Copeptin is associated with kidney length, renal function, and prevalence of simple cysts in a population-based study.

Arginine vasopressin (AVP) has a key role in osmoregulation by facilitating water transport in the collecting duct. Recent evidence suggests that AVP may have additional effects on renal function and favor cyst growth in polycystic kidney disease. Whether AVP also affects kidney structure in the general population is unknown. We analyzed the association of copeptin, an established surrogate for AVP, with parameters of renal function and morphology in a multicentric population-based cohort. Participants from families of European ancestry were randomly selected in three Swiss cities. We used linear multilevel regression analysis to explore the association of copeptin with renal function parameters as well as kidney length and the presence of simple renal cysts assessed by ultrasound examination. Copeptin levels were log-transformed. The 529 women and 481 men had median copeptin levels of 3.0 and 5.2 pmol/L, respectively (P<0.001). In multivariable analyses, the copeptin level was associated inversely with eGFR (β=-2.1; 95% confidence interval [95% CI], -3.3 to -0.8; P=0.002) and kidney length (β=-1.2; 95% CI, -1.9 to -0.4; P=0.003) but positively with 24-hour urinary albumin excretion (β=0.11; 95% CI, 0.01 to 0.20; P=0.03) and urine osmolality (β=0.08; 95% CI, 0.05 to 0.10; P<0.001). A positive association was found between the copeptin level and the presence of renal cysts (odds ratio, 1.6; 95% CI, 1.1 to 2.4; P=0.02). These results suggest that AVP has a pleiotropic role in renal function and may favor the development of simple renal cysts.

A pilot study identifying a set of microRNAs as precise diagnostic biomarkers of acute kidney injury

In the last decade, Acute Kidney Injury (AKI) diagnosis and therapy have not notably improved probably due to delay in the diagnosis, among other issues. Precocity and accuracy should be critical parameters in novel AKI biomarker discovery. microRNAs are key regulators of cell responses to many stimuli and they can be secreted to the extracellular environment. Therefore, they can be detected in body fluids and are emerging as novel disease biomarkers. We aimed to identify and validate serum miRNAs useful for AKI diagnosis and management. Using qRT-PCR arrays in serum samples, we determined miRNAs differentially expressed between AKI patients and healthy controls. Statistical and target prediction analysis allowed us to identify a panel of 10 serum miRNAs. This set was further validated, by qRT-PCR, in two independent cohorts of patients with relevant morbi-mortality related to AKI: Intensive Care Units (ICU) and Cardiac Surgery (CS). Statistical correlations with patient clinical parameter were performed. Our results demonstrated that the 10 selected miRNAs (miR-101-3p, miR-127-3p, miR-210-3p, miR-126-3p, miR-26b-5p, miR-29a-3p, miR-146a-5p, miR-27a-3p, miR-93-3p and miR-10a-5p) were diagnostic biomarkers of AKI in ICU patients, exhibiting areas under the curve close to 1 in ROC analysis. Outstandingly, serum miRNAs estimated before CS predicted AKI development later on, thus becoming biomarkers to predict AKI predisposition. Moreover, after surgery, the expression of the miRNAs was modulated days before serum creatinine increased, demonstrating early diagnostic value. In summary, we have identified a set of serum miRNAs as AKI biomarkers useful in clinical practice, since they demonstrate early detection and high diagnostic value and they recognize patients at risk.

1C.06: Ambulatory pulse pressure is negatively associated with excretions of urinary caffeine and its metabolites

OBJECTIVE: Systolic blood pressure (BP) has been associated with urinary caffeine and its metabolites such as paraxanthine and theophylline. Caffeine and caffeine metabolites could influence arterial pulse pressure (PP) via sympathomimetic effects, smooth muscle relaxation, and phosphodiesterase inhibition. The purpose of this analysis was to explore the association of ambulatory PP with urinary caffeine and its related metabolites in a large population-based sample. DESIGN AND METHOD: Families were randomly selected from the general population of three Swiss cities (2009-2013). Ambulatory BP monitoring was conducted using validated Diasys Integra devices. PP was defined as the difference between the systolic and diastolic ambulatory BP. Urinary caffeine, paraxanthine, theophylline, and theobromine excretions were measured in 24 h urine using ultra-high performance liquid chromatography tandem mass spectrometry. Urinary excretions were log-transformed to satisfy regression assumptions. We used linear mixed models to explore the associations of urinary caffeine and caffeine metabolite excretions with 24-hour, day- and night-time PP while adjusting for major confounders. RESULTS: The 836 participants (48.9% men) included in this analysis had mean (±SD) age of 47.8 (±17.5), and mean 24-hour systolic and diastolic BP of 120.1 mmHg (±13.9) and 78.0 (±8.6). Except theobromine, log transformed urinary caffeine and caffeine metabolite excretions were associated negatively with 24-hour, daytime and night-time ambulatory PP. 24-hour, daytime, and night-time ambulatory PP decreased by -0.804 mmHg (SE, 0.209), -0.749 (0.215), and -0.968 (0.243) (all P values <0.005), for each doubling excretion of caffeine. Strong negative associations with night-time ambulatory PP were observed for paraxanthine and theophylline.(Figure is included in full-text article.) CONCLUSIONS: : The negative associations of PP with caffeine, paraxanthine, and theophylline excretions suggest that caffeine and its metabolites do lower BP, possibly by modifying arterial stiffness.

5C.09: Heritability of renal function parameters and electrolyte levels in the Swiss population

OBJECTIVE: Electrolytes handling by the kidney is essential for volume and blood pressure (BP) homeostasis but their distribution and heritability are not well described. We estimated the heritability of kidney function as well as of serum and urine concentrations, renal clearances and fractional excretions for sodium, chloride, potassium, calcium, phosphate and magnesium in a Swiss population-based study. DESIGN AND METHOD: Nuclear families were randomly selected from the general population in Switzerland. We estimated glomerular filtration rate (eGFR) using the CKD-EPI and MDRD equations. Urine was collected separately during day and night over 24-hour. We used the ASSOC program (S.A.G.E.) to estimate narrow sense heritability, including as covariates in the model: age, sex, body mass index and study center. RESULTS: The 1128 participants (537 men and 591 women from 273 families), had mean (sd) age of 47.4(17.5) years, body mass index of 25.0 (4.5) kg/m2 and CKD-EPI of 98.0(18.5) mL/min/1.73 m2. Heritability estimates (SE) were 46.0% (0.06), 48.0% (0.06) and 18.0% (0.06) for CKD-EPI, MDRD and 24-hour creatinine clearance (P < 0.05), respectively. Heritability [SE] of serum concentration was highest for calcium (37%[0.06]) and lowest for sodium (13%[0.05]). Heritabilities [SE] of 24-h urine concentrations and excretions, and of fractional excretions were highest for calcium (51%[0.06], 44%[0.06] and 51%[0.06], respectively) and lowest for potassium (11%[0.05], 10%[0.05] and 16%[0.06], respectively). All results were statistically different from zero.(Figure is included in full-text article.) CONCLUSIONS: : Serum and urine levels, urinary excretions and renal handling of electrolytes, particularly calcium, are heritable in the general adult population. Identifying genetic variants involved in electrolytes homeostasis may provide useful insight into the pathophysiological mechanisms involved in common chronic diseases such as kidney diseases, hypertension and diabetes.

4B.05: Plasma Lasma copeptin is associated with insulin resistance in a Swiss population-based study

OBJECTIVE: Previous studies suggest that arginine vasopressin may have a role in metabolic syndrome (MetS) and diabetes by altering liver glycogenolysis, insulin, and glucagon secretion and pituitary ACTH release. We tested whether plasma copeptin, the stable C-terminal fragment of arginine vasopressin prohormone, was associated with insulin resistance and MetS in a Swiss population-based study. DESIGN AND METHOD: We analyzed data from the population-based Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension. Copeptin was assessed by an immunoluminometric assay. Insulin resistance was derived from the HOMA model and calculated as follows: (FPI x FPG)/22.5, where FPI is fasting plasma insulin concentration (mU/L) and FPG fasting plasma glucose (mmol/L). Subjects were classified as having the MetS according to the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III criteria. Mixed multivariate linear regression models were built to explore the association of insulin resistance with copeptin. In addition, multivariate logistic regression models were built to explore the association between MetS and copeptin. In the two analyses, adjustment was done for age, gender, center, tobacco and alcohol consumption, socioeconomic status, physical activity, intake of fruits and vegetables and 24 h urine flow rate. Copeptin was log-transformed for the analyses. RESULTS: Among the 1,089 subjects included in this analysis, 47% were male. Mean (SD) age and body mass index were 47.4 (17.6) years 25.0 (4.5) kg/m2. The prevalence of MetS was 10.5%. HOMA-IR was higher in men (median 1.3, IQR 0.7-2.1) than in women (median 1.0, IQR 0.5-1.6,P < 0.0001). Plasma copeptin was higher in men (median 5.2, IQR 3.7-7.8 pmol/L) than in women (median 3.0, IQR 2.2-4.3 pmol/L), P < 0.0001. HOMA-IR was positively associated with log-copeptin after full adjustment (β (95% CI) 0.19 (0.09-0.29), P < 0.001). MetS was not associated with copeptin after full adjustment (P = 0.92). CONCLUSIONS: Insulin resistance, but not MetS, was associated with higher copeptin levels. Further studies should examine whether modifying pharmacologically the arginine vasopressin system might improve insulin resistance, thereby providing insight into the causal nature of this association.

