Long-term cerebral plasticity-related gene expression : a study of the respective role of CBP and CRTC1 in CREB transcriptional activation

1.1 AbstractThe treatment of memory disorders and cognitive deficits in various forms of mental retardation may greatly benefit from a better understanding of the molecular and cellular mechanisms of memory formation. Different forms of memory have distinct molecular requirements.Short-term memory (STM) is thought to be mediated by covalent modifications of existing synaptic molecules, such as phosphorylation or dephosphorylation of enzymes, receptors or ion channels. In contrast, long-term memoiy (LTM) is thought to be mediated by growth of new synapses and restructuring of existing synapses. There is extensive evidence that changes in gene expression and de novo protein synthesis are key processes for LTM formation. In this context, the transcription factor CREB (cAMP-response element-binding protein) was shown to be crucial. Activation of CREB requires phosphorylation of a serine residue (Ser-133), and the subsequent recruitment of a coactivator called CREB-binding protein (CBP). Moreover, we have recently shown that another coactivator called CREB Regulated Transcription Coactivator 1 (CRTC1) functions as a calcium- and cAMP-sensitive coincidence detector in neurons, and is involved in hippocampal long-term synaptic plasticity. Given the importance of cAMP and calcium signaling for plasticity-related gene expression in neurons and in astrocytes, we sought to determine the respective involvement of the CREB coactivators CBP and CRTC1 in CREB-mediated transcription.We developed various strategies to selectively interfere with these CREB coactivators in mouse primary neurons and in astrocytes in vitro. However, despite several pieces of evidence implicating CBP and/or CRTC1 in the regulation of neuronal plasticity genes, we could not clearly determine the respective requirement of these coactivators for the activation of these genes. Nevertheless, we showed that calcineurin activity, which is important for CRTC1 nuclear translocation, is necessary for the expression of some CREB-regulated plasticity genes. We associated this phenomena to physiopathological conditions observed in Down's syndrome. In addition, we demonstrated that in astrocytes, noradrenaline stimulates CREB-target gene expression through β-adrenergic receptor activation, intracellular cAMP pathway activation, and CRTC-induced CREB transactivation.Defining the respective role of CREB and its coactivators CBP and CRTC1 in neuronal and astrocytic cultures in vitro sets the stage for future in vivo studies and for the possible development of new therapeutic strategies to improve the treatment of memoiy and cognitive disorders.1.2 RésuméUne meilleure connaissance des mécanismes moléculaires et cellulaires responsables de la formation de la mémoire pourrait grandement améliorer le traitement des troubles de la mémoire ainsi que des déficits cognitifs observés dans différentes formes de pathologies psychiatriques telles que le retard mental. Les différentes formes de mémoire dépendent de processus moléculaires différents.La mémoire à court terme (STM) semble prendre forme suite à des modifications covalentes de molécules synaptiques préexistantes, telles que la phosphorylation ou la déphosphorylation d'enzymes, de récepteurs ou de canaux ioniques. En revanche, la mémoire à long terme (LTM) semble être due à la génération de nouvelles synapses et à la restructuration des synapses existantes. De nombreuses études ont permis de démontrer que les changements dans l'expression des gènes et la synthèse de protéine de novo sont des processus clés pour la formation de la LTM. Dans ce contexte, le facteur de transcription CREB (cAMP-response element-binding protein) s'est avéré être un élément crucial. L'activation de CREB nécessite la phosphorylation d'un résidu sérine (Ser-133), et le recrutement d'un coactivateur nommé CBP (CREB binding protein). En outre, nous avons récemment démontré qu'un autre coactivateur de CREB nommé CRTC1 (CREB Regulated Transcription Coactivator 1) agit comme un détecteur de coïncidence de l'AMP cyclique (AMPc) et du calcium dans les neurones et qu'il est impliqué dans la formation de la plasticité synaptique à long terme dans l'hippocampe. Etant donné l'importance des voies de l'AMPc et du calcium dans l'expression des gènes impliqués dans la plasticité cérébrale, nous voulions déterminer le rôle respectif des coactivateurs de CREB, CBP et CRTC1.Nous avons développé diverses stratégies pour interférer de façon sélective avec les coactivateurs de CREB dans les neurones et dans les astrocytes chez la souris in vitro. Nos résultats indiquent que CBP et CRTC1 sont tous deux impliqués dans la transcription dépendante de CREB induite par l'AMPc et le calcium dans les neurones. Cependant, malgré plusieurs évidences impliquant CBP et/ou CRTC1 dans l'expression de gènes de plasticité neuronale, nous n'avons pas pu déterminer clairement leur nécessité respective pour l'activation de ces gènes. Toutefois, nous avons montré que l'activité de la calcineurine, dont dépend la translocation nucléaire de CRTC1, est nécessaire à l'expression de certains de ces gènes. Nous avons pu associer ce phénomène à une condition physiopathologique observée dans le syndrome de Down. Nous avons également montré que dans les astrocytes, la noradrénaline stimule l'expression de gènes cibles de CREB par une activation des récepteurs β- adrénergiques, l'activation de la voie de l'AMPc et la transactivation de CREB par les CRTCs.Définir le rôle respectif de CREB et de ses coactivateurs CBP et CRTC1 dans les neurones et dans les astrocytes in vitro permettra d'acquérir les connaissances nécessaires à de futures études in vivo et, à plus long terme d'éventuellement développer des stratégies thérapeutiques pour améliorer les traitements des troubles cognitifs.

