations génétiques des patients influençant l'activité enzymatique des protéines impliquées dans le métabolisme des médicaments antirétroviraux. Nous avons également étudié l'utilité d'une surveillance des concentrations de médicament (suivi thérapeutique) dans le sang des patients pour l'individualisation des traitements antiviraux. Il a été possible de mettre en évidence des relations significatives entre l'exposition aux médicaments antirétroviraux et l'existence chez les patients de certaines variations génétiques. Nos analyses ont également permis d'étudier les relations entre les concentrations dans le sang des patients et les taux mesurés dans les cellules où le virus HIV se réplique. De plus, la mesure des taux sanguins de médicaments antirétroviraux et leur interprétation a permis d'ajuster la posologie de médicaments chez les patients de façon efficace et sûre.Ainsi, la complémentarité des connaissances pharmacologiques, génétiques et virales s'inscrit dans l'optique d'une stratégie globale de prise en charge du patient et vise à l'individualisation de la thérapie antirétrovirale en fonction des caractéristiques propres de chaque individu. Cette approche contribue ainsi à l'optimisation du traitement antirétroviral dans la perspective d'un succès du traitement à long terme tout en réduisant la probabilité des effets indésirables rencontrés. - The improvement in antirétroviral therapy has transformed HIV infection from an inevitably fatal condition to a chronic, manageable disease. However, treatment failure and drug toxicity are frequent. Inadequate response to treatment is clearly multifactorial and, therefore, dosage individualisation based on demographic factors, genetic markers and measurement of total, free and/or cellular drug level may increase both drug efficacy and tolerability. Drug tolerability is certainly a major issue for a treatment that must be taken indefinitely.The global objective of this thesis aimed at increasing our current understanding of pharmacokinetic (PK) and pharmacogenetic (PG) factors influencing the exposition to antirétroviral drugs (ARVs) in HIV-positive patients. In turn, this should provide us with a rational basis for antiviral treatment optimisation and drug dosage adjustment in HIV- positive patients. Patient's tailored antirétroviral regimen is likely to enhance treatment effectiveness and tolerability, enabling a better compliance over time, and hence reducing the probability of emergence of viral resistance and treatment failure.To that endeavour, analytical methods for the measurement of total plasma, free and cellular concentrations of ARVs and some of their metabolites have been developed and validated using liquid chromatography coupled with tandem mass spectrometry. These assays have been applied for the monitoring of ARVs levels in various populations of HIV- positive patients. A clinical study has been initiated within the frame of the Mother and Child Swiss HIV Cohort Study to determine whether pregnancy influences the exposition to ARVs. Free and total plasma concentrations of lopinavir, atazanavir and nevirapine have been determined in pregnant women followed during the course of pregnancy, and were found not influenced to a clinically significant extent by pregnancy. Dosage adjustment for these drugs is therefore not required in pregnant women. In a study in treatment- experienced HIV-positive patients, the correlation between cellular and total plasma exposure to new antirétroviral drugs, notably the HIV integrase inhibitor raltegravir, has been determined. A good correlation was obtained between total and cellular levels of raltegravir, suggesting that monitoring of total levels are a satisfactory. However, significant inter-patient variability was observed in raltegravir cell accumulation which should prompt further investigations in patients failing under an integrase inhibitor-based regimen. The effectiveness of therapeutic drug monitoring (TDM) to guide efavirenz dose reduction in patients having concentrations above the recommended therapeutic range was evaluated in a prospective study. TDM-guided dosage adjustment of efavirenz was found feasible and safe, supporting the use of TDM in patients with efavirenz concentrations above therapeutic target. The impact of genetic polymorphisms of cytochromes P450 (CYP) 2B6, 2A6 and 3A4/5 on the PK of efavirenz and its metabolites was studied: a population PK model was built integrating both genetic and demographic covariates. Functional genetic variations in main (CYP2B6) and accessory (2A6, 3A4/5) metabolic pathways of efavirenz have an impact on efavirenz disposition, and may lead to extreme drug exposures. Dosage adjustment guided by TDM is thus required in those patients, according to the pharmacogenetic polymorphism.Thus, we have demonstrated, using a comprehensive approach taking into account both PK and PG factors influencing ARVs exposure in HIV-infected patients, the feasibility of individualising antirétroviral therapy in various situations. Antiviral treatment optimisation is likely to increase long-term treatment success while reducing the occurrence of adverse drug reactions.

The Early Cretaceous San Juan Plutonic Suite, Ecuador: A magma chamber in an oceanic plateau ?