1D.03: Inactive matrix GLA protein is associated with renal resistive index in a population-based study

OBJECTIVE: Renal resistive index (RRI) varies directly with renal vascular stiffness and pulse pressure. RRI correlates positively with arteriolosclerosis in damaged kidneys and predicts progressive renal dysfunction. Matrix Gla-protein (MGP) is a vascular calcification inhibitor that needs vitamin K to be activated. Inactive MGP, known as desphospho-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP), can be measured in plasma and has been associated with various cardiovascular (CV) markers, CV outcomes and mortality. In this study we hypothesize that increased RRI is associated with high levels of dp-ucMGP. DESIGN AND METHOD: We recruited participants via a multi-center family-based cross-sectional study in Switzerland exploring the role of genes and kidney hemodynamics in blood pressure regulation. Dp-ucMGP was quantified in plasma samples by sandwich ELISA. Renal doppler sonography was performed using a standardized protocol to measure RRIs on 3 segmental arteries in each kidney. The mean of the 6 measures was reported. Multiple regression analysis was performed to estimate associations between RRI and dp-ucMGP adjusting for sex, age, pulse pressure, mean pressure, renal function and other CV risk factors. RESULTS: We included 1035 participants in our analyses. Mean values were 0.64 ± 0.06 for RRI and 0.44 ± 0.21 (nmol/L) for dp-ucMGP. RRI was positively associated with dp-ucMGP both before and after adjustment for sex, age, body mass index, pulse pressure, mean pressure, heart rate, renal function, low and high density lipoprotein, smoking status, diabetes, blood pressure and cholesterol lowering drugs, and history of CV disease (P < 0.001). CONCLUSIONS: RRI is independently and positively associated with high levels of dp-ucMGP after adjustment for pulse pressure and common CV risk factors. Further studies are needed to determine if vitamin K supplementation can have a positive effect on renal vascular stiffness and kidney function.

Three-dimensional hydrodynamic numerical modelling of fold nappe formation, basement-cover deformation and slab detachment with applications to the helvetic nappe system (W Switzerland)

