Early life host-microbe interactions : implications for the development of asthma

Plus de 300 millions de personnes dans le monde souffrent de l'asthme. L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par des symptômes variables et récurrents, une obstruction bronchique réversible et des bronchospasmes. Les symptômes communs incluent une respiration sifflante, de la toux, une oppression thoracique et de la dyspnée. Normalement, la maladie commence à se manifester pendant l'enfance. Pourtant, facteurs génétiques héréditaires et événements environnementaux survenant au cours de la petite enfance sont responsables de sa manifestation, indiquant que le développement de la maladie est lié à des événements qui se produisent bien avant son déclenchement. L'infection respiratoire virale aiguë constitue un de ces facteurs environnementaux jouant un rôle prépondérant. Un des virus les plus communs est le virus respiratoire syncytial (VRS), qui infecte presque tous les enfants avant l'âge de 2 ans. Ce virus, s'il infecte des tout-petits, peut en effet provoquer une bronchiolite aiguë, un phénomène qui a été épidémiologiquement lié à l'apparition d'asthme plus tard dans la vie. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous avons étudié, chez la souris, comment une infection avec le VRS influe sur l'asthme allergique. Nous avons constaté que seule l'infection des souris à l'état de nouveau-né prédispose à un asthme allergique plus sévère chez l'adulte. En effet, si des souris adultes étaient infectées, elles étaient protégées contre l'apparition des symptômes asthmatiques. Cela nous a mené à investiguer les mécanismes immunitaires spécifiques durant cette courte période du début de la vie. Deux événements se produisent en parallèle au cours de la petite enfance: (1) Le système immunitaire, qui est encore immature immédiatement après la naissance, commence à se développer pour être en mesure de jouer son rôle protecteur contre les agents infectieux. (2) Le corps, y compris les poumons, est colonisé par des bactéries commensales, qui vivent en symbiose avec leur hôte humain. Chez l'adulte, ces bactéries sont connues pour influencer notre système immunitaire, l'éduquant à générer des réponses immunitaires adéquates et efficaces. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons voulu déterminer si ces bactéries symbiotiques étaient impliquées dans l'éducation du système immunitaire du nouveau-né et quelles conséquences cela pourrait avoir sur les réponses immunitaires engendrées par ce dernier. Pour étudier l'effet de ces bactéries symbiotiques, nous avons utilisé des souris stériles, en d'autres termes des souris qui n'hébergent pas ces bactéries symbiotiques. En comparant ces souris stériles à des souris qui abritent une flore microbienne normale, nous avons constaté que les bactéries symbiotiques sont vitales pour la bonne éducation du système immunitaire du nouveau-né. Nous avons démontré que le contact direct des cellules immunitaires avec la flore microbienne dans les poumons modifie le phénotype de ces cellules immunitaires, ce qui change probablement leur réaction au cours de réponses immunitaires. Nous avons donc vérifié si l'éducation immunitaire induite par cette microflore est importante pour prévenir les maladies pulmonaires telles que l'asthme allergique, affections qui sont causées par une réaction excessive du système immunitaire envers des agents inoffensifs. En effet, nous avons observé que le processus de maturation du système immunitaire néonatal, lequel a été déclenché et façonné par la flore microbienne, est important pour éviter une réaction asthmatique exagérée chez la souris adulte. Ce phénomène est dû aux lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, dont la présence est induite dans les poumons, ont des capacités immunosuppressives et atténuent donc les réponses immunitaires pour prévenir une inflammation excessive. En conclusion, nous avons montré dans cette thèse que la colonisation par des bactéries symbiotiques tôt dans la vie est un événement décisif pour la maturation du système immunitaire et pour prévenir le développement de l'asthme. Dans l'avenir, il serait intéressant de découvrir quelles bactéries sont présentes dans les poumons du nouveau-né et lesquelles sont directement impliquées dans ce processus de maturation immunitaire. Une prochaine étape serait alors de favoriser la présence de ces bactéries au début de la vie au moyen d'un traitement avec des agents pré- ou probiotiques, ce qui pourrait éventuellement contribuer à une prévention précoce du développement de l'asthme. -- L'asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies respiratoires affectant près de 300 millions d'individus dans le monde. Bien que les traits caractéristiques du phénotype asthmatique s'établissent généralement pendant l'enfance, la prédisposition au développement de la maladie est intimement liée à des événements survenant durant la petite enfance, comme le sont par exemple les infections virales respiratoires aiguës. Les mécanismes par lesquels ces événements provoquent un dysfonctionnement immunitaire et, par conséquent, conduisent au développement de l'asthme n'ont pas encore été entièrement décelés. La dysbiose du microbiote des voies respiratoires a été récemment associes au phénotype asthmatique, touisTcis, la cuûoboiatioî! d un lien cause à effet entre la dysbiose microbienne et l'apparition des symptômes asthmatiques reste à être démontrée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle que joue la colonisation microbienne des voies respiratoires au cours de la petite enfance dans la maturation du système immunitaire ainsi que dans