La planification de sortie des personnes âgées hospitalisées dans un service de médecine

Contexte: la planification infirmière de sortie des personnes âgées est une composante importante des soins pour assurer une transition optimale entre l'hôpital et la maison. Beaucoup d'événements indésirables peuvent survenir après la sortie de l'hôpital. Dans une perspective de système de santé, les facteurs qui augmentent ce risque incluent un nombre croissant de patients âgés, l'augmentation de la complexité des soins nécessitant une meilleure coordination des soins après la sortie, ainsi qu'une augmentation de la pression financière. Objectif: évaluer si les interventions infirmières liées à la planification de sortie chez les personnes âgées et leurs proches aidants sont prédictives de leur perception d'être prêts pour le départ, du niveau d'anxiété du patient le jour de la sortie de l'hôpital et du nombre de recours non programmé aux services de santé durant les trente jours après la sortie. Méthode: le devis est prédictif corrélationnel avec un échantillon de convenance de 235 patients. Les patients âgés de 65 ans de quatre unités d'hôpitaux dans le canton de Vaud en Suisse ont été recrutés entre novembre 2011 et octobre 2012. Les types et les niveaux d'interventions infirmières ont été extraits des dossiers de soins et analysés selon les composantes du modèle de Naylor. La perception d'être prêt pour la sortie et l'anxiété ont été mesurées un jour avant la sortie en utilisant l'échelle de perception d'être prêt pour la sortie et l'échelle Hospital Anxiety and Depression. Un mois après la sortie, un entretien téléphonique a été mené pour évaluer le recours non programmé aux services de santé durant cette période. Des analyses descriptives et un modèle randomisé à deux niveaux ont été utilisés pour analyser les données. Résultats: peu de patients ont reçu une planification globale de sortie. L'intervention la plus fréquente était la coordination (M = 55,0/100). et la moins fréquente était la participation du patient à la planification de sortie (M = 16,1/100). Contrairement aux hypothèses formulées, les patients ayant bénéficié d'un plus grand nombre d'interventions infirmières de préparation à la sortie ont un niveau moins élevé de perception d'être prêt pour le départ (B = -0,3, p < 0,05, IC 95% [-0,57, -0,11]); le niveau d'anxiété n'est pas associé à la planification de sortie (r = -0,21, p <0,01) et la présence de troubles cognitifs est le seul facteur prédictif d'une réhospitalisation dans les 30 jours après la sortie de l'hôpital ( OR = 1,50, p = 0,04, IC 95% [1,02, 2,22]). Discussion: en se focalisant sur chaque intervention de la planification de sortie, cette étude permet une meilleure compréhension du processus de soins infirmiers actuellement en cours dans les hôpitaux vaudois. Elle met en lumière les lacunes entre les pratiques actuelles et celles de pratiques exemplaires donnant ainsi une orientation pour des changements dans la pratique clinique et des recherches ultérieures. - Background: Nursing discharge planning in elderly patients is an important component of care to ensure optimal transition from hospital to home. Many adverse events may occur after hospital discharge. From a health care system perspective, contributing factors that increase the risk of these adverse events include a growing number of elderly patients, increased complexity of care requiring better care coordination after discharge, as well as increased financial pressure. Aim: To investigate whether older medical inpatients who receive comprehensive discharge planning interventions a) feel more ready for hospital discharge, b) have reduced anxiety at the time of discharge, c) have lower health care utilization after discharge compared to those who receive less comprehensive interventions. Methods: Using a predictive correlational design, a convenience sample of 235 patients was recruited. Patients aged 65 and older from 4 units of hospitals in the canton of Vaud in Switzerland were enrolled between November 2011 and October 2012. Types and level of interventions were extracted from the medical charts and analyzed according to the components of Naylor's model. Discharge readiness and anxiety were measured one day before discharge using the Readiness for Hospital Discharge Scale and the Hospital Anxiety and Depression scale. A telephone interview was conducted one month after hospital discharge to asses unplanned health services utilization during this follow-up period. Descriptive analyses and a two- level random model were used for statistical analyses. Results: Few patients received comprehensive discharge planning interventions. The most frequent intervention was Coordination (M = 55,0/100) and the least common was Patient participation in the discharge planning (M = 16,1/100). Contrary to our hypotheses, patients who received more nursing discharge interventions were significantly less ready to go home (B = -0,3, p < 0,05, IC 95% [-0,57, -0,11]); their anxiety level was not associated with their readiness for hospital discharge (r = -0,21, p <0,01) and cognitive impairment was the only factor that predicted rehospitalization within 30 days after discharge ( OR = 1,50, p = 0,04, IC 95% [1,02, 2,22]). Discussion: By focusing on each component of the discharge planning, this study provides a greater and more detailed insight on the usual nursing process currently performed in medical inpatients units. Results identified several gaps between current and Best practices, providing guidance to changes in clinical practice and further research.