Many three-dimensional (3-D) structures in rock, which formed during the deformation of the Earth's crust and lithosphere, are controlled by a difference in mechanical strength between rock units and are often the result of a geometrical instability. Such structures are, for example, folds, pinch-and-swell structures (due to necking) or cuspate-lobate structures (mullions). These struc-tures occur from the centimeter to the kilometer scale and the related deformation processes con-trol the formation of, for example, fold-and-thrust belts and extensional sedimentary basins or the deformation of the basement-cover interface. The 2-D deformation processes causing these structures are relatively well studied, however, several processes during large-strain 3-D defor-mation are still incompletely understood. One of these 3-D processes is the lateral propagation of these structures, such as fold and cusp propagation in a direction orthogonal to the shortening direction or neck propagation in direction orthogonal to the extension direction. Especially, we are interested in fold nappes which are recumbent folds with amplitudes usually exceeding 10 km and they have been presumably formed by ductile shearing. They often exhibit a constant sense of shearing and a non-linear increase of shear strain towards their overturned limb. The fold axes of the Morcles fold nappe in western Switzerland plunges to the ENE whereas the fold axes in the more eastern Doldenhorn nappe plunges to the WSW. These opposite plunge direc-tions characterize the Rawil depression (Wildstrubel depression). The Morcles nappe is mainly the result of layer parallel contraction and shearing. During the compression the massive lime-stones were more competent than the surrounding marls and shales, which led to the buckling characteristics of the Morcles nappe, especially in the north-dipping normal limb. The Dolden-horn nappe exhibits only a minor overturned fold limb. There are still no 3-D numerical studies which investigate the fundamental dynamics of the formation of the large-scale 3-D structure including the Morcles and Doldenhorn nappes and the related Rawil depression. We study the 3-D evolution of geometrical instabilities and fold nappe formation with numerical simulations based on the finite element method (FEM). Simulating geometrical instabilities caused by sharp variations of mechanical strength between rock units requires a numerical algorithm that can accurately resolve material interfaces for large differences in material properties (e.g. between limestone and shale) and for large deformations. Therefore, our FE algorithm combines a nu-merical contour-line technique and a deformable Lagrangian mesh with re-meshing. With this combined method it is possible to accurately follow the initial material contours with the FE mesh and to accurately resolve the geometrical instabilities. The algorithm can simulate 3-D de-formation for a visco-elastic rheology. The viscous rheology is described by a power-law flow law. The code is used to study the 3-D fold nappe formation, the lateral propagation of folding and also the lateral propagation of cusps due to initial half graben geometry. Thereby, the small initial geometrical perturbations for folding and necking are exactly followed by the FE mesh, whereas the initial large perturbation describing a half graben is defined by a contour line inter-secting the finite elements. Further, the 3-D algorithm is applied to 3-D viscous nacking during slab detachment. The results from various simulations are compared with 2-D resulats and a 1-D analytical solution. -- On retrouve beaucoup de structures en 3 dimensions (3-D) dans les roches qui ont pour origines une déformation de la lithosphère terrestre. Ces structures sont par exemple des plis, des boudins (pinch-and-swell) ou des mullions (cuspate-lobate) et sont présentés de l'échelle centimétrique à kilométrique. Mécaniquement, ces structures peuvent être expliquées par une différence de résistance entre les différentes unités de roches et sont généralement le fruit d'une instabilité géométrique. Ces différences mécaniques entre les unités contrôlent non seulement les types de structures rencontrées, mais également le type de déformation (thick skin, thin skin) et le style tectonique (bassin d'avant pays, chaîne d'avant pays). Les processus de la déformation en deux dimensions (2-D) formant ces structures sont relativement bien compris. Cependant, lorsque l'on ajoute la troisiéme dimension, plusieurs processus ne sont pas complètement compris lors de la déformation à large échelle. L'un de ces processus est la propagation latérale des structures, par exemple la propagation de plis ou de mullions dans la direction perpendiculaire à l'axe de com-pression, ou la propagation des zones d'amincissement des boudins perpendiculairement à la direction d'extension. Nous sommes particulièrement intéressés les nappes de plis qui sont des nappes de charriage en forme de plis couché d'une amplitude plurikilométrique et étant formées par cisaillement ductile. La plupart du temps, elles exposent un sens de cisaillement constant et une augmentation non linéaire de la déformation vers la base du flanc inverse. Un exemple connu de nappes de plis est le domaine Helvétique dans les Alpes de l'ouest. Une de ces nap-pes est la Nappe de Morcles dont l'axe de pli plonge E-NE tandis que de l'autre côté de la dépression du Rawil (ou dépression du Wildstrubel), la nappe du Doldenhorn (équivalent de la nappe de Morcles) possède un axe de pli plongeant O-SO. La forme particulière de ces nappes est due à l'alternance de couches calcaires mécaniquement résistantes et de couches mécanique-ment faibles constituées de schistes et de marnes. Ces différences mécaniques dans les couches permettent d'expliquer les plissements internes à la nappe, particulièrement dans le flanc inver-se de la nappe de Morcles. Il faut également noter que le développement du flanc inverse des nappes n'est pas le même des deux côtés de la dépression de Rawil. Ainsi la nappe de Morcles possède un important flanc inverse alors que la nappe du Doldenhorn en est presque dépour-vue. A l'heure actuelle, aucune étude numérique en 3-D n'a été menée afin de comprendre la dynamique fondamentale de la formation des nappes de Morcles et du Doldenhorn ainsi que la formation de la dépression de Rawil. Ce travail propose la première analyse de l'évolution 3-D des instabilités géométriques et de la formation des nappes de plis en utilisant des simulations numériques. Notre modèle est basé sur la méthode des éléments finis (FEM) qui permet de ré-soudre avec précision les interfaces entre deux matériaux ayant des propriétés mécaniques très différentes (par exemple entre les couches calcaires et les couches marneuses). De plus nous utilisons un maillage lagrangien déformable avec une fonction de re-meshing (production d'un nouveau maillage). Grâce à cette méthode combinée il nous est possible de suivre avec précisi-on les interfaces matérielles et de résoudre avec précision les instabilités géométriques lors de la déformation de matériaux visco-élastiques décrit par une rhéologie non linéaire (n>1). Nous uti-lisons cet algorithme afin de comprendre la formation des nappes de plis, la propagation latérale du plissement ainsi que la propagation latérale des structures de type mullions causé par une va-riation latérale de la géométrie (p.ex graben). De plus l'algorithme est utilisé pour comprendre la dynamique 3-D de l'amincissement visqueux et de la rupture de la plaque descendante en zone de subduction. Les résultats obtenus sont comparés à des modèles 2-D et à la solution analytique 1-D. -- Viele drei dimensionale (3-D) Strukturen, die in Gesteinen vorkommen und durch die Verfor-mung der Erdkruste und Litosphäre entstanden sind werden von den unterschiedlichen mechani-schen Eigenschaften der Gesteinseinheiten kontrolliert und sind häufig das Resulat von geome-trischen Istabilitäten. Zu diesen strukturen zählen zum Beispiel Falten, Pich-and-swell Struktu-ren oder sogenannte Cusbate-Lobate Strukturen (auch Mullions). Diese Strukturen kommen in verschiedenen Grössenordungen vor und können Masse von einigen Zentimeter bis zu einigen Kilometer aufweisen. Die mit der Entstehung dieser Strukturen verbundenen Prozesse kontrol-lieren die Entstehung von Gerbirgen und Sediment-Becken sowie die Verformung des Kontaktes zwischen Grundgebirge und Stedimenten. Die zwei dimensionalen (2-D) Verformungs-Prozesse die zu den genannten Strukturen führen sind bereits sehr gut untersucht. Einige Prozesse wäh-rend starker 3-D Verformung sind hingegen noch unvollständig verstanden. Einer dieser 3-D Prozesse ist die seitliche Fortpflanzung der beschriebenen Strukturen, so wie die seitliche Fort-pflanzung von Falten und Cusbate-Lobate Strukturen senkrecht zur Verkürzungsrichtung und die seitliche Fortpflanzung von Pinch-and-Swell Strukturen othogonal zur Streckungsrichtung. Insbesondere interessieren wir uns für Faltendecken, liegende Falten mit Amplituden von mehr als 10 km. Faltendecken entstehen vermutlich durch duktile Verscherung. Sie zeigen oft einen konstanten Scherungssinn und eine nicht-lineare zunahme der Scherverformung am überkipp-ten Schenkel. Die Faltenachsen der Morcles Decke in der Westschweiz fallen Richtung ONO während die Faltenachsen der östicher gelegenen Doldenhorn Decke gegen WSW einfallen. Diese entgegengesetzten Einfallrichtungen charakterisieren die Rawil Depression (Wildstrubel Depression). Die Morcles Decke ist überwiegend das Resultat von Verkürzung und Scherung parallel zu den Sedimentlagen. Während der Verkürzung verhielt sich der massive Kalkstein kompetenter als der Umliegende Mergel und Schiefer, was zur Verfaltetung Morcles Decke führ-te, vorallem in gegen Norden eifallenden überkippten Schenkel. Die Doldenhorn Decke weist dagegen einen viel kleineren überkippten Schenkel und eine stärkere Lokalisierung der Verfor-mung auf. Bis heute gibt es keine 3-D numerischen Studien, die die fundamentale Dynamik der Entstehung von grossen stark verformten 3-D Strukturen wie den Morcles und Doldenhorn Decken sowie der damit verbudenen Rawil Depression untersuchen. Wir betrachten die 3-D Ent-wicklung von geometrischen Instabilitäten sowie die Entstehung fon Faltendecken mit Hilfe von numerischen Simulationen basiert auf der Finite Elemente Methode (FEM). Die Simulation von geometrischen Instabilitäten, die aufgrund von Änderungen der Materialeigenschaften zwischen verschiedenen Gesteinseinheiten entstehen, erfortert einen numerischen Algorithmus, der in der Lage ist die Materialgrenzen mit starkem Kontrast der Materialeigenschaften (zum Beispiel zwi-schen Kalksteineinheiten und Mergel) für starke Verfomung genau aufzulösen. Um dem gerecht zu werden kombiniert unser FE Algorithmus eine numerische Contour-Linien-Technik und ein deformierbares Lagranges Netz mit Re-meshing. Mit dieser kombinierten Methode ist es mög-lich den anfänglichen Materialgrenzen mit dem FE Netz genau zu folgen und die geometrischen Instabilitäten genügend aufzulösen. Der Algorithmus ist in der Lage visko-elastische 3-D Ver-formung zu rechnen, wobei die viskose Rheologie mit Hilfe eines power-law Fliessgesetzes beschrieben wird. Mit dem numerischen Algorithmus untersuchen wir die Entstehung von 3-D Faltendecken, die seitliche Fortpflanzung der Faltung sowie der Cusbate-Lobate Strukturen die sich durch die Verkürzung eines mit Sediment gefüllten Halbgraben bilden. Dabei werden die anfänglichen geometrischen Instabilitäten der Faltung exakt mit dem FE Netz aufgelöst wäh-rend die Materialgranzen des Halbgrabens die Finiten Elemente durchschneidet. Desweiteren wird der 3-D Algorithmus auf die Einschnürung während der 3-D viskosen Plattenablösung und Subduktion angewandt. Die 3-D Resultate werden mit 2-D Ergebnissen und einer 1-D analyti-schen Lösung verglichen.