la protection contre l'inflammation pulmonaire de type allergique. Nous avons de surcroît développé un modèle expérimental pour comprendre comment les infections virales respiratoires interfèrent avec ce processus. Dans la première partie de cette thèse, nous avons évalué l'effet d'infections causées par le virus respiratoire syncytial (VRS) sur le développement de l'asthme. En accord avec des études épidémiologiques, nous avons constaté qu'une infection au VRS lors de la période néonatale exacerbait les réponses pulmonaires allergiques ultérieures. Par contraste, une infection à l'âge adulte avait un effet protecteur. Nous avons ainsi démontré que l'influence d'une infection à VRS sur l'issue et la sévérité de l'asthme respiratoire était strictement dépendante de l'âge. Ces résultats nous ont conduit à émettre l'hypothèse que des différences dans le phénotype homéostatique des cellules immunitaires pourraient être responsables de ces disparités liées à l'âge. Par conséquent, dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons suivi et caractérisé le processus de maturation des cellules immunitaires dans les poumons du nouveau-né en condition d'homéostasie. Nous avons découvert que leur phénotype change de façon dynamique pendant le développement néonatal et que la colonisation par des microbes était déterminante pour la maturation des cellules immunitaires dans les poumons. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons démontré comment le microbiote pulmonaire éduque le développement immunitaire durant la période néonatale l'orientant de manière à induire une tolérance face aux aéroallergènes. Nous avons découvert que la colonisation microbienne des voies respiratoires provoque une expression transitoire de PD-L1 sur les cellules dendritiques (CD) pulmonaires du type CD11b+ dans les deux premières semaines de la vie. Cet événement engendre par la suite la génération de lymphocytes T régulateurs (TREG) dans les poumons, lesquels sont responsables de la protection contre une réponse inflammatoire allergique exagérée chez la souris adulte. Par conséquent, nous proposons un rôle pivot de la maturation immunitaire induite par le microbiote pulmonaire dans l'établissement de la tolérance aux aéroallergènes. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse fournissent de nouveaux indices révélant comment des événements se produisant lors de la petite enfance peuvent façonner les réponses du système immunitaire dirigées contre les allergènes et soulignent le rôle central joué par le microbiote pulmonaire dans l'édification d'une réponse immunitaire équilibrée. En résumé, notre travail met en évidence le microbiote pulmonaire comme étant une cible potentielle pour la prévention de certaines maladies respiratoires. -- Asthma is a chronic inflammatory disorder of the respiratory tract and affects approximately 300 million individuals world-wide. Although the asthmatic phenotype commonly establishes during childhood, predisposition towards disease development has been linked to events in early infancy, such as severe respiratory viral infections. However, the mechanisms by which these events cause immune dysfunction and, therefore, lead to the development of asthma have yet to be fully deciphered. Dysbiosis of the airway microbiota has recently been associated with the asthmatic phenotype; however, conclusive evidence for a causal link between microbial dysbiosis in the ail ways and asthma development is still missing. In this thesis we investigated the role of early-life microbial airway colonization in immune maturation and the protection against allergic airway inflammation and established an experimental model to address how respiratory viral infections interfere in this process. In the first part of this thesis we evaluated the effect of Respiratory syncytial virus (RSV) infections on the development of asthma. In concurrence with epidemiological studies, we found that neonatal infection exacerbated subsequent allergic airway inflammation. In contrast, adult infection was protective in the same context. Thus, we could demonstrate that the influence of RSV infection on subsequent allergic airway responses was strictly age-dependent. These findings led us to the hypothesis that differences in the homeostatic phenotype of immune cells could be responsible for the age-related disparities seen within the context of RSV. Therefore, in a second part of this thesis, we followed the process of homeostatic immune cell maturation in the neonatal lung. Immune cell phenotypes changed dynamically during neonatal development. We discovered that the colonization with microbes was central to the maturation of immune cells in the lung. In the last part of this thesis, we demonstrated how microbiota-driven immune development during the neonatal period induces tolerance against aeroallergens. We discovered that microbial colonization led to a transient programmed death-ligand (PD-L) 1 expression on CD11b+ pulmonary dendritic cells (DCs) during the first two weeks of life. This in turn induced regulatory T (TREG) cells in the lung, which were responsible for the protection against exaggerated allergic airway inflammation in adult mice. Thus, we propose a key role for microbiota-driven immune maturation in the establishment of tolerance towards aeroallergens. In conclusion, the results presented in this thesis provide new insights into how early-life events shape pulmonary immune responses towards allergens and suggest the airway microbiota as a key player in establishing a balanced immune response. Overall, our work highlights the airway microbiota as potential target for disease prevention.