L'expérience de la ménopause : étude ethnographique en Suisse Romande et au Centre-Cameroun

Aujourd'hui, la construction sociale de la ménopause intéresse de nombreux chercheurs en sciences sociales. Cependant, la façon dont les femmes vivent ou se représentent cet événement reste peu documentée. L'objectif de cette thèse est donc d'approfondir la compréhension de l'expérience de la ménopause en accordant une place primordiale aux discours et aux pratiques des femmes elles-mêmes. En s'appuyant sur une recherche ethnographique en Suisse romande et au Centre-Cameroun, cette étude parcourt différentes dimensions de l'expérience de la ménopause (représentations, vécus, pratiques de gestion) qui, corrélées les unes aux autres, forment un tout. Au-delà des divergences que l'on peut observer au niveau culturel, de la situation économique et sociale des femmes, des systèmes de santé et du statut occupé par la ménopause dans les deux pays, les résultats de ce travail montrent que les expériences de la ménopause chez les Suissesses et les Camerounaises interviewées ne peuvent pas simplement être classifiées de manière binaire ou dichotomique. Dans chacun des contextes, ces expériences sont plurielles et dépendent de plusieurs facteurs. D'une part, elles découlent d'une observation empirique de la part de ces femmes elles-mêmes et de leurs interactions avec différents acteurs dont les médias (particulièrement en Suisse), les pairs, les proches et les professionnels de la santé. D'autre part, elles sont influencées par de nombreuses variables parmi lesquelles le contexte économique, socioculturel, familial et conjugal, le statut professionnel, la prévalence des troubles ressentis et le statut ménopausique de ces femmes. Mais, ces facteurs ne sont pas hiérarchisés puisqu'ils agissent différemment pour chacune d'entre elles. Dès lors, s'il apparaît que les expériences ménopausiques n'échappent point aux déterminations sociales, il n'en demeure pas moins qu'elles relèvent aussi des capacités réflexives des femmes, les conduites sociales n'étant pas réductibles à des applications des codes intériorisés. Au fil du travail, la médicalisation de la ménopause, bien qu'existant à des degrés variables entre la Suisse et le Cameroun, a émergé comme une problématique transversale. Interrogeant les logiques qui la sous-tendent, cette étude se propose d'analyser le rôle que jouent les femmes elles-mêmes dans ce processus. - Today, the social construction of the menopause is of great interest for many researchers in social sciences. Neverthless, the way of living or of representing this event is still little documented. The aim of this thesis is to study thoroughly the understanding of menopausal experience through the discourses and practices of women themselves. Based on an ethnograph ic research, in French-speaking Switzerland and in Centre-Cameroon, this study looks at different dimensions of menopausal experience (representations, real-life experiences, pratices) that, connected to each other, form a whole. Inspite of the cultural, economic, social, health systems and menopausal status differences between these two countries, the results of this thesis show that menopausal experiences among the Swiss and the Cameroonians interviewee can not simply be classified in two dichotomous groups. In each context, those experiences are plural and depend on several factors. On the one hand, they arise from women's own empirical observations and from their interactions with several actors like the media (especially in Switzerland), the peers, the people closest to them and health professionals. On the other hand, they are influenced by many elements such as the economical, sociocultural, family and marital context, the professional status, the prevalence of felt disorders and the menopausal status of those women. But, these factors are not hierarchical beacause they operate differently for each person. Accordingly, if menopausal experiences don't escape from social determinism, nonetheless they also depend on the reflexive capacities of women beacause social conducts can not be reduced to the application of interiorised codes. Through this work, the médicalisation of the menopause, even though varying between Switzerland and Cameroon, comes to light as a cross-cutting problematic. Questioning its underlying logic, this study proposes to analyse the role that women themselves play in this process.

Embolie gazeuse dans un contexte suicidaire

L'embolie gazeuse représente une pathologie rare, potentiellement létale, rencontrée le plus souvent comme complication iatrogène d'un geste invasif chirurgical ou médical (insertion de voie veineuse centrale), mais également dans d'autres situations (accidents de plongée, traumatismes, ventilation non invasive) ou même intentionnelle suicidaire. Nous rapportons le cas d'une patiente de 31 ans connue pour des troubles de la personnalité, avec de multiples antécédents de tentamens médicamenteux, par ingestion de débris de verre ou de solution désinfectante pour les mains (Sterilium®), ayant nécessité plus d'une centaine d'hospitalisations dans le milieu psychiatrique. Cette patiente est admise aux urgences pour un nouvel abus médicamenteux par 20 comprimés de Détensor® (chlorhydrate de diphénhydramine et 8-chlor-théophylline), médicament sédatif et hypnotique en vente libre. Environ 16 heures après l'admission, la patiente s'injecte par le cathéter veineux du pli du coude gauche une quantité inconnue d'air à l'aide d'une seringue de 10 ml dérobée dans le service. L'examen clinique révèle une patiente normotendue, normocarde, avec une saturation de 95% à l'air ambiant et un status sans particularité. La gazométrie montre une insuffisance respiratoire partielle avec légère hypoxémie (pression artérielle d'oxygène (PaO2) à 73,1 mm Hg; borne inférieure prédite pour l'âge à 80,2 mm Hg). L'électrocardiogramme est sans particularité et la radiographie du thorax ne montre pas d'anomalie décelable, en l'occurrence pas d'air dans les troncs pulmonaires. La patiente est mise immédiatement sous oxygénothérapie à haute concentration de 100% et gardée en position couchée et monitorée. L'adhérence au traitement est limitée, de seulement 20 minutes. Nous n'avons pas recours à la manoeuvre de Durant (décubitus latéral gauche). La voie veineuse périphérique est rapidement enlevée. L'évolution est favorable, la gazométrie se normalisant après 4 heures (PaO2 à 94 mm Hg à l'air ambiant). La patiente est transférée en milieu psychiatrique pour suite de prise en charge de sa pathologie psychiatrique. Conclusions: Ce cas clinique illustre une pathologie rare, un tentamen par embolie gazeuse dans un contexte hospitalier et nous a déterminé à revoir la littérature sur l'épidémiologie, la présentation clinique, l'évolution, les tests diagnostiques, les complications, le traitement et le pronostic de l'embolie gazeuse qu'elle soit iatrogène, accidentelle ou auto-infligée.