Intrinsic ROS-production capacity of nanoparticles

Engineered nanomaterials (ENMs) exhibit special physicochemical properties and thus are finding their way into an increasing number of industries, enabling products with improved properties. Their increased use brings a greater likelihood of exposure to the nanoparticles (NPs) that could be released during the life cycle of nano-abled products. The field of nanotoxicology has emerged as a consequence of the development of these novel materials, and it has gained ever more attention due to the urgent need to gather information on exposure to them and to understand the potential hazards they engender. However, current studies on nanotoxicity tend to focus on pristine ENMs, and they use these toxicity results to generalize risk assessments on human exposure to NPs. ENMs released into the environment can interact with their surroundings, change characteristics and exhibit toxicity effects distinct from those of pristine ENMs. Furthermore, NPs' large surface areas provide extra-large potential interfaces, thus promoting more significant interactions between NPs and other co-existing species. In such processes, other species can attach to a NP's surface and modify its surface functionality, in addition to the toxicity in normally exhibits. One particular occupational health scenario involves NPs and low-volatile organic compounds (LVOC), a common type of pollutant existing around many potential sources of NPs. LVOC can coat a NP's surface and then dominate its toxicity. One important mechanism in nanotoxicology is the creation of reactive oxygen species (ROS) on a NP's surface; LVOC can modify the production of these ROS. In summary, nanotoxicity research should not be limited to the toxicity of pristine NPs, nor use their toxicity to evaluate the health effects of exposure to environmental NPs. Instead, the interactions which NPs have with other environmental species should also be considered and researched. The potential health effects of exposure to NPs should be derived from these real world NPs with characteristics modified by the environment and their distinct toxicity. Failure to suitably address toxicity results could lead to an inappropriate treatment of nano- release, affect the environment and public health and put a blemish on the development of sustainable nanotechnologies as a whole. The main objective of this thesis is to demonstrate a process for coating NP surfaces with LVOC using a well-controlled laboratory design and, with regard to these NPs' capacity to generate ROS, explore the consequences of changing particle toxicity. The dynamic coating system developed yielded stable and replicable coating performance, simulating an important realistic scenario. Clear changes in the size distribution of airborne NPs were observed using a scanning mobility particle sizer, were confirmed using both liquid nanotracking analyses and transmission electron microscopy (TEM) imaging, and were verified thanks to the LVOC coating. Coating thicknesses corresponded to the amount of coating material used and were controlled using the parameters of the LVOC generator. The capacity of pristine silver NPs (Ag NPs) to generate ROS was reduced when they were given a passive coating of inert paraffin: this coating blocked the reactive zones on the particle surfaces. In contrast, a coating of active reduced-anthraquinone contributed to redox reactions and generated ROS itself, despite the fact that ROS generation due to oxidation by Ag NPs themselves was quenched. Further objectives of this thesis included development of ROS methodology and the analysis of ROS case studies. Since the capacity of NPs to create ROS is an important effect in nanotoxicity, we attempted to refine and standardize the use of 2'7-dichlorodihydrofluorescin (DCFH) as a chemical tailored for the characterization of NPs' capacity for ROS generation. Previous studies had reported a wide variety of results, which were due to a number of insufficiently well controlled factors. We therefore cross-compared chemicals and concentrations, explored ways of dispersing NP samples in liquid solutions, identified sources of contradictions in the literature and investigated ways of reducing artificial results. The most robust results were obtained by sonicating an optimal sample of NPs in a DCFH-HRP solution made of 5,M DCFH and 0.5 unit/ml horseradish peroxidase (HRP). Our findings explained how the major reasons for previously conflicting results were the different experimental approaches used and the potential artifacts appearing when using high sample concentrations. Applying our advanced DCFH protocol with other physicochemical characterizations and biological analyses, we conducted several case studies, characterizing aerosols and NP samples. Exposure to aged brake wear dust engenders a risk of potential deleterious health effects in occupational scenarios. We performed microscopy and elemental analyses, as well as ROS measurements, with acellular and cellular DCFH assays. TEM images revealed samples to be heterogeneous mixtures with few particles in the nano-scale. Metallic and non-metallic elements were identified, primarily iron, carbon and oxygen. Moderate amounts of ROS were detected in the cell-free fluorescent tests; however, exposed cells were not dramatically activated. In addition to their highly aged state due to oxidation, the reason aged brake wear samples caused less oxidative stress than fresh brake wear samples may be because of their larger size and thus smaller relative reactive surface area. Other case studies involving welding fumes and differently charged NPs confirmed the performance of our DCFH assay and found ROS generation linked to varying characteristics, especially the surface functionality of the samples. Les nanomatériaux manufacturés (ENM) présentent des propriétés physico-chimiques particulières et ont donc trouvés des applications dans un nombre croissant de secteurs, permettant de réaliser des produits ayant des propriétés améliorées. Leur utilisation accrue engendre un plus grand risque pour les êtres humains d'être exposés à des nanoparticules (NP) qui sont libérées au long de leur cycle de vie. En conséquence, la nanotoxicologie a émergé et gagné de plus en plus d'attention dû à la nécessité de recueillir les renseignements nécessaires sur l'exposition et les risques associés à ces nouveaux matériaux. Cependant, les études actuelles sur la nanotoxicité ont tendance à se concentrer sur les ENM et utiliser ces résultats toxicologiques pour généraliser l'évaluation des risques sur l'exposition humaine aux NP. Les ENM libérés dans l'environnement peuvent interagir avec l'environnement, changeant leurs caractéristiques, et montrer des effets de toxicité distincts par rapport aux ENM originaux. Par ailleurs, la grande surface des NP fournit une grande interface avec l'extérieur, favorisant les interactions entre les NP et les autres espèces présentes. Dans ce processus, d'autres espèces peuvent s'attacher à la surface des NP et modifier leur fonctionnalité de surface ainsi que leur toxicité. Un scénario d'exposition professionnel particulier implique à la fois des NP et des composés organiques peu volatils (LVOC), un type commun de polluant associé à de nombreuses sources de NP. Les LVOC peuvent se déposer sur la surface des NP et donc dominer la toxicité globale de la particule. Un mécanisme important en nanotoxicologie est la création d'espèces réactives d'oxygène (ROS) sur la surface des particules, et les LVOC peuvent modifier cette production de ROS. En résumé, la recherche en nanotoxicité ne devrait pas être limitée à la toxicité des ENM originaux, ni utiliser leur toxicité pour évaluer les effets sur la santé de l'exposition aux NP de l'environnement; mais les interactions que les NP ont avec d'autres espèces environnementales doivent être envisagées et étudiées. Les effets possibles sur la santé de l'exposition aux NP devraient être dérivés de ces NP aux caractéristiques modifiées et à la toxicité distincte. L'utilisation de résultats de toxicité inappropriés peut conduire à une mauvaise prise en charge de l'exposition aux NP, de détériorer l'environnement et la santé publique et d'entraver le développement durable des industries de la nanotechnologie dans leur ensemble. L'objectif principal de cette thèse est de démontrer le processus de déposition des LVOC sur la surface des NP en utilisant un environnement de laboratoire bien contrôlé et d'explorer les conséquences du changement de toxicité des particules sur leur capacité à générer des ROS. Le système de déposition dynamique développé a abouti à des performances de revêtement stables et reproductibles, en simulant des scénarios réalistes importants. Des changements clairs dans la distribution de taille des NP en suspension ont été observés par spectrométrie de mobilité électrique des particules, confirmé à la fois par la méthode dite liquid nanotracking analysis et par microscopie électronique à transmission (MET), et a été vérifié comme provenant du revêtement par LVOC. La correspondance entre l'épaisseur de revêtement et la quantité de matériau de revêtement disponible a été démontré et a pu être contrôlé par les paramètres du générateur de LVOC. La génération de ROS dû aux NP d'argent (Ag NP) a été diminuée par un revêtement passif de paraffine inerte bloquant les zones réactives à la surface des particules. Au contraire, le revêtement actif d'anthraquinone réduit a contribué aux réactions redox et a généré des ROS, même lorsque la production de ROS par oxydation des Ag NP avec l'oxygène a été désactivé. Les objectifs associés comprennent le développement de la méthodologie et des études de cas spécifique aux ROS. Etant donné que la capacité des NP à générer des ROS contribue grandement à la nanotoxicité, nous avons tenté de définir un standard pour l'utilisation de 27- dichlorodihydrofluorescine (DCFH) adapté pour caractériser la génération de ROS par les NP. Des etudes antérieures ont rapporté une grande variété de résultats différents, ce qui était dû à un contrôle insuffisant des plusieurs facteurs. Nous avons donc comparé les produits chimiques et les concentrations utilisés, exploré les moyens de dispersion des échantillons HP en solution liquide, investigué les sources de conflits identifiées dans les littératures et étudié les moyens de réduire les résultats artificiels. De très bon résultats ont été obtenus par sonication d'une quantité optimale d'échantillons de NP en solution dans du DCFH-HRP, fait de 5 nM de DCFH et de 0,5 unité/ml de Peroxydase de raifort (HRP). Notre étude a démontré que les principales raisons causant les conflits entre les études précédemment conduites dans la littérature étaient dues aux différentes approches expérimentales et à des artefacts potentiels dus à des concentrations élevées de NP dans les échantillons. Utilisant notre protocole DCFH avancé avec d'autres caractérisations physico-chimiques et analyses biologiques, nous avons mené plusieurs études de cas, caractérisant les échantillons d'aérosols et les NP. La vielle poussière de frein en particulier présente un risque élevé d'exposition dans les scénarios professionnels, avec des effets potentiels néfastes sur la santé. Nous avons effectué des analyses d'éléments et de microscopie ainsi que la mesure de ROS avec DCFH cellulaire et acellulaire. Les résultats de MET ont révélé que les échantillons se présentent sous la forme de mélanges de particules hétérogènes, desquels une faible proportion se trouve dans l'échelle nano. Des éléments métalliques et non métalliques ont été identifiés, principalement du fer, du carbone et de l'oxygène. Une quantité modérée de ROS a été détectée dans le test fluorescent acellulaire; cependant les cellules exposées n'ont pas été très fortement activées. La raison pour laquelle les échantillons de vielle poussière de frein causent un stress oxydatif inférieur par rapport à la poussière de frein nouvelle peut-être à cause de leur plus grande taille engendrant une surface réactive proportionnellement plus petite, ainsi que leur état d'oxydation avancé diminuant la réactivité. D'autres études de cas sur les fumées de soudage et sur des NP différemment chargées ont confirmé la performance de notre test DCFH et ont trouvé que la génération de ROS est liée à certaines caractéristiques, notamment la fonctionnalité de surface des échantillons.