Les "graffiti" sur céramique d'"Aventicum" (Avenches) : éléments de réflexion sur la population du "Caput Ciuitatis Heluetiorum"

Cette étude porte sur les 1829 graffiti sur céramique d'époque gallo-romaine retrouvés sur le site d'Avenches. Ils offrent de précieux repères pour estimer les effets de la romanisation et les persistances des traditions indigènes. Soumis à un examen attentif combinant les approches linguistique, iconographique, céramologique, spatiale et chronologique, ils nous renseignent sur certains domaines, comme les pratiques religieuses, les modes de consommation, les usages commerciaux et le système de mesure employé, mais également sur la composition de la société, via les tendances onomastiques. Les dessins et les graffiti indéterminés, qui sont difficiles ou impossibles à comprendre, permettent néanmoins de susciter la réflexion sur plusieurs questions, comme la valeur des symboles et de certains dessins, le sens des graffiti équivoques. Les informations épigraphiques, la restitution des inscriptions et l'étude de l'alphabet fournissent également des renseignements importants sur l'écriture, la langue, l'éducation et le degré d'alphabétisation de la population. Se rapportant à une autre catégorie de la population d'Avenches, celle des artisans, les quelques graffiti ante cocturam livrent quant à eux des informations concernant l'organisation sociale et l'histoire des artisans. Combiner les résultats obtenus dans différents domaines est primordial pour comprendre le phénomène des graffiti à Avenches durant l'époque romaine. Deux questions reviennent systématiquement dans chacun de nos chapitres : l'identité des auteurs des graffiti et la signification du message gravé. Cette dernière est parfois limpide ; plus souvent elle donne lieu à diverses interprétations. Mais qui sont les scripteurs ? Certaines couches de la société sont-elles à exclure ou à privilégier ? On sait que l'élite des helvètes avait obtenu très tôt la citoyenneté romaine, mais les utilisateurs des récipients appartenaient-ils à cette élite ? En principe, tout un chacun avait la possibilité d'inscrire son nom sur un récipient, qu'il fût de basse extraction ou qu'il se trouvât au somment de la hiérarchie sociale de la cité. Ce sont les circonstances qui conduisent un individu à graver son nom sur un récipient : pour éviter de le perdre, pour qu'on ne l'utilise pas, ou pour le reconnaître à l'occasion d'une célébration, dans un cadre communautaire. Vu la prédominance des noms latins indigènes et gaulois, les nombreux noms grecs et la rareté des noms italiens, faut-il déduire que les scripteurs appartenaient aux couches basses et moyennes de la population ? Ce serait faire fi des mises en garde et des précautions appliquées tout au long de l'étude. D'un point de vue terminologique, il apparaît que la formule « marque de propriété » est une appellation générique se rapportant à un geste bien précis, mais réalisé dans des circonstances très variables. Les auteurs des graffiti ne composent en tout cas pas un groupe homogène. Des femmes, des hommes et peut-être des enfants ont laissé leurs traces sur les récipients. Leur statut, leur condition sociale et leur origine ne sont pas aisés à identifier. L'origine des noms révèle des tendances sur la mode onomastique, tandis que la forme qu'ils revêtent en relation avec le statut de la ville nous conduit à d'intéressantes constatations diachroniques sur l'onomastique de la population d'Avenches. La présence des indications chiffrées et des abréviations codifiées est à mettre en relation avec les besoins domestiques, de la cuisine et de l'approvisionnement, avec le monde du commerce et de l'artisanat, pour la vente ou pour le contrôle de la production. La variété des écritures est probablement liée au support et au type de message inscrit, mais elle témoigne également d'une production épigraphique provenant d'un spectre relativement large de la population, qui se tourne vers cette pratique de l'écrit pour répondre à des besoins quotidiens.

How environmental sounds become meaningful

The term "sound object" describes an auditory experience that is associated with an acoustic event produced by a sound source. In natural settings, a sound produced by a living being or an object provides information about the identity and the location of the sound source. Sound's identity is orocessed alono the ventral "What" pathway which consists of regions within the superior and middle temporal cortices as well as the inferior frontal gyrus. This work concerns the creation of individual auditory object representations in narrow semantic categories and their plasticity using electrical imaging. Discrimination of sounds from broad category has been shown to occur along a temporal hierarchy and in different brain regions along the ventral "What" pathway. However, sounds belonging to the same semantic category, such as faces or voices, were shown to be discriminated in specific brain areas and are thought to represent a special class of stimuli. I have investigated how cortical representations of a narrow category, here birdsongs, is modulated by training novices to recognized songs of individual bird species. Dynamic analysis of distributed source estimations revealed differential sound object representations within the auditory ventral "What" pathway as a function of the level of expertise newly acquired. Correct recognition of trained items induces a sharpening within a left-lateralized semantic network starting around 200ms, whereas untrained items' processing occurs later in lower-level and memory-related regions. With another category of sounds belonging to the same category, here heartbeats, I investigated the cortical representations of correct and incorrect recognition of sounds. Source estimations revealed differential representations partially overlapping with regions involved in the semantic network that is activated when participants became experts in the task. Incorrect recognition also induces a higher activation when compared to correct recognition in regions processing lower-level features. The discrimination of heartbeat sounds is a difficult task and requires a continuous listening. I investigated whether the repetition effects are modulated by participants' behavioral performance. Dynamic source estimations revealed repetition suppression in areas located outside of the semantic network. Therefore, individual environmental sounds become meaningful with training. Their representations mainly involve a left-lateralized network of brain regions that are tuned with expertise, as well as other brain areas, not related to semantic processing, and occurring in early stages of semantic processing. -- Le terme objet sonore" décrit une expérience auditive associée à un événement acoustique produit par une source sonore. Dans l'environnement, un son produit par un être vivant ou un objet fournit des informations concernant l'identité et la localisation de la source sonore. Les informations concernant l'identité d'un son sont traitée le long de la voie ventrale di "Quoi". Cette voie est composée de regions situées dans le cortex temporal et frontal. L'objet de ce travail est d'étudier quels sont les neuro-mecanismes impliqués dans la représentation de nouveaux objets sonores appartenant à une meme catégorie sémantique ainsi que les phénomènes de plasticité à l'aide de l'imagerie électrique. Il a été montré que la discrimination de sons appartenant à différentes catégories sémantiques survient dans différentes aires situées le long la voie «Quoi» et suit une hiérarchie temporelle II a également été montré que la discrimination de sons appartenant à la même catégorie sémantique tels que les visages ou les voix, survient dans des aires spécifiques et représenteraient des stimuli particuliers. J'ai étudié comment les représentations corticales de sons appartenant à une même catégorie sémantique, dans ce cas des chants d'oiseaux, sont modifiées suite à un entraînement Pour ce faire, des sujets novices ont été entraînés à reconnaître des chants d'oiseaux spécifiques L'analyse des estimations des sources neuronales au cours du temps a montré que les representations des objets sonores activent de manière différente des régions situées le long de la vo,e ventrale en fonction du niveau d'expertise acquis grâce à l'entraînement. La reconnaissance des chants pour lesquels les sujets ont été entraînés implique un réseau sémantique principalement situé dans l'hémisphère gauche activé autour de 200ms. Au contraire, la reconnaissance des chants pour lesquels les sujets n'ont pas été entraînés survient plus tardivement dans des régions de plus bas niveau. J'ai ensuite étudié les mécanismes impliqués dans la reconnaissance et non reconnaissance de sons appartenant à une autre catégorie, .es battements de coeur. L'analyse des sources neuronales a montre que certaines régions du réseau sémantique lié à l'expertise acquise sont recrutées de maniere différente en fonction de la reconnaissance ou non reconnaissance du son La non reconnaissance des sons recrute des régions de plus bas niveau. La discrimination des bruits cardiaques est une tâche difficile et nécessite une écoute continue du son. J'ai étudié l'influence des réponses comportementales sur les effets de répétitions. L'analyse des sources neuronales a montré que la reconnaissance ou non reconnaissance des sons induisent des effets de repétition différents dans des régions situées en dehors des aires du réseau sémantique. Ainsi, les sons acquièrent un sens grâce à l'entraînement. Leur représentation corticale implique principalement un réseau d'aires cérébrales situé dans l'hémisphère gauche, dont l'activité est optimisée avec l'acquisition d'un certain niveau d'expertise, ainsi que d'autres régions qui ne sont pas liée au traitement de l'information sémantique. L'activité de ce réseau sémantique survient plus rapidemement que la prédiction par le modèle de la hiérarchie temporelle.