Symptômes dépressifs et douleurs diffuses chez un détenu : penser au déficit en vitamine D [Depressive symptoms and widespread pains in a prisoner. Think on vitamin D deficiency].

The confinement can lead to an important limitation of sun exposure of the prisoners. This limitation can lead to a deficit in vitamin D, source of diverse disorders. Diffuse pains of members and of joints are the most classics troubles. The association of vitamin D deficiency and psychiatric disorders is frequent but badly known. Even if there is still no evidence indicating a cause and effect relationship between vitamin D deficiency and depressive episodes, the contribution of vitamin D deficiency in the arisen of a depression has to be considered. The treatment of vitamin D deficiency cannot, in itself, constitute a treatment of the depressive disorder but contributes to the improvement of the whole status The psychiatric follow-up remains indispensable, in particular because of the suicidal risk, particularly present in prison.

Le couvent de Romainmôtier du début de l'époque clunisienne à la fin du XIIe siècle : étude archivistique, diplomatique et historique, suivie de l'édition du chatrier

Les chartes de l'ancien couvent de Romainmôtier constituent une source d'information essentielle pour l'histoire du Pays de Vaud aux Xe et XIe siècles. Toutefois, malgré leur importance, elles n'ont jamais fait l'objet d'une étude d'ensemble. Les historiens dépendent encore aujourd'hui de transcriptions partielles et fautives, imprimées au XIXe siècle. Afin de remédier à cette carence historiographique, Alexandre Pahud, qui a réuni l'ensemble des documents entre 888 et 1190, propose dans sa thèse de doctorat, soutenue à l'Université de Lausanne le 25 novembre 2008, une édition critique de tous ces textes, selon les principes de l'érudition moderne. Si les Archives cantonales vaudoises conservent la majeure partie de la documentation, d'autres institutions en Suisse et à l'étranger fournissent un apport substantiel concernant Romainmôtier avant le XIIIe siècle. Il s'agit en particulier des Archives de l'Etat de Fribourg, des Archives de l'Etat de Berne et de la Bibliothèque royale de Turin. En raison d'une importante dispersion des fonds, A. Pahud a entrepris de reconstituer le chartrier du couvent, tel qu'il devait exister à l'époque médiévale. Pour cela, il s'est basé sur les notes dorsales qui figurent au verso des parchemins, ainsi que sur les anciens inventaires. La méthode utilisée a permis de retrouver plusieurs chartes du début de l'an mil, sous la forme de copies intégrales, ainsi qu'une vingtaine de notices en allemand résumant des actes des Xe-XIIe siècles, tous ces textes étant demeurés inconnus des spécialistes. Ainsi, la thèse de A. Pahud démontre qu'il est possible d'apporter de nouveaux matériaux destinés à enrichir notre connaissance de cette période reculée et mal documentée au niveau local. En parallèle, l'auteur de la thèse a mené une expertise diplomatique des chartes de Romainmôtier, c'est-à-dire une étude de leurs caractéristiques matérielles et formelles. A l'examen, il apparaît que les moines ont davantage acquis de biens qu'ils n'en ont concédé à des tiers, symptôme d'un patrimoine en voie de formation. Les actes privés, qui relatent des transactions entre le monastère et ses voisins, représentent le 80% du corpus étudié. Ils sont rédigés tantôt au présent et à la première personne, tantôt au passé et à la troisième personne, lorsqu'ils ne mélangent pas les deux types de discours. Leur valeur juridique est assurée par une liste de témoins, à défaut de tout scellement. Dans la majorité des cas, un unique scribe établit son texte en une seule fois, après la cérémonie sanctionnant le transfert de propriété. Jusqu'en 1050, ce sont généralement des personnes extérieures à Romainmôtier qui instrumentent au profit du couvent; par la suite, les clunisiens reprennent à leur compte la confection des actes qui les concernent. Curieusement, on constate une disparition radicale de l'acte privé à Romainmôtier entre 1167 et 1198, phénomène qui tranche complètement sur la conjoncture régionale. Dans la dernière partie de sa thèse, A. Pahud présente une nouvelle histoire du couvent de Romainmôtier, qui aborde à la fois les questions politiques et les structures socioéconomiques. Durant le premier tiers du XIe siècle, les clunisiens de Romainmôtier bénéficient de la protection du dernier roi de Bourgogne, Rodolphe III (993-1032), qui fonde la puissance temporelle du monastère. A cette époque, l'institution est administrée directement par l'abbé de Cluny, Odilon, responsable de Romainmôtier à titre personnel. Cependant, la disparition de Rodolphe III, dont la succession est contestée, inaugure une période de grave insécurité dans nos régions. Ces troubles profitent avant tout aux seigneurs locaux, qui prennent appui sur un château pour imposer leur domination au détriment des pouvoirs ecclésiastiques. Au milieu du XIe siècle, les possessions de Romainmôtier, qui s'étendent de chaque côté du Jura, sont menacées par trois puissants lignages, les Grandson, les Salins et les Joux. Face à cette situation périlleuse, les religieux s'adressent tour à tour au pape, à l'empereur germanique, ainsi qu'aux comtes de Bourgogne, dépositaires d'une autorité publique en Franche-Comté. Mais bien souvent, les moines doivent transiger avec leurs adversaires, en passant avec eux des accords coûteux et fragiles. Cela n'empêche pas qu'une certaine coopération s'établisse à l'occasion avec le monde laïque, qui contribue par ses aumônes au développement économique du monastère. Romainmôtier tire ses principales ressources de l'agriculture, tant au Pays de Vaud qu'en Franche-Comté; le travail de la vigne est bien attesté sur La Côte, dès la fin du Xe siècle, tandis que l'élevage ne joue qu'un rôle secondaire; là où ils sont bien implantés, les moines parviennent à prendre le contrôle des moulins; à Salins (France), ils exploitent eux-mêmes le sel nécessaire à leurs besoins. L'ensemble de ces observations s'appuie sur des tableaux et des annexes, qui ajoutent à la critique interne des sources une dimension quantitative. Afin de divulguer les résultats obtenus, A. Pahud envisage de publier prochainement sa thèse dans les Mémoires et documents de la Société d'histoire de la Suisse romande.