Early life host-microbe interactions : implications for the development of asthma

Plus de 300 millions de personnes dans le monde souffrent de l'asthme. L'asthme est une maladie inflammatoire chronique des voies respiratoires caractérisée par des symptômes variables et récurrents, une obstruction bronchique réversible et des bronchospasmes. Les symptômes communs incluent une respiration sifflante, de la toux, une oppression thoracique et de la dyspnée. Normalement, la maladie commence à se manifester pendant l'enfance. Pourtant, facteurs génétiques héréditaires et événements environnementaux survenant au cours de la petite enfance sont responsables de sa manifestation, indiquant que le développement de la maladie est lié à des événements qui se produisent bien avant son déclenchement. L'infection respiratoire virale aiguë constitue un de ces facteurs environnementaux jouant un rôle prépondérant. Un des virus les plus communs est le virus respiratoire syncytial (VRS), qui infecte presque tous les enfants avant l'âge de 2 ans. Ce virus, s'il infecte des tout-petits, peut en effet provoquer une bronchiolite aiguë, un phénomène qui a été épidémiologiquement lié à l'apparition d'asthme plus tard dans la vie. Dans le premier chapitre de cette thèse, nous avons étudié, chez la souris, comment une infection avec le VRS influe sur l'asthme allergique. Nous avons constaté que seule l'infection des souris à l'état de nouveau-né prédispose à un asthme allergique plus sévère chez l'adulte. En effet, si des souris adultes étaient infectées, elles étaient protégées contre l'apparition des symptômes asthmatiques. Cela nous a mené à investiguer les mécanismes immunitaires spécifiques durant cette courte période du début de la vie. Deux événements se produisent en parallèle au cours de la petite enfance: (1) Le système immunitaire, qui est encore immature immédiatement après la naissance, commence à se développer pour être en mesure de jouer son rôle protecteur contre les agents infectieux. (2) Le corps, y compris les poumons, est colonisé par des bactéries commensales, qui vivent en symbiose avec leur hôte humain. Chez l'adulte, ces bactéries sont connues pour influencer notre système immunitaire, l'éduquant à générer des réponses immunitaires adéquates et efficaces. Dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons voulu déterminer si ces bactéries symbiotiques étaient impliquées dans l'éducation du système immunitaire du nouveau-né et quelles conséquences cela pourrait avoir sur les réponses immunitaires engendrées par ce dernier. Pour étudier l'effet de ces bactéries symbiotiques, nous avons utilisé des souris stériles, en d'autres termes des souris qui n'hébergent pas ces bactéries symbiotiques. En comparant ces souris stériles à des souris qui abritent une flore microbienne normale, nous avons constaté que les bactéries symbiotiques sont vitales pour la bonne éducation du système immunitaire du nouveau-né. Nous avons démontré que le contact direct des cellules immunitaires avec la flore microbienne dans les poumons modifie le phénotype de ces cellules immunitaires, ce qui change probablement leur réaction au cours de réponses immunitaires. Nous avons donc vérifié si l'éducation immunitaire induite par cette microflore est importante pour prévenir les maladies pulmonaires telles que l'asthme allergique, affections qui sont causées par une réaction excessive du système immunitaire envers des agents inoffensifs. En effet, nous avons observé que le processus de maturation du système immunitaire néonatal, lequel a été déclenché et façonné par la flore microbienne, est important pour éviter une réaction asthmatique exagérée chez la souris adulte. Ce phénomène est dû aux lymphocytes T régulateurs. Ces cellules, dont la présence est induite dans les poumons, ont des capacités immunosuppressives et atténuent donc les réponses immunitaires pour prévenir une inflammation excessive. En conclusion, nous avons montré dans cette thèse que la colonisation par des bactéries symbiotiques tôt dans la vie est un événement décisif pour la maturation du système immunitaire et pour prévenir le développement de l'asthme. Dans l'avenir, il serait intéressant de découvrir quelles bactéries sont présentes dans les poumons du nouveau-né et lesquelles sont directement impliquées dans ce processus de maturation immunitaire. Une prochaine étape serait alors de favoriser la présence de ces bactéries au début de la vie au moyen d'un traitement avec des agents pré- ou probiotiques, ce qui pourrait éventuellement contribuer à une prévention précoce du développement de l'asthme. -- L'asthme est une maladie chronique inflammatoire des voies respiratoires affectant près de 300 millions d'individus dans le monde. Bien que les traits caractéristiques du phénotype asthmatique s'établissent généralement pendant l'enfance, la prédisposition au développement de la maladie est intimement liée à des événements survenant durant la petite enfance, comme le sont par exemple les infections virales respiratoires aiguës. Les mécanismes par lesquels ces événements provoquent un dysfonctionnement immunitaire et, par conséquent, conduisent au développement de l'asthme n'ont pas encore été entièrement décelés. La dysbiose du microbiote des voies respiratoires a été récemment associes au phénotype asthmatique, touisTcis, la cuûoboiatioî! d un lien cause à effet entre la dysbiose microbienne et l'apparition des symptômes asthmatiques reste à être démontrée. Dans cette thèse, nous avons étudié le rôle que joue la colonisation microbienne des voies respiratoires au cours de la petite enfance dans la maturation du système immunitaire ainsi que dans la protection contre l'inflammation pulmonaire de type allergique. Nous avons de surcroît développé un modèle expérimental pour comprendre comment les infections virales respiratoires interfèrent avec ce processus. Dans la première partie de cette thèse, nous avons évalué l'effet d'infections causées par le virus respiratoire syncytial (VRS) sur le développement de l'asthme. En accord avec des études épidémiologiques, nous avons constaté qu'une infection au VRS lors de la période néonatale exacerbait les réponses pulmonaires allergiques ultérieures. Par contraste, une infection à l'âge adulte avait un effet protecteur. Nous avons ainsi démontré que l'influence d'une infection à VRS sur l'issue et la sévérité de l'asthme respiratoire était strictement dépendante de l'âge. Ces résultats nous ont conduit à émettre l'hypothèse que des différences dans le phénotype homéostatique des cellules immunitaires pourraient être responsables de ces disparités liées à l'âge. Par conséquent, dans la deuxième partie de cette thèse, nous avons suivi et caractérisé le processus de maturation des cellules immunitaires dans les poumons du nouveau-né en condition d'homéostasie. Nous avons découvert que leur phénotype change de façon dynamique pendant le développement néonatal et que la colonisation par des microbes était déterminante pour la maturation des cellules immunitaires dans les poumons. Dans la dernière partie de cette thèse, nous avons démontré comment le microbiote pulmonaire éduque le développement immunitaire durant la période néonatale l'orientant de manière à induire une tolérance face aux aéroallergènes. Nous avons découvert que la colonisation microbienne des voies respiratoires provoque une expression transitoire de PD-L1 sur les cellules dendritiques (CD) pulmonaires du type CD11b+ dans les deux premières semaines de la vie. Cet événement engendre par la suite la génération de lymphocytes T régulateurs (TREG) dans les poumons, lesquels sont responsables de la protection contre une réponse inflammatoire allergique exagérée chez la souris adulte. Par conséquent, nous proposons un rôle pivot de la maturation immunitaire induite par le microbiote pulmonaire dans l'établissement de la tolérance aux aéroallergènes. En conclusion, les résultats présentés dans cette thèse fournissent de nouveaux indices révélant comment des événements se produisant lors de la petite enfance peuvent façonner les réponses du système immunitaire dirigées contre les allergènes et soulignent le rôle central joué par le microbiote pulmonaire dans l'édification d'une réponse immunitaire équilibrée. En résumé, notre travail met en évidence le microbiote pulmonaire comme étant une cible potentielle pour la prévention de certaines maladies respiratoires. -- Asthma is a chronic inflammatory disorder of the respiratory tract and affects approximately 300 million individuals world-wide. Although the asthmatic phenotype commonly establishes during childhood, predisposition towards disease development has been linked to events in early infancy, such as severe respiratory viral infections. However, the mechanisms by which these events cause immune dysfunction and, therefore, lead to the development of asthma have yet to be fully deciphered. Dysbiosis of the airway microbiota has recently been associated with the asthmatic phenotype; however, conclusive evidence for a causal link between microbial dysbiosis in the ail ways and asthma development is still missing. In this thesis we investigated the role of early-life microbial airway colonization in immune maturation and the protection against allergic airway inflammation and established an experimental model to address how respiratory viral infections interfere in this process. In the first part of this thesis we evaluated the effect of Respiratory syncytial virus (RSV) infections on the development of asthma. In concurrence with epidemiological studies, we found that neonatal infection exacerbated subsequent allergic airway inflammation. In contrast, adult infection was protective in the same context. Thus, we could demonstrate that the influence of RSV infection on subsequent allergic airway responses was strictly age-dependent. These findings led us to the hypothesis that differences in the homeostatic phenotype of immune cells could be responsible for the age-related disparities seen within the context of RSV. Therefore, in a second part of this thesis, we followed the process of homeostatic immune cell maturation in the neonatal lung. Immune cell phenotypes changed dynamically during neonatal development. We discovered that the colonization with microbes was central to the maturation of immune cells in the lung. In the last part of this thesis, we demonstrated how microbiota-driven immune development during the neonatal period induces tolerance against aeroallergens. We discovered that microbial colonization led to a transient programmed death-ligand (PD-L) 1 expression on CD11b+ pulmonary dendritic cells (DCs) during the first two weeks of life. This in turn induced regulatory T (TREG) cells in the lung, which were responsible for the protection against exaggerated allergic airway inflammation in adult mice. Thus, we propose a key role for microbiota-driven immune maturation in the establishment of tolerance towards aeroallergens. In conclusion, the results presented in this thesis provide new insights into how early-life events shape pulmonary immune responses towards allergens and suggest the airway microbiota as a key player in establishing a balanced immune response. Overall, our work highlights the airway microbiota as potential target for disease prevention.