Ewing sarcoma cancer stem cells : from mechanisms to therapeutic targeting

Le sarcome d'Ewing (SE) est la 2ème tumeur des os la plus fréquente chez les enfants, et le pronostic est sombre au stade métastatique. La pathogenèse du SE repose sur une translocation, provocant la fusion du domaine activateur du facteur de transcription EWS, avec la partie liant l'ADN de la protéine FLI-1. Les cellules souches cancéreuses (CSC) sont supposées être les moteurs de la croissance tumorale, et représente de ce fait des cibles thérapeutiques préférentielles. Dans ce travail nous nous sommes efforcés de comprendre, ainsi que de cibler les mécanismes liés à l'émergence des CSC dans le sarcome d'Ewing. La formation des CSC du ES est liée à un défaut de maturation des miRNAs provoqué par une sous-expression d'un gène, TARBP2, dans les CSC. Ce défaut de maturation peut être corrigé par un traitement des cellules avec de l'enoxacine, une fluoroquinolone utilisée pour traiter les infections urinaires. L'enoxacine seule n'étant pas suffisante pour éradiquer les tumeurs in vivo, nous avons testé la combinaison d'une thérapie ciblée sur les CSC avec une chimiothérapie classique, la doxorubicine, ciblant les cellules différentiées. In vitro l'enoxacine induit l'apoptose dans les CCS sans affecter les cellules différentiées, alors que à l'inverse, la doxorubicine n'affecte que les cellules de la « masse » tumorale. In vivo la combinaison de ces deux drogues inhibe la croissance de tumeurs provenant de cellules primaires xenotranplantées et éradique les CSCs. Nos résultats mettent en lumière une nouvelle approche thérapeutique directement applicable pour le sarcome d'Ewing, et pourraient ainsi rapidement déboucher sur des essais cliniques. Dans la deuxième partie de ce travail nous avons essayé de comprendre comment EWS-FLI1, la protéine de fusion issue de la translocation chromosomique du sarcome d'Ewing conduit à la génération des CSC. Pour cela nous avons effectué des ChIPseq (immunoprecipitation de la chromatine suivi de séquençage) pour EWS-FLI1 ainsi que pour certaines modifications histoniques. -- Ewing sarcoma family tumors (ESFT) are the second most frequent bone tumors in children and have a high rate of recurrence when metastatic at presentation. The pathogenesis of Ewing sarcoma is underlayed by a translocation, leading to the fusion of the trans-activating domain of EWS with the FLU DNA binding domain. Cancer stem cells (CSCs) are thought to be the driving force of tumor growth. In this work we focused on understanding the mechanisms underlying ESFT CSC emergence as well as defining targeted therapeutic strategies. Emergence of CSCs in ESFT has been shown to arise from a defect in TARBP2-dependent microRNA maturation, which can be corrected by exposure to the fluoroquinolone enoxacin. As enoxacin alone is not sufficient to reverse tumor growth in vivo, we assessed the effect of combining a drug that abrogates CSC properties with doxorubicin, a standard-of-care therapy in ESFT. Primary ESFT CSCs and bulk tumor cells were treated with different concentration of drugs and displayed divergent responses to doxorubicin and enoxacin. Doxorubicin, which targets the tumor bulk, displayed toxicity toward primary adherent ESFT cells in culture but not to CSC-enriched ESFT spheres. Conversely, enoxacin induced apoptosis but only in ESFT spheres and specifically on the CD133+ population. In combination, the two drugs markedly depleted CSC and strongly reduced primary growth in xenograft assays of two primary ESFT. Our results identify a potentially attractive therapeutic strategy for ESFT that combines mechanism-based targeting of CSC using a low toxicity antibiotic with a standard-of-care cytotoxic drug, offering immediate applications for clinical evaluation. In the second part of this work we performed chromatin immunopercipitation on CSCs and bulk cells for EWS-FLI1 binding as well as some chromatin modifications, and concluded that EWS-FLI1 shows cell context dependent binding.