Sections through an oceanic plateau are preserved in tectonic slices in the Western Cordillera of Ecuador (South America). The San Juan section is a sequence of mafic-ultramafic cumulates. To establish that these plutonic rocks formed in an oceanic plateau setting, we have developed criteria that discriminate intrusions of oceanic plateaus from those of other tectonic settings. The mineralogy and crystallization sequence of the cumulates are similar to those of intra-plate magmas. Clinopyroxene predominates throughout, and orthopyroxene is only a minor component. Rocks of intermediate composition are absent, and hornblende is restricted to the uppermost massive gabbros within the sequence. The ultramafic cumulates are very depleted in light rare-earth elements (LREE), whereas the gabbros have flat or slightly enriched LREE patterns. The composition of the basaltic liquid in equilibrium with the peridotite, calculated using olivine compositions and REE contents of clinopyroxene, contains between 16% and 8% MgO and has a flat REE pattern. This melt is geochemically similar to other accreted oceanic plateau basalts, isotropic gabbros, and differentiated sills in western Ecuador. The Ecuadorian intrusive and extrusive rocks have a narrow range of epsilonNd(i) (+8 to +5) and have a rather large range of Pb isotopic ratios. Pb isotope systematics of the San Juan plutonic rocks and mineral separates lie along a mixing line between the depleted mantle (DMM) and the enriched-plume end members. This suggests that the Ecuadorian plutonic rocks generated from the mixing of two mantle sources, a depleted mid-oceanic ridge basalt (MORB) source and an enriched one. The latter is characterized by high (Pb-207/Pb-204)(i) ratios and could reflect a contamination by recycled either lower continental crust or oceanic pelagic sediments and (or) altered oceanic crust (enriched mantle type I, EMI). These data suggest that the San Juan sequence represents the plutonic components of an Early Cretaceous oceanic plateau, which accreted in the Late Cretaceous to the Ecuadorian margin.

Predictors of weight change in sedentary smokers receiving a standard smoking cessation intervention

L'arrêt de la cigarette est généralement associé à une prise de poids. Celle-ci peut menacer la motivation des fumeurs à s'engager dans un processus d'arrêt du tabac et constitue un motif de rechute. L'ordre de grandeur et la cinétique de la prise de poids liée à une tentative d'arrêt chez les fumeurs pris en charge selon les recommandations cliniques actuelles est peu décrite dans la littérature médicale. Le but de cette étude était de quantifier cette prise de poids, d'en déterminer la cinétique ainsi que les facteurs qui l'influencent, chez des fumeurs sédentaires bénéficiant d'une intervention d'aide à l'arrêt du tabac individualisée, composée de conseils individuels et d'une substitution nicotinique associant plusieurs modes d'administration. Nous avons analysé des données récoltées durant un essai clinique randomisé contrôlé au cours duquel était étudié l'impact d'une activité physique modérée sur les taux d'arrêt du tabac après un an chez des fumeurs sédentaires. Nous avons modélisé l'évolution du poids de l'ensemble des participants au cours du temps, selon la technique statistique des « modèles mixtes longitudinaux ». En séparant les périodes d'abstinence de la cigarette de celles de rechute et de l'utilisation reportée de substituts nicotiniques. Cette approche nous a permis de prendre en compte chaque participant à l'étude, par opposition à un modèle plus simple qui séparerait les sujets abstinents de ceux qui rechutent à n'importe quel moment de la période de suivi. Nous avons également ajusté ces modèles pour l'âge, le sexe, le niveau de dépendance à la nicotine et le niveau de formation des participants. Parmi l'ensemble des participants, nous avons noté une augmentation du poids durant les trois premiers mois de l'intervention, suivie d'une stabilisation. Au total, la prise de poids moyenne s'est élevée à 3.3 kg pour les femmes et 3.9 kg pour les hommes. Durant les périodes d'abstinence, les caractéristiques suivantes étaient associées à la prise de poids : sexe masculin et forte dépendance nicotinique. Un âge supérieur à 43 ans était associé à une prise de poids également durant les périodes de rechute. Nous avons observé une tendance, non statistiquement significative, vers une réduction de la prise des poids avec l'utilisation de substituts nicotiniques. Notre étude apporte de nouvelles données sur l'évolution du poids chez les fumeurs sédentaires qui bénéficient d'une intervention d'aide à l'arrêt du tabac. Ils prennent donc du poids, de manière modérée et limitée aux premiers mois. Parmi eux, les hommes, les individus les plus dépendants à la nicotine et les plus âgés doivent s'attendre à une prise de poids supérieure à la moyenne.