A la recherche de symptômes de désorientation dépendant d'un déficit d'intégration multisensorielle chez l'animal : un éclairage sur les mécanismes fondamentaux de la schizophrénie

Abstract Fundamental research in psychiatric neurosciences assumes that psychiatric disorders are associated with neurobiological factors. Identification of these factors would provide therapeutic targets as well as a better understanding of the relationship between- brain and behaviour in pathological processes. We conducted experiments in an animal model of schizophrenia. Several behavioural tasks were used to evaluate spatial and working memory in these animals. The model is based on glutathione deficit during cerebral development. Indeed, a 50% decrease of glutathione has been reported in prefrontal cortex of patients with schizophrenia. Glutathione is a major antioxidant in the brain and its deficit could lead to abnormal brain connectivity. The glutathione deficit was induced in rats by perinatal (PS-P16) subcutaneous injections with Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), an inhibitor of glutathione synthesis. This treatment leads to a transitory 50% glutathione levels during brain development. In parallel, we conducted behavioural testing in rats with a medial prefrontal cortex lesion. This allowed us to compare early damage induced by BSO treatment with a focal lesion in adults of a brain area known to present anomalies in schizophrenia. Finally, we conducted a series of experiments in senescent rats to evaluate if cognitive deficits could be related to neurobiological changes. Our results show that an early glutathione deficit provokes cognitive deficits in adulthood. These spatial and working memory deficits resemble the cognitive deficits observed in schizophrenia. The comparison with prefrontal rats revealed that the early brain glutathione deficit provoked more severe cognitive deficits than the prefrontal lesion in adult rats. Moreover, in both cases, we observed a dissociation in memory deficits depending on the type of locomotion that was used in behavioural experiments. Indeed, BSO treated rats as well as prefrontal rats showed place learning or working memory deficits in tasks conducted on dry surfaces where they had to walk. In contrast, they showed no deficit when the same cognitive functions were tested in the water maze. This dissociation might be sustained by a difference in requirement of sensory integration between walking and swimming tasks. Résumé La recherche fondamentale en neurosciences psychiatriques repose sur le présupposé selon lequel les symptômes manifestés dans les troubles psychiatriques auraient des concomitants neurobiologiques. Ceux-ci, une fois identifiés, offriraient des cibles pour une démarche thérapeutique ainsi que des modèles permettant de mieux comprendre les soubassements biologiques du comportement et des activités mentales. Nos expériences s'articulent autour de la question de la modélisation de la schizophrénie chez l'animal. Nous avons recherché chez ces animaux des troubles cognitifs et sensoriels associés à la schizophrénie. En effet, chez l'homme comme chez l'animal, la mémoire spatiale et la mémoire de travail dépendent fortement de la capacité d'intégration et d'organisation des informations sensorielles. Les premières expériences ont été menées suite à une perturbation périnatale du développement cérébral. Celle-ci visait à reproduire une diminution du taux de glutathion dans le cerveau, des recherches précédentes ayant observé une diminution de 50% du taux de glutathion dans le cortex préfrontal de patients schizophrènes. Le glutathion étant un antioxydant majeur dans le cerveau, son déficit pourrait conduire à des perturbations de la circuiterie cérébrale. Nous avons reproduit ce déficit chez le rat, par injection de Lbuthionine-(S,R)-sullfoximine (BSO), un inhibiteur de la synthèse du glutathion... Ce traitement a été administré pendant la période périnatale (du jour postnatal 5 au jour 16) provoquant une diminution de 50% du taux de glutathion. Nous avons ensuite évalué lës répercussions de cette atteinte précoce sur le comportement des rats à l'âge adulte. Ce modèle s'inscrit donc dans l'hypothèse neurodéveloppementale qui associe la schizophrénie à une atteinte du développement cérébral normal. Nous avons ensuite conduit des expériences similaires chez des rats ayant subi une lésion du cortex préfrontal pour comparer les répercussions du traitement périnatal avec une lésion, à l'âge adulte, d'une aire cérébrale connue pour présenter des anomalies chez les patients. Finalement, nous avons évalué si les processus sensoriels et cognitifs précédemment étudiés pouvaient également être affectés lors du vieillissement normal en recherchant des corrélats biologiques des déficits de mémoire liés à l'âge avancé. Nos résultats montrent que ce déficit précoce en glutathion peut avoir des répercussions surale comportement à l'âge adulte. On a relevé une similarité avec les déficits cognitifs associés.à la schizophrénie, incluant des déficits de mémoire de travail ainsi que des déficits de mémoire spatiale. Ces déficits étaient fortement liés au type de locomotion utilisée et n'ont été observés que dans les tâches où les animaux devaient rejoindre un but en marchant mais pas dans lés tests dans lesquels ils devaient localiser une cible en nageant. Les déficits induits par la lésion préfrontale chez l'adulte étaient beaucoup plus légers que ceux découlant de l'atteinte périnatale mais présentaient une dissociation analogue en fonction du type de locomotion. De plus, des tests similaires menés au cours du vieillissement confirment que la mémoire de travail peut être affectée sélectivement par le vieillissement dans une tâche où les animaux doivent marcher, tout en restant intacte dans le bassin de Morris. Les déficits cognitifs liés au vieillissement étaient significativement corrélés à des différences de niveaux des protéines post-synaptiques PSD95 (postsynaptic density 95). L'ensemble des résultats montre que les tests qui sont fréquemment utilisés pour évaluer la mémoire chez l'animal pourraient faire appel à des processus différents. Cette différence pourrait notamment tenir au niveau d'intégration sensorielle requis pour résoudre la tâche, qui est particulièrement sollicitée au cours d'une locomotion intermittente.