Diagnosis by imaging : the case of textbooks of diseases of the nervous system (1850-1920)

Les traités scientifiques ne font que depuis peu d'années l'objet d'études en histoire des sciences. Pourtant, ces traités ont énormément à apporter car ils renseignent sur la manière de raisonner des auteurs, ainsi que sur le développement d'une discipline. Dans ce travail de doctorat, différents traités des maladies du système nerveux ont été dépouillés, notamment le traité de Sémiologie des affections du système nerveux (1914) de Jules Dejerine (1849-1917). Ce traité a été analysé de trois manières différentes. Il a tout d'abord été comparé à une édition précédente publiée sous forme de chapitre (1901), révélant un large remodelage du contenu du traité, suggérant une évolution rapide de la discipline neurologique en l'espace de quelques années. Deuxièmement, l'analyse de la Sémiologie a permis de recréer un réseau de professionnels avec qui Jules Dejerine était en contact et, en parcourant les livres publiés par ces auteurs, il a été possible de décrire de quelle manière ces auteurs se citent mutuellement. Finalement, ces livres contiennent de nombreuses illustrations, qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui illustrent des patients ou des pièces anatomiques pour « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la lésion, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Grâce à ces trois axes de recherche, un traité devient un outil de travail dynamique, qui évolue au fil des rééditions, influencé par les critiques et commentaires retrouvés dans d'autres traités et articles, et par les progrès accomplis dans la discipline traitée. Des, passages et certaines images de l'ouvrage circulent également de traité en traité et véhiculent l'autorité de l'auteur de ces passages et images qui en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Au début du XXe siècle, la neurologie est une jeune spécialité médicale qui se développe rapidement. Les différents médecins publient des traités, communiquent entre eux et échangent leurs données. Un traité scientifique est un outil de travail dynamique qui évolue avec les rééditions et le développement d'une discipline. Ces ouvrages recèlent toutes sortes d'informations et leur analyse ne fait que depuis peu de temps l'objet d'études en histoire des sciences. Ces traités regorgent notamment d'illustrations qui sont associées à la notion de « preuve » : les auteurs utilisent des images sous forme de dessins, de photographies ou de schémas qui représentent des patients ou des pièces anatomiques afin de « montrer » la maladie ou la lésion. Chaque illustration a un rôle à jouer pour décrire la pathologie, montrer la progression de la maladie et elle aide le médecin à poser le diagnostic. Les auteurs des traités, qui viennent d'Europe et d'Amérique du Nord, se citent mutuellement, permettant au lecteur de recréer leur réseau de professionnels au niveau international. De plus, comme ces auteurs réutilisent les observations et les illustrations des autres, celles-ci circulent de traité en traité et en viennent à représenter la maladie. Ce transfert d'images joue également un rôle dans la standardisation du diagnostic et dans l'unification de la neurologie à travers le monde occidental au début du XXe siècle, une période charnière pour l'histoire de la médecine. -- Until recently, the study of textbooks has been neglected in the history of the sciences. However, textbooks can provide fruitful sources of information regarding the way authors work and the development of a particular discipline. This dissertation reviews editions of a single textbook, the Sémiologie des affections du système nerveux (1914) by Jules Dejerine (1849-1917). This textbook enabled the description of three axes of research. Firstly, by comparing the book to a first edition published as a chapter, one can acknowledge an extensive remodeling of the content of the book, suggesting a vast increase in knowledge over time. Secondly, by looking at the authors that Dejerine quotes repeatedly, it becomes possible to recreate his professional network, to review the works of these authors and to determine how they cross-reference each other. Thirdly, these textbooks contain numerous medical illustrations, which are linked with the concept of "proof;" the authors demonstrate a willingness to "show" the lesion or the pathology by publishing an image. Drawings, schematic representations, radiographies, or photographs of patients or of anatomical preparations all have their own purpose in describing the lesion and the progression of the disease. They assist in the diagnosis of the pathology. By looking at all of these aspects, it is therefore possible to conclude that a neurological textbook is a dynamic object that evolves through re-editions, comments and references found in other textbooks and by the circulations of parts of these books, such as the images. The illustrations also carry the author's authority, since their ongoing use claims that the work by the owner of the image has been endorsed by others. At the same time, it validates the borrowers' arguments. By using medical illustrations from different authors worldwide, the authors are also making a claim to a common language, to a similar way of examining patients, and about how much they depend on medical imagery to prove their points. In that sense, by focusing upon these textbooks, one can affirm that neurology already existed as a worldwide specialty at the turn of the twentieth century. Much more than mere accompaniments to the text, images were of paramount importance to the unification of neurology.

Inactive Matrix Gla-Protein is associated with arterial stiffness in an adult population-based study

Increased pulse wave velocity (PWV) is a marker of aortic stiffness and an independent predictor of mortality. Matrix Gla-protein (MGP) is a vascular calcification inhibitor that needs vitamin K to be activated. Inactive MGP, known as desphospho-uncarboxylated MGP (dp-ucMGP), can be measured in plasma and has been associated with various cardiovascular markers, cardiovascular outcomes, and mortality. In this study, we hypothesized that high levels of dp-ucMGP are associated with increased PWV. We recruited participants via a multicenter family-based cross-sectional study in Switzerland. Dp-ucMGP was quantified in plasma by sandwich ELISA. Aortic PWV was determined by applanation tonometry using carotid and femoral pulse waveforms. Multiple regression analysis was performed to estimate associations between PWV and dp-ucMGP adjusting for age, renal function, and other cardiovascular risk factors. We included 1001 participants in our analyses (475 men and 526 women). Mean values were 7.87±2.10 m/s for PWV and 0.43±0.20 nmol/L for dp-ucMGP. PWV was positively associated with dp-ucMGP both before and after adjustment for sex, age, body mass index, height, systolic and diastolic blood pressure (BP), heart rate, renal function, low- and high-density lipoprotein, glucose, smoking status, diabetes mellitus, BP and cholesterol lowering drugs, and history of cardiovascular disease (P≤0.01). In conclusion, high levels of dp-ucMGP are independently and positively associated with arterial stiffness after adjustment for common cardiovascular risk factors, renal function, and age. Experimental studies are needed to determine whether vitamin K supplementation slows arterial stiffening by increasing MGP carboxylation.

Heritability of ambulatory and office blood pressure in the Swiss population.