The contribution of individual and professional characteristics to general and work-related well-being

Cette thèse porte sur la contribution des caractéristiques individuelles et des situations professionnelles au bien-être. En combinant différentes perspectives théoriques, notamment la théorie de la construction de la carrière, la théorie de la justice organisationnelle, les modèles du bien-être au travail, et les conceptualisations de l'incivilité au travail, un certain nombre d'hypothèses sont proposées concernant le lien entre certaines caractéristiques individuelles et situationnelles et le bien-être général et professionnel. Les deux premières études se focalisent sur la validation d'une échelle d'adaptabilités de carrière et sur le rôle médiateur de cette adaptabilité dans la relation entre des dispositions et le bien-être. La troisième étude évolue l'hypothèse d'un possible effet de médiation de l'adaptabilité mais cette fois de la relation entre insécurité professionnelle et charge de travail d'une part et le bien-être d'autre part. La quatrième étude adopte une perspective longitudinale et analyse les associations entre les dimensions de la personnalité, l'adaptabilité de carrière et le bien-être dans quatre parcours professionnels différents. La cinquième étude porte sur une autre caractéristique individuelle, à savoir la croyance en un monde juste. Cette étude illustre comment la croyance en un monde juste influence les perceptions de justice organisationnelle une année après, qui ont une incidence importante sur le bien-être. Enfin, la dernière étude se concentre sur une population spécifique, les immigrants en Suisse, et souligne qu'être la cible d'incivilité sur le lieu de travail est généralement liée au pays d'origine. Globalement, cette thèse met en évidence que les caractéristiques individuelles ont des effets tant directs qu'indirects sur le bien-être et que ces mêmes caractéristiques explique en partie, les relations entre la situation professionnelle et le bien-être. Plus spécifiquement, des situations professionnelles peuvent influencer l'expression de certaines caractéristiques individuelles, soit en contribuant à leurs activations ou à leurs inhibitions. De plus, l'impact des caractéristiques individuelles sur le bien-être semble dépendre de la situation professionnelle. Il est donc important de considérer les influences simultanées et réciproques des caractéristiques individuelles et de la situation contextuelle et professionnelle pour rendre compte du bien-être général et professionnel. -- This thesis explores how individual characteristics and professional situations correspond to well-being. Drawing from various theoretical backgrounds, such as career construction theory, justice theory, models of job strain, and theories on subtle discrimination, a number of specific hypotheses are put forward pertaining to a selection of individual and professional aspects as well as general and work-related well-being. The six studies presented in this thesis focus on specific aspects and adopt different methodological and theoretical approaches. The first two studies concern the validation of the career adapt-abilities scale and test the potential of career adapt-abilities to mediate the relationship between dispositions and outcomes. The third study extends the hypothesis of career adapt-abilities as a mediator and finds that it mediates the effects of job insecurity and job strain on general and professional well-being. The fourth study adopts a longitudinal approach and tests the associations between personality traits and career adaptability and well-being in four different professional situations. Study five concerns another individual characteristic, belief in a just world, and illustrates how justice beliefs drive perceptions of organizational justice, which in turn impact, on well-being outcomes one year later. The final study focuses on the professional experiences of a specific population, immigrants in Switzerland, and confirms that being a target of incivilities is related to national origin. Globally, this thesis finds that individual characteristics have direct and indirect influences on well-being and that these characteristics may also mediate the associations between professional situations and outcomes. In particular, the professional situation may alter the display of individual characteristics, either by contributing to their activation or their depletion, and the ways in which individual factors influence well-being does seem to depend on the professional situation. It is thus necessary to adopt a "both...and" perspective when studying the impact of individual and professional characteristics as these factors mutually influence each other.

Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.

Les neurosciences au Tribunal : de la responsabilité à la dangerosité, enjeux éthiques soulevés par la nouvelle loi française

AIM: In the past few years, spectacular progress in neuroscience has led to the emergence of a new interdisciplinary field, the so-called "neurolaw" whose goal is to explore the effects of neuroscientific discoveries on legal proceedings and legal rules and standards. In the United States, a number of neuroscientific researches are designed specifically to explore legally relevant topics and a case-law has already been developed. In Europe, neuroscientific evidence is increasingly being used in criminal courtrooms, as part of psychiatric testimony, nourishing the debate about the legal implications of brain research in psychiatric-legal settings. Though largely debated, up to now the use of neuroscience in legal contexts had not specifically been regulated by any legislation. In 2011, with the new bioethics law, France has become the first country to admit by law the use of brain imaging in judicial expertise. According to the new law, brain imaging techniques can be used only for medical purposes, or scientific research, or in the context of judicial expertise. This study aims to give an overview of the current state of the neurolaw in the US and Europe, and to investigate the ethical issues raised by this new law and its potential impact on the rights and civil liberties of the offenders. METHOD: An overview of the emergence and development of "neurolaw" in the United States and Europe is given. Then, the new French law is examined in the light of the relevant debates in the French parliament. Consequently, we outline the current tendencies in Neurolaw literature to focus on assessments of responsibility, rather than dangerousness. This tendency is analysed notably in relation to the legal context relevant to criminal policies in France, where recent changes in the legislation and practice of forensic psychiatry show that dangerousness assessments have become paramount in the process of judicial decision. Finally, the potential interpretations of neuroscientific data introduced into psychiatric testimonies by judges are explored. RESULTS: The examination of parliamentary debates showed that the new French law allowing neuroimaging techniques in judicial expertise was introduced in the aim to provide a legal framework that would protect the subject against potential misuses of neuroscience. The underlying fear above all, was that this technology be used as a lie detector, or as a means to predict the subject's behaviour. However, the possibility of such misuse remains open. Contrary to the legislator's wish, the defendant is not fully guaranteed against uses of neuroimaging techniques in criminal courts that would go against their interests and rights. In fact, the examination of the recently adopted legislation in France shows that assessments of dangerousness and of risk of recidivism have become central elements of the criminal policy, which makes it possible, if not likely that neuroimaging techniques be used for the evaluation of the dangerousness of the defendant. This could entail risks for the latter, as judges could perceive neuroscientific data as hard evidence, more scientific and reliable than the soft data of traditional psychiatry. If such neuroscientific data are interpreted as signs of potential dangerousness of a subject rather than as signs of criminal responsibility, defendants may become subjected to longer penalties or measures aiming to ensure public safety in the detriment of their freedom. CONCLUSION: In the current context of accentuated societal need for security, the judge and the expert-psychiatrist are increasingly asked to evaluate the dangerousness of a subject, regardless of their responsibility. Influenced by this policy model, the judge might tend to use neuroscientific data introduced by an expert as signs of dangerousness. Such uses, especially when they subjugate an individual's interest to those of society, might entail serious threats to an individual's freedom and civil liberties.