Etes-vous serein face à votre placement? Une étude pilote

Introduction: Des unités d'attente de placement ont vu le jour pour¦répondre à la pénurie de lits d'hébergement de long séjour dans le¦Canton de Vaud et désengorger les hôpitaux aigus. Pour les patients¦qui y sont admis, la décision de placement intervient au sortir d'une¦hospitalisation aiguë, laissant peu de temps à la personne pour¦cheminer face à cette décision. Cette étude pilote vise à investiguer¦le degré de sérénité de ces patients face à l'hébergement de longue¦durée et déterminer s'il existe une relation avec la durée d'attente ou¦le décès en unité d'attente.¦Population et méthode: Personnes âgées (N = 78) admises dans¦une structure d'attente et préparation à l'hébergement de longue¦durée après un séjour hospitalier aigu. Des données démographiques,¦fonctionnelles, cognitives et affectives ont été récoltées dans les 4¦semaines après l'admission. La sérénité ressentie face à l'hébergement¦longue durée a été évaluée à l'aide d'une échelle de type Likert à¦quatre niveaux (pas du tout/plutôt pas/plutôt/tout à fait serein).¦Résultats: Les patients étaient âgés de 85.6 ans en moyenne, 74%¦(58/78) étaient des femmes, 47% (37/78) avaient des troubles cognitifs¦et 35% (27/78) des troubles dépressifs. Globalement 24% (19/78)¦des patients se déclaraient peu ou pas du tout sereins face au¦placement. Comparés aux patients sereins, ces 19 patients étaient¦significativement (p <.05) moins âgés (83.2 ± 1.0 vs 86.8 ± 6.5 ans),¦plus dépendants dans les activités de la vie quotidienne (BAVQ 2.5 ±¦1.7 vs 3.5 ± 1.6), plus déprimés (GDS 15-items 7.0 ± 3.5 vs 4.4 ± 3.0),¦et avaient plus souvent des antécédents de chutes (95% vs 75%). En¦analyse multivariée, le manque de sérénité restait significativement¦associé à une dépendance plus élevée dans les BAVQ, à un score¦GDS plus élevé ainsi qu'aux antécédents de chute. Il n'y avait pas de¦différence significative en termes de durée moyenne de séjour avant le¦placement (90.0 ± 57.3j vs 87.8 ± 73.2, médianes 85 vs 57, P = .45), ni¦de mortalité dans l'unité d'attente (5% vs 5%) entre les deux groupes¦de patients.¦Conclusion: Près d'un quart des patients en unité d'attente se¦déclarent peu sereins face à la perspective du placement. Ces patients¦sont plus dépendants, ont des antécédents de chutes et sont plus¦déprimés, ce qui souligne l'importance d'une identification précoce de¦ces patients afin de leur offrir un soutien dans cette période difficile de¦transition dans leur parcours de vie.