BACKGROUND: Blood pressure (BP) is known to aggregate in families. Yet, heritability estimates are population-specific and no Swiss data have been published so far. We estimated the heritability of ambulatory and office BP in a Swiss population-based sample. METHODS: The Swiss Kidney Project on Genes in Hypertension is a population-based family study focusing on BP genetics. Office and ambulatory BP were measured in 1009 individuals from 271 nuclear families. Heritability was estimated for SBP, DBP, and pulse pressure using a maximum likelihood method implanted in the Statistical Analysis in Genetic Epidemiology software. RESULTS: The 518 women and 491 men included in this analysis had a mean (±SD) age of 48.3 (±17.4) and 47.3 (±17.7) years, and a mean BMI of 23.8 (±4.2) and 25.9 (±4.1) kg/m, respectively. Narrow-sense heritability estimates (±standard error) for ambulatory SBP, DBP, and pulse pressure were 0.37 ± 0.07, 0.26 ± 0.07, and 0.29 ± 0.07 for 24-h BP; 0.39 ± 0.07, 0.28 ± 0.07, and 0.27 ± 0.07 for day BP; and 0.25 ± 0.07, 0.20 ± 0.07, and 0.30 ± 0.07 for night BP, respectively (all P < 0.001). Heritability estimates for office SBP, DBP, and pulse pressure were 0.21 ± 0.08, 0.25 ± 0.08, and 0.18 ± 0.07 (all P < 0.01). CONCLUSIONS: We found significant heritability estimates for both ambulatory and office BP in this Swiss population-based study. Our findings justify the ongoing search for the genetic determinants of BP.

Cognitive anatomy of the temporal lobe: Effect of personality in population with mild cognitive impairment & Functional specialization for memory systems in healthy individuals.

Résumé: L'impact de la maladie d'Alzheimer (MA) est dévastateur pour la vie quotidienne de la personne affectée, avec perte progressive de la mémoire et d'autres facultés cognitives jusqu'à la démence. Il n'existe toujours pas de traitement contre cette maladie et il y a aussi une grande incertitude sur le diagnostic des premiers stades de la MA. La signature anatomique de la MA, en particulier l'atrophie du lobe temporal moyen (LTM) mesurée avec la neuroimagerie, peut être utilisée comme un biomarqueur précoce, in vivo, des premiers stades de la MA. Toutefois, malgré le rôle évident du LMT dans les processus de la mémoire, nous savons que les modèles anatomiques prédictifs de la MA basés seulement sur des mesures d'atrophie du LTM n'expliquent pas tous les cas cliniques. Au cours de ma thèse, j'ai conduit trois projets pour comprendre l'anatomie et le fonctionnement du LMT dans (1) les processus de la maladie et dans (2) les processus de mémoire ainsi que (3) ceux de l'apprentissage. Je me suis intéressée à une population avec déficit cognitif léger (« Mild Cognitive Impairment », MCI), à risque pour la MA. Le but du premier projet était de tester l'hypothèse que des facteurs, autres que ceux cognitifs, tels que les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles dans le LTM. De plus, la diversité phénotypique des manifestations précliniques de la MA provient aussi d'une connaissance limitée des processus de mémoire et d'apprentissage dans le cerveau sain. L'objectif du deuxième projet porte sur l'investigation des sous-régions du LTM, et plus particulièrement de leur contribution dans différentes composantes de la mémoire de reconnaissance chez le sujet sain. Pour étudier cela, j'ai utilisé une nouvelle méthode multivariée ainsi que l'IRM à haute résolution pour tester la contribution de ces sous-régions dans les processus de familiarité (« ou Know ») et de remémoration (ou « Recollection »). Finalement, l'objectif du troisième projet était de tester la contribution du LTM en tant que système de mémoire dans l'apprentissage et l'interaction dynamique entre différents systèmes de mémoire durant l'apprentissage. Les résultats du premier projet montrent que, en plus du déficit cognitif observé dans une population avec MCI, les traits de personnalité peuvent expliquer les différences interindividuelles du LTM ; notamment avec une plus grande contribution du neuroticisme liée à une vulnérabilité au stress et à la dépression. Mon étude a permis d'identifier un pattern d'anormalité anatomique dans le LTM associé à la personnalité avec des mesures de volume et de diffusion moyenne du tissu. Ce pattern est caractérisé par une asymétrie droite-gauche du LTM et un gradient antéro-postérieur dans le LTM. J'ai interprété ce résultat par des propriétés tissulaires et neurochimiques différemment sensibles au stress. Les résultats de mon deuxième projet ont contribué au débat actuel sur la contribution des sous-régions du LTM dans les processus de familiarité et de remémoration. Utilisant une nouvelle méthode multivariée, les résultats supportent premièrement une dissociation des sous-régions associées aux différentes composantes de la mémoire. L'hippocampe est le plus associé à la mémoire de type remémoration et le cortex parahippocampique, à la mémoire de type familiarité. Deuxièmement, l'activation correspondant à la trace mnésique pour chaque type de mémoire est caractérisée par une distribution spatiale distincte. La représentation neuronale spécifique, « sparse-distributed», associée à la mémoire de remémoration dans l'hippocampe serait la meilleure manière d'encoder rapidement des souvenirs détaillés sans interférer les souvenirs précédemment stockés. Dans mon troisième projet, j'ai mis en place une tâche d'apprentissage en IRM fonctionnelle pour étudier les processus d'apprentissage d'associations probabilistes basé sur le feedback/récompense. Cette étude m'a permis de mettre en évidence le rôle du LTM dans l'apprentissage et l'interaction entre différents systèmes de mémoire comme la mémoire procédurale, perceptuelle ou d'amorçage et la mémoire de travail. Nous avons trouvé des activations dans le LTM correspondant à un processus de mémoire épisodique; les ganglions de la base (GB), à la mémoire procédurale et la récompense; le cortex occipito-temporal (OT), à la mémoire de représentation perceptive ou l'amorçage et le cortex préfrontal, à la mémoire de travail. Nous avons également observé que ces régions peuvent interagir; le type de relation entre le LTM et les GB a été interprété comme une compétition, ce qui a déjà été reporté dans des études récentes. De plus, avec un modèle dynamique causal, j'ai démontré l'existence d'une connectivité effective entre des régions. Elle se caractérise par une influence causale de type « top-down » venant de régions corticales associées avec des processus de plus haut niveau venant du cortex préfrontal sur des régions corticales plus primaires comme le OT cortex. Cette influence diminue au cours du de l'apprentissage; cela pourrait correspondre à un mécanisme de diminution de l'erreur de prédiction. Mon interprétation est que cela est à l'origine de la connaissance sémantique. J'ai également montré que les choix du sujet et l'activation cérébrale associée sont influencés par les traits de personnalité et des états affectifs négatifs. Les résultats de cette thèse m'ont amenée à proposer (1) un modèle expliquant les mécanismes possibles liés à l'influence de la personnalité sur le LTM dans une population avec MCI, (2) une dissociation des sous-régions du LTM dans différents types de mémoire et une représentation neuronale spécifique à ces régions. Cela pourrait être une piste pour résoudre les débats actuels sur la mémoire de reconnaissance. Finalement, (3) le LTM est aussi un système de mémoire impliqué dans l'apprentissage et qui peut interagir avec les GB par une compétition. Nous avons aussi mis en évidence une interaction dynamique de type « top -down » et « bottom-up » entre le cortex préfrontal et le cortex OT. En conclusion, les résultats peuvent donner des indices afin de mieux comprendre certains dysfonctionnements de la mémoire liés à l'âge et la maladie d'Alzheimer ainsi qu'à améliorer le développement de traitement. Abstract: The impact of Alzheimer's disease is devastating for the daily life of the affected patients, with progressive loss of memory and other cognitive skills until dementia. We still lack disease modifying treatment and there is also a great amount of uncertainty regarding the accuracy of diagnostic classification in the early stages of AD. The anatomical signature of AD, in particular the medial temporal lobe (MTL) atrophy measured with neuroimaging, can be used as an early in vivo biomarker in early stages of AD. However, despite the evident role of MTL in memory, we know that the derived predictive anatomical model based only on measures of brain atrophy in MTL does not explain all clinical cases. Throughout my thesis, I have conducted three projects to understand the anatomy and the functioning of MTL on (1) disease's progression, (2) memory process and (3) learning process. I was interested in a population with mild cognitive impairment (MCI), at risk for AD. The objective of the first project was to test the hypothesis that factors, other than the cognitive ones, such as the personality traits, can explain inter-individual differences in the MTL. Moreover, the phenotypic diversity in the manifestations of preclinical AD arises also from the limited knowledge of memory and learning processes in healthy brain. The objective of the second project concerns the investigation of sub-regions of the MTL, and more particularly their contributions in the different components of recognition memory in healthy subjects. To study that, I have used a new multivariate method as well as MRI at high resolution to test the contribution of those sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Finally, the objective of the third project was to test the contribution of the MTL as a memory system in learning and the dynamic interaction between memory systems during learning. The results of the first project show that, beyond cognitive state of impairment observed in the population with MCI, the personality traits can explain the inter-individual differences in the MTL; notably with a higher contribution of neuroticism linked to proneness to stress and depression. My study has allowed identifying a pattern of anatomical abnormality in the MTL related to personality with measures of volume and mean diffusion of the tissue. That pattern is characterized by right-left asymmetry in MTL and an anterior to posterior gradient within MTL. I have interpreted that result by tissue and neurochemical properties differently sensitive to stress. Results of my second project have contributed to the actual debate on the contribution of MTL sub-regions in the processes of familiarity and recollection. Using a new multivariate method, the results support firstly a dissociation of the subregions associated with different memory components. The hippocampus was mostly associated with recollection and the surrounding parahippocampal cortex, with familiarity type of memory. Secondly, the activation corresponding to the mensic trace for each type of memory is characterized by a distinct spatial distribution. The specific neuronal representation, "sparse-distributed", associated with recollection in the hippocampus would be the best way to rapidly encode detailed memories without overwriting previously stored memories. In the third project, I have created a learning task with functional MRI to sudy the processes of learning of probabilistic associations based on feedback/reward. That study allowed me to highlight the role of the MTL in learning and the interaction between different memory systems such as the procedural memory, the perceptual memory or priming and the working memory. We have found activations in the MTL corresponding to a process of episodic memory; the basal ganglia (BG), to a procedural memory and reward; the occipito-temporal (OT) cortex, to a perceptive memory or priming and the prefrontal cortex, to working memory. We have also observed that those regions can interact; the relation type between the MTL and the BG has been interpreted as a competition. In addition, with a dynamic causal model, I have demonstrated a "top-down" influence from cortical regions associated with high level cortical area such as the prefrontal cortex on lower level cortical regions such as the OT cortex. That influence decreases during learning; that could correspond to a mechanism linked to a diminution of prediction error. My interpretation is that this is at the origin of the semantic knowledge. I have also shown that the subject's choice and the associated brain activation are influenced by personality traits and negative affects. Overall results of this thesis have brought me to propose (1) a model explaining the possible mechanism linked to the influence of personality on the MTL in a population with MCI, (2) a dissociation of MTL sub-regions in different memory types and a neuronal representation specific to each region. This could be a cue to resolve the actual debates on recognition memory. Finally, (3) the MTL is also a system involved in learning and that can interact with the BG by a competition. We have also shown a dynamic interaction of « top -down » and « bottom-up » types between the pre-frontal cortex and the OT cortex. In conclusion, the results could give cues to better understand some memory dysfunctions in aging and Alzheimer's disease and to improve development of treatment.