Association of urinary calcium excretion with serum calcium and vitamin D levels

Contexte de recherche Mon projet de thèse en médecine concerne l'exploration des facteurs associés à l'excrétion urinaire de calcium durant 24h dans une étude populationnelle suisse. Les données qui ont été utilisées sont issues d'une étude populationnelle connue sous le nom de « Swiss survey on Salt intake », qui a été effectuée entre janvier 2010 et mars 2012 et avait pour but principal d'investiguer la consommation de sel de la population suisse. L'étude a regroupé plusieurs centres d'investigations dans toute la Suisse (11 centres dans 9 cantons), dans trois langues nationales (français, allemand et italien) et concerne des participants âgés de plus de 15 ans. Cette étude avait l'avantage de collecter des données anthropométriques, sanguines, urinaires, de lister les traitements et de poser des questions sur le style de vie (alcool, activité physique, etc.). A notre connaissance, peu d'articles populationnels explorent les facteurs associés à l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et notamment l'association de celle-ci avec le calcium corrigé sanguin et la 250H-vitamine D2*3 sanguin chez les hommes et les femmes. Méthodes Après exclusions des données manquantes, 1293 participants sur 1550 ont été retenus pour l'analyse statistique. Celle-ci a été effectuée grâce au logiciel Stata 12. Nous avons utilisé la régression linéaire multiple dont la variable dépendante était l'excrétion urinaire de calcium durant 24h en stratifiant les analyses par sexe (en raison des interactions statistiques significatives entre calcémie et sexe, et entre vitamine D et sexe). Les variables indépendantes comprenaient des variables en lien avec l'excrétion urinaire de calcium (vingt-quatre covariables au total) dont la 250H-vitamine D2+3 (avec la variabilité saisonnière) et la calcémie (calcium sérique corrigé par les protéines). Résultats D'importantes différences entre hommes et femmes ont été observées : une association positive entre l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et la calcémie corrigée a été trouvée chez les femmes mais pas chez les hommes. En parallèle, nous relevons une association positive entre l'excrétion urinaire de calcium durant 24h et la 250H-vitamine D2+3 chez les hommes mais pas chez les femmes (liée essentiellement à la présence 250H-vitamine D3 en quantité bien plus importante que la 250H-vitamine D2). Nous soulevons deux hypothèses possibles pour expliquer ces importances différences hommes-femmes. La première hypothèse est l'influence des hormones sexuelles. La seconde hypothèse est la contribution des facteurs diététiques. De nouvelles analyses et de nouvelles études populationnelles sont nécessaires pour confirmer ou infirmer ces hypothèses. Perspectives Une prochaine étape sera d'explorer l'influence de l'excrétion urinaire de sodium, de potassium et d'urée sur les associations observées afin d'étudier une possible influence de l'alimentation sur ces résultats. Une autre étape consistera à doser les hormones sexuelles dans les échantillons de cette étude ou dans ceux d'une autre étude. La prévalence de l'hypercalciurie dans cette étude (9 % chez les hommes et 8.1% chez les femmes) est plus basse que dans d'anciennes études non-populationnelles. Il paraît important de mentionner qu'il existe peu de données sur les normes de calciurie dans la population générale et qu'il n'existe pas de consensus international claire concernant la définition de l'hypercalciurie. Cette prévalence élevée est notamment pertinente dans la cadre des néphrolithiasés, qui sont connues pour être plus fréquentes chez les hommes que chez les femmes. Enjeux Les différences hommes-femmes observées pourraient avoir des implications pour améliorer notre compréhension des mécanismes impliqués dans les lithiases urinaires et dans le risque cardiovasculaire associé ainsi que dans notre compréhension des mécanismes associés à l'ostéoporose.

Social insurances system's shortcomings : the example of the low-income young retirees' access to healthcare [Imperfections du système d'assurances sociales : l'exemple de l'accès aux soins des jeunes retraité(e)s à revenu modeste]

This article presents the results of a study involving 2445 recently retired persons from the Canton of Vaud in Switzerland who choose to forego health care. These persons of modest means barely qualify for government assistance programs and do not benefit from the social safety net that is provided to the truly destitute. 17.9% of the respondents to the questionnaire said that they forego health care for financial reasons. Interviews reveal the complex reasons that lie behind such a choice, as well as the compensation strategies that are sometimes used to get medical treatment. These strategies show that the people are able to act when the circumstances require them to do so. Despite that, their situation remains insecure. Cet article analyse les résultats d'une étude sur le renoncement aux soins menée auprès de 2445 Vaudois∙e∙s récemment retraité∙e∙s. Ces personnes de situation modeste sont proches des limites d'accès aux aides étatiques et ne bénéficient pas du même filet de protection sociale que d'autres plus démunies. 17.9% des répondant∙e∙s au questionnaire déclarent renoncer à des soins pour raisons financières. Des entretiens mettent en évidence la complexité du renoncement, ainsi que les stratégies compensatoires que les personnes adoptent pour accéder à certains soins. Ces dernières démontrent une capacité d'agir en situation qui reste toutefois précaire.

Targeting the undruggable: immunotherapy meets personalized oncology in the genomic era.