A CRTC1 deficient mouse line study : relevance to mood disorders

Summary Mood disorders are among the most prevalent, psychosocial^ debilitating, chronic and relapsing forms of psychiatric illnesses. Despite considerable advances in their characterization, the heterogeneous nature of susceptibility factors and patient's symptoms could account for the lack of totally effective and remissive treatment. The neurobiological hypothesis of mood disorders etiology has evolved since the monoamine and neurotrophin theories and current evidence is pointing toward their integration in a broader polygenic epistatic model resulting in defective neuroplasticity of circuitries involved in emotion processing. Consequently, the unraveling of molecular underpinning pathways involved in neuronal plasticity, commonly altered among mood disorder syndromes and symptoms, should shed light on their etiology and provide new drug target. The transcription factor CREB has been critically involved in the long-lasting forms of neuronal plasticity and in the regulation of several mood disorders susceptibility genes. In addition, altered CREB activity has been associated with mood disorders pathophysiology and pharmacotherapy. Interestingly, the newly-identified protein CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1) was shown by previous studies in the laboratory to be a neuroactivity- dependent cAMP and calcium sensor, a potent activator of CREB-dependent transcription and involved in neuroplasticity mechanisms associated with long-term synaptic potentiation. Furthermore, the major mood disorder susceptibility gene Bdnf was suggested to be transcriptional regulated by CRTC1. Therefore, we aimed to investigate a role for CRTC1 in mood disorders by generating and characterizing a Crtcl deficient mouse model at the behavioral and molecular levels. Interestingly, their comprehensive characterization revealed a behavioral profile mirroring several major symptoms comorbid in mood disorders, including altered social interactions, aggressive behaviors, obesity, psychomotor retardation, increased emotional response to stress, decreased sexual drive and depression-like behaviors. To investigate the molecular mechanisms underlying these pathological behaviors and the implication of CRTC1 in the regulation of CREB-regulated genes in vivo, we also quantified transcript levels of several relevant CREB-regulated susceptibility genes in brain structures involved in the pathophysiology of mood disorders. Strikingly, we found the underexpression of primary components of the neurotrophin system: Bdnf and its cognate receptor TrkB, a marked decrease in the Nr4a family of transcription factors, implicated in neuroplasticity and associated with dopamine-related disorders, as well as in several other relevant CREB regulated genes. Moreover, neurochemical analysis revealed that Crtcl null mice presented alteration in prefrontal cortical monoamine turnover as well as in hippocampal and accumbal serotonin levels, similarly associated with mood disorders etiology and pharmacotherapy. Together, the present thesis supports the involvement of CRTC1 pathway hypofunction in the pathogenesis of mood disorders and specifically in pathological aggression, obesity and depression-related behavior comorbidities. Ultimately, CRTC1 may represent an interesting antidepressant, antiaggressive or mood stabilizer drug target candidate through the modulation of major CREB regulated susceptibility genes. Les troubles de l'humeur comptent parmi les maladies psychiatriques les plus prévalentes, psychosocialement débilitantes, chroniques et avec le plus grand risque de rechute. Malgré de considérable avancées dans leur caractérisation, la nature hétérogène des facteurs de susceptibilité et des symptômes présentés par les patients, semble justifier l'absence de traitement entraînant une rémission complète de la maladie. L'hypothèse de l'étiologie neurobiologique des troubles de l'humeur a évolué depuis la théorie des monoamines et des neurotrophines. Actuellement, elle tend à les englober dans un modèle polygénique épistatique induisant une déficience de la neuroplasticité des circuits impliqué dans la régulation des émotions. Par conséquent, il apparaît particulièrement relevant de caractériser des voies moléculaires impliquées dans la plasticité neuronale, communément altérées parmi les différents syndromes et symptômes des maladies de l'humeur, afin d'améliorer leur compréhension ainsi que de proposer de nouvelles cibles thérapeutiques potentielles. Le facteur de transcription CREB a été de façon répétée et cohérente impliqué dans les mécanismes à long terme de la plasticité neuronale, ainsi que dans la régulation de plusieurs gènes de susceptibilité aux maladies de l'humeur. De plus, une altération dans l'activité de CREB a été impliqué dans leur étiologie et pharmacothérapie. De façon intéressante, des résultats préliminaires sur la protéine récemment découverte CREB-regulated transcription coactivator 1 (CRTC1) ont indiqué que son activation était dépendante de l'activité neuronale, qu'il était un senseur du calcium et de l'AMPc, ainsi qu'un coactivateur de CREB requis et puissant impliqué dans les mécanismes de plasticité neuronale associés à la potentialisation à long terme. En outre, des résultats ont suggéré que le gène majeur de susceptibilité Bdnf est régulé par CRTC1. Ainsi, notre objectif a été d'investiguer un rôle éventuel de CRTC1 dans les maladies de l'humeur en générant et caractérisant une lignée de souris déficiente pour Crtcl, tant au niveau comportemental que moléculaire. De façon intéressante, leur caractérisation détaillée a révélé un profil comportemental reflétant de nombreux aspects des maladies de l'humeur incluant une altération des interactions sociales, une agression pathologique, l'obésité, un retard psychomoteur, une réponse émotionnelle au stress accrue, une diminution de la motivation sexuelle, et des comportements reliés à la dépression. Afin d'investiguer les mécanismes moléculaires sous- jacents cette altération du comportement, ainsi que l'implication de CRTC1 dans l'expression des gènes régulés par CREB in vivo, nous avons quantifié les niveaux de transcrits de plusieurs gènes de susceptibilité régulés par CREB et impliqués dans la physiopathologie des maladies de l'humeur. Remarquablement, nous avons trouvé la sous-expression de composants primordiaux du système neurotrophique: Bdnf et son récepteur TrkB, une diminution majeure de la famille des facteurs de transcription Nr4a, impliqués dans la neuroplasticité et associés à des désordres liés à la dopamine, ainsi que de nombreux autres gènes relevants régulés par CREB. De plus, une analyse neurochimique a révélé que les souris déficientes pour Crtcî présentent une altération du turn-over des monoamines du cortex préfrontal ainsi que des niveaux hippocampaux et accumbaux de sérotonine, associés de façon similaire dans l'étiologie et la pharmacothérapie des maladies de l'humeur. Vue dans son ensemble, la présente thèse supporte l'implication d'une sous-régulation de la voie de CRTCI dans la pathogenèse des maladies de l'humeur ainsi que dans la comorbidité de l'agression pathologique, l'obésité et la dépression. En conclusion, CRTCI pourrait représenter une cible médicamenteuse intéressante aux propriétés antidépressante, antiagressive ou stabilisatrice de l'humeur au travers de la modulation de gènes de susceptibilité majeurs régulés par CREB.