Tracking the ghost of coevolution in specific plant-insect interactions : the case of the pollination system between the globeflower Trollius europaeus and seven european Chiastocheta flies

This study aims at understanding the evolutionary processes at work in specialized species interactions. Prom the macroevolutionary perspective, coevolution among specialized taxa was proposed to be one of the major processes generating biodiversity. We challenge this idea from the theoretical and practical perspective and through a literature review and show that the major hypotheses linking coevolutionary process with macroevolutionary patterns do not necessarily predict lineage co diversification and parallel speciation, limit¬ing the utility of the comparative phylogenenetic approach for investigating coevolution¬ary processes. We also point to the rarity of observed long-term coevolutionary dynamics among lineages and propose that coevolution rather occurs in shorter timescales, followed by ecological fitting. Prom the empirical point, we focus on the nursery pollination interaction between the European globeflower Trollius europaeus (Ranunculaceae) and its associated Chiastocheta flies (Anthomyiidae; Diptera) as a model system of evolution and maintenance of special¬ized interactions. The flies are obligate parasites of the seeds, but also pollinate the plant - it was thus proposed that both species are mutually dependent. Contrasting with the paradigm used for two decades of research on this system, we show that the female fitness component of the plant is similar in the populations with and without Chiastocheta. The plant is thus not exclusively dependent on the flies for reproduction. We discuss this result in the context of the factors responsible for the evolution of mutualistic systems. Understanding the evolution of a biological system requires understanding of its phylo- genetic context. Previous studies showed large mismatch between mtDNA phylogeny and morphological taxonomy in Chiastocheta. By using a large set of RAD-sequencing loci, we delineate the species limits that are congruent with morphology, and show that the discordance is best explained by the scenario of mitochondrial capture among fly species. Finally, we examine this system from a phylogeographic perspective, and identify the lack of congruence in spatial genetic structures of the plant and associated insects across their whole geographic range. The flies show lower numbers of spatial genetic groups than the plant, indicating that not all of the plant réfugia were shared by all the fly species or that the migration dynamics homogenized some of the groups. The incongruence in spatial genetic patterns indicates that fly migrations were largely independent from the genetic background of the plant, following rather a scenario of resource tracking, without the signature of coevolutionary process at this scale. Indeed, while the flies require the plant to survive climatic oscillations, the opposite is not true. Eventually, we show that there is no phylogenetic signal of spatial genetic structures, meaning that neither histories nor life- history traits are shared among closely related species and that species are characterized by unique trajectories of their genes. -- Cette étude vise à comprendre les processus évolutifs à l'oeuvre au sein d'interactions en¬tre espèces spécialisées. Du point de vue macroévolutif, la coévolution entre les taxons spécialisée a été considérée comme l'un des principaux processus générateur de biodiversité. Nous contestons cette idée du point de vue théorique et pratique à travers une revue de la littérature. Nous montrons que les hypothèses majeures reliant les processus coévolutifs avec les patterns de diversité au niveau macroévolutif ne prédisent pas nécessairement la co- diversification des lignées et leur spéciation parallèle, ce qui limite l'utilité de l'approche de phylogénie comparative pour étudier les processus coévolutifs . Nous rappelons également le peu d'exemples de dynamique coévolutive à long terme et proposons que la coévolution se produit plutôt dans des intervalles courts, suivis d'ajustements écologiques. Du point empirique, nous nous concentrons sur l'interaction de pollinisation entre le Trolle d'Europe Trollius europaeus (Ranunculaceae) et ses pollinisateurs associés, du genre Chiastocheta (Anthomyiidae; Diptera) en tant que système-modèle pour étudier l'évolution et le maintien des interactions spécialisées. Les mouches sont des parasites obligatoires des semences, mais pollinisent également la plante. Il a donc été proposé que les deux espèces soient mutuellement dépendantes. Contrastant avec le paradigme utilisé pendant deux décennies de recherche sur ce système, nous montrons, que la composante de fitness femelle de la plante est similaire dans les populations avec et sans Chiastocheta. La plante ne dépend donc pas exclusivement de son interaction avec les mouches pour la reproduction. Nous discutons de ce résultat dans le contexte des facteurs responsables de l'évolution des systèmes mutualistes. Comprendre l'évolution d'un système biologique nécessite la compréhension de son con- texte phylogénétique. Des études antérieures ont montré, chez Chiastocheta, de grandes disparités entre les phylogénies obtenues à partir d'ADN mitochondrial et la taxonomie basée sur les critères morphologiques. En utilisant un grand nombre de loci obtenus par RAD-sequencing, nous traçons les limites des espèces, qui concordent avec les car¬actéristiques morphologies, et montrons que la discordance s'explique en fait par un scénario de capture mitochondriale entre espèces de mouches. Enfin, nous examinons le système d'un point de vue phylogéographique, et identi¬fions les incohérences entre structurations génétiques spatiales de la plante et des insectes associés dans toute leur aire de distribution géographique. Les mouches présentent un nombre de groupes génétiques inférieur à la plante, indiquant que tous les refuges de la plante n'étaient pas partagés par toutes les espèces de mouches ou que les dynamiques migratoires ont homogénéisés certains des groupes chez les mouches. Les différences ob¬servées dans les patrons de structuration génétique spatiale indique que les migrations et dispersions des mouches ont été indépendantes du contexte génétique de la plante, et ces dernières ont été uniquement tributaires de la disponibilité des ressources, sans qu'il n'y ait de signature du processus de coévolution à cette échelle. En effet, tandis que les mouches ont besoin de la plante pour survivre aux oscillations climatiques, le contraire n'est pas exact. Finalement, nous montrons qu'il n'y a pas de signal phylogénétique des structurations génétiques spatiales chez les mouches, ce qui signifie que ni l'histoire, ni les traits d'histoire de vie ne sont partagés entre les espèces phylogénétiquement proches et que les espèces sont caractérisées par des trajectoires uniques de leurs gènes.