Owing to recent advances in genomic technologies, personalized oncology is poised to fundamentally alter cancer therapy. In this paradigm, the mutational and transcriptional profiles of tumors are assessed, and personalized treatments are designed based on the specific molecular abnormalities relevant to each patient's cancer. To date, such approaches have yielded impressive clinical responses in some patients. However, a major limitation of this strategy has also been revealed: the vast majority of tumor mutations are not targetable by current pharmacological approaches. Immunotherapy offers a promising alternative to exploit tumor mutations as targets for clinical intervention. Mutated proteins can give rise to novel antigens (called neoantigens) that are recognized with high specificity by patient T cells. Indeed, neoantigen-specific T cells have been shown to underlie clinical responses to many standard treatments and immunotherapeutic interventions. Moreover, studies in mouse models targeting neoantigens, and early results from clinical trials, have established proof of concept for personalized immunotherapies targeting next-generation sequencing identified neoantigens. Here, we review basic immunological principles related to T-cell recognition of neoantigens, and we examine recent studies that use genomic data to design personalized immunotherapies. We discuss the opportunities and challenges that lie ahead on the road to improving patient outcomes by incorporating immunotherapy into the paradigm of personalized oncology.

Entraînement à faire face au stress professionnel pour les personnes avec un retard intellectuel : une étude pilote / Training to cope with workplace stress for people with mild intellectual disability: a pilot study

Cette étude pilote cherche à tester la faisabilité de l'entraînement à la cohérence cardiaque avec des personnes atteintes d'un retard intellectuel dans le cadre d'un atelier protégé. Un entraînement à la cohérence cardiaque est proposé aux participants volontaires pour une durée de deux semaines à la prise de travail, matin et après-midi. Une appréciation des effets de ces exercices respiratoires est effectuée avant et après entraînement par la mesure d'indices de variabilité cardiaque et une évaluation de la perception du stress professionnel. La comparaison des valeurs récoltées pré et post-entraînement révèle une amélioration significative dans l'activation de la branche parasympathique. L'évaluation des valeurs du RMSSD sont inversement corrélées à l'évaluation des participants de leurs stress perçu. Ensemble, nos résultats indiquent que la population atteinte de retard intellectuel est réceptive à l'apprentissage de la cohérence cardiaque et que la baisse de leur stress est liée à une hausse de l'activité inhibitrice parasympathique, plutôt qu'à une diminution de l'activité excitatrice sympathique. Les considérations offertes par cette étude exploratoire doivent être étayées, mais permettent d'ores et déjà d'ouvrir de nouvelles perspectives dans la prise en charge de populations pour lesquelles la gestion du stress est mal adaptée.

Le rôle de CRTC1 dans la prise de poids induite par les antipsychotiques

Les antipsychotiques atypiques, de deuxième génération, ont largement contribué à améliorer le traitement des patients souffrant de schizophrénie. Cependant, leur mécanisme d'action reste mal compris et leurs effets secondaires sont importants, notamment la prise de poids. CRTC1 (CREB-regulated transcription coactivator 1), aussi appelé TORC1 (transducers of regulated CREB activity 1), est un coactivateur de CREB. Il régule la transcription de Bdnf1 qui joue un rôle essentiel dans le contrôle de la balance énergétique dépendant du VMH 2, 3, 4. Nous pensons que CRTC1 est impliqué dans la prise de poids induite par certains antipsychotiques. En effet, il a été démontré que les souris Crtc1-/- devenaient hyperphagiques et obèses 5, 6, que la régulation de l'activité de CRTC1 se faisait par l'AMPK et que les antipsychotiques atypiques activaient cette kinase dans l'hypothalamus.7 L'AMPK de l'hypothalamus est liée à la régulation de la prise alimentaire, elle inverse l'action de la leptine, hormone anorexigène. Suite à ces constatations, nous proposons de suivre l'hypothèse de travail suivante : l'activation de l'AMPK par les antipsychotiques atypiques dans l'hypothalamus peut maintenir la phosphorylation de CRTC1 et le bloquer dans le cytoplasme, l'empêchant ainsi d'activer les gènes anorexigènes, comme Bdnf par exemple. En effet, la forme phosphorylée inactive de CRTC1 est séquestrée dans le cytoplasme et sa migration dans le noyau nécessite en même temps l'activation de la phosphatase calcineurine et l'inactivation des kinases de la famille de l'AMPK. Dans le travail que nous avons entamé, nous cherchons donc, par western blot et par immunohistochimie, à comprendre si les antipsychotiques atypiques inactivent CRTC1 en induisant sa phosphorylation par l'AMPK et sa rétention dans le cytoplasme.

Hospitalisation du proche : fatigue et coping du proche aidant à l'occasion de cette transition

Le processus de vieillissement entraîne une augmentation et une complexification des besoins de soins. Or, la proportion de personnes vieillissantes dans le monde et en Suisse s'accroit. Les professionnels de la santé ne disposent pas des moyens économiques et humains pour couvrir l'ensemble des besoins de soins. Les proches aidants contribuent de manière importante à la couverture des besoins. Cette contribution devient un élément central de la politique du maintien à domicile. Cependant, l'engagement à long terme des proches aidants auprès de leur parent peut influencer négativement leur état de santé. Pour une même classe d'âge, la population des proches aidants déclare un niveau de fatigue plus élevée que le reste de la population. Dans ce contexte, la fatigue est définie comme le résultat de l'ambivalence entre la demande en soins et les ressources dont dispose le proche aidant. L'hospitalisation du parent, qu'elle soit ou non liée à la fatigue, constitue un moment de crise pour le proche aidant. Face à cette crise, l'aidant mettra en oeuvre des stratégies de coping telles que conceptualisées dans la théorie transactionnelle du stress. Dans le cadre de la théorique intermédiaire de la transition de Meleis, le coping est un indicateur de processus de la transition qui doit permettre d'appréhender la transition vécue par l'aidant à l'occasion de l'hospitalisation du parent. Avec un devis corrélationnel descriptif, cette étude décrit les caractéristiques de l'échantillon de proches aidants, et du rôle qu'ils assument. Elle décrit le degré de fatigue et les styles de coping utilisés, et explore la relation entre la fatigue et le coping du proche aidant à l'occasion de l'hospitalisation du parent. Deux questionnaires auto-administrés ont été complétés par 33 participants. Cette étude a permis de dégager les résultats suivants : le score moyen de fatigue dans cet échantillon indique une fatigue légère selon la classification établie par Piper. Les participants mettent en avant l'influence du rôle d'aidant sur leur fatigue, ainsi que l'influence de leur propre santé et des contraintes économicoprofessionnelles. Le score moyen de fatigue varie en fonction de la nature de l'aide fournie. Il est significativement plus élevé lorsque le proche aidant soutient son parent dans les activités de la vie quotidienne (AVQ). Le style de coping mobilisé préférentiellement dans cet échantillon est le coping centré sur le problème, suivi du coping centré sur la recherche du soutien social, et enfin le coping centré sur l'émotion. Les aidants soutenant leur proche dans les AVQ mobilisent plus le coping centré sur l'émotion que ceux qui n'offrent pas ce type d'aide. Les principales sources de stress nommées par les participants sont l'état de santé du parent, son hospitalisation, et la rencontre avec le système de santé. Dans cet échantillon, nous n'avons pas observé de corrélation entre le degré de fatigue et les trois styles de coping. Des limites liées à la petite taille de l'échantillon amènent à la prudence quant à la généralisation des résultats de cette étude.

Le raisonnement clinique de l'infirmier (ère) expert(e) lors de l'évaluation de la douleur chez les patients ventilés, sédatés et non communicants aux soins intensifs

Problématique : La douleur aux soins intensifs adultes est un problème majeur auquel l'équipe soignante est confrontée quotidiennement. Elle nécessite un traitement adéquat et, pour ce faire, une évaluation systématique et précise est requise. Les patients hospitalisés aux soins intensifs sont vulnérables de par leurs pathologies et les multiples stimulations douloureuses auxquelles ils sont exposés. L'évaluation de la douleur est rendue complexe par le fait qu'ils ne peuvent pas la communiquer verbalement. L'utilisation d'échelles d'évaluation de la douleur est recommandée, mais les scores obtenus doivent être interprétés et contextualisés. Evaluer la douleur chez ce type de patient demande aux infirmières des connaissances et compétences élevées, à même d'être mobilisées lors d'un processus complexe lié au raisonnement clinique. But : l'objectif de cette étude descriptive observationnelle est de décrire les indicateurs influençant le raisonnement clinique de l'infirmière1 experte lors de l'évaluation de la douleur chez les patients ventilés, sédatés et non communicants aux soins intensifs. Les résultats produisent une meilleure compréhension de l'évaluation et de la gestion de la douleur en pratique et, finalement, participent à l'amélioration de la qualité de son évaluation et de sa gestion. Méthode : un échantillon de convenance de sept infirmières expertes travaillant dans une unité de soins intensifs d'un hôpital universitaire de Suisse Romande a été constitué pour cette étude. Les données ont été récoltées en situation réelle lors de l'évaluation de la douleur de sept patients en utilisant la méthode du think aloud, par une observation non participative et par un entretien semistructuré. Les données ont été analysées en utilisant une méthode d'analyse de contenu déductive sur la base d'un modèle de raisonnement clinique, comprenant les suivantes: le contexte, la situation du patient, la génération d'hypothèses, les actions infirmières et l'évaluation de l'action. Résultats : la moyenne d'expérience des infirmières participantes est de 15 ans (ÉT 4.5) en soins et de 7.85 ans (ÉT 3.1) en soins intensifs. Sept patients étaient ventilés, sédatés et non communicants ayant une moyenne de score APACHE II2 de 19. Les résultats montrent que les infirmières se basent principalement sur des indicateurs physiologiques pour évaluer la douleur. Elles cherchent à prévenir la douleur pour le patient. Elles se réfèrent régulièrement à des situations déjà vécues (pattern). Elles mobilisent leurs connaissances pour pondérer l'agitation liée à la douleur ou à d'autres causes en générant des hypothèses, puis réalisent un test antalgique pour confirmer ou infirmer l'hypothèse retenue. Conclusion : le contexte clinique joue un rôle important dans le raisonnement clinique de l'infirmière et la gestion de la douleur. Pour faciliter cette tâche, l'évaluation de la douleur doit être combinée avec l'évaluation de la situation clinique du patient et du niveau de sédation des patients de soins intensifs.

Liens sociaux, secrets et confidences. Le cas des femmes migrantes d'Afrique subsaharienne et séropositives

Les femmes migrantes d'Afrique subsaharienne et séropositives cumulent les vulnérabilités. Fondé sur une recherche qualitative menée auprès de 30 femmes atteintes du VIH, cet article se propose d'analyser comment elles investissent les diverses sphères sociales (familiales, professionnelles, communautaires, etc.) et créent différents types de liens. Si le statut légal, l'expérience migratoire, l'origine, la précarité sociale ou le genre tendent à orienter les pratiques de sociabilité, nous montrerons que l'usage du secret comme stratégie de gestion de l'information relative au VIH reste l'élément déterminant dans l'organi­sation des relations sociales des femmes interrogées. La proximité sociale et l'investissement affectif sont forts dans le milieu médical et associatif, alors que par crainte de stigmatisation, ils le sont moins au sein des communautés africaines, ce qui réduit les possibilités d'entraide et de solidarité. Fortement liée aux représentations négatives du VIH/sida, la pratique du secret conditionne également les relations au sein de la famille et du couple où se mêlent soutien et violence.