Mitochondrial DNA (mt DNA) A3243G mutation associated with an annular perimacular retinal atrophy

Résumé:Background:La mutation 3243 de 1'ADN mitochondrial est associee avec le syndrome l\/HDD (surdite, diabète transmis par la mère) et le syndrome MELAS (Myopathie, Encéphalopathie, acidose Lactique et attaques cérébrales). Elle est aussi associe à des troubles cardiaques, digestifs, endo- et exocrines. Nous rapportons deux cas de maculopathie associée à cette mutation.Histoire et symptomes: pCas l: il s'agit d'une femme de 60 ans soufrant d'un diabète et d'une surdité sans plainte visuelle lors de la présentation. Son acuité visuelle était de 10/ l0 des deux yeux.Cas 2: il s'agit d'une femme de 54 ans souffrant d'une surdité et d'un diabète qui se plaint d'une baisse de vision principalement de l'oeil gauche. Son acuité visuelle était de 6/10 pour l'oeil droit et de 0.5/l0 pour l'oeil gauche.Les deux patientes présentaient une atrophie choriorétinienne aréolaire centrale. La patiente 1 a été suivie durant plus de 15 ans. Une évolution lente et progressive de la maculopathie a été observée. Lors de la dernière visite, l'acuité visuelle était de 6/ l0 dans les deux yeux. Elle présentait un handicap marqué des suites du scotome annulaire.Thérapie et pronostic:AucunConclusion:Les deux patientes présentaient une atrophie rétinienne annulaire périmaculaire. Les patients atteints d'une mutation 3243 de l'ADN mitochondrial devraient bénéficier d'un examen du fond d'oeil à la recherche d'une maculopahtie, même s'ils sont asymptomatiques.Inversement, la découverte d'une telle maculopathie géographique devrait suggérer la possibilité d'une mutation au locus 3243 de l'ADN mitochondrial, surtout en présence d'un diabète et/ou d'une surdité.

Sleep, metabolism and aging

Aging is a multidimensional process of physical, psychological, and social changes. Understanding how we sleep and how this dynamic process evolves across life span will help to identify normal developmental aspects of sleep over time and to create strategies to increase awareness of sleep disturbances and their early management. In normal sleepers from HypnoLaus cohort, we evaluated the effects of age and gender on both subjective and objective sleep measurements. Our results indicate that normal aging is not accompanied by sleep complaints, and when they exist suggest the presence of underlying comorbidities. Polysomnographic data revealed that slow wave sleep was more affected with age in men, and age affected differently NREM and REM spectral power densities. Both sleep structure and spectral analysis profiles may constitute standards to delineate pathological changes in sleep, both for aging women and men. Another important aspect in the management of sleep and its disorders is a detailed characterization of sleep-inducing medications. Gamma-hydroxybutyrate (GHB) is an inhibitory neurotransmitter derivative of GABA, but its mode of action and the range of effects are not well understood. Several properties, as growth hormone stimulation in humans and the development of weight loss in treated patients suggest an unexplored metabolic effect. In different experiments we assessed the effects of acute, short term and chronic GHB administration on central (cerebral cortex) and peripheral (liver) biochemical processes involved in the metabolism of the drug, as well as the effects of the drug on metabolism in C57BL/6J, GABAB knock-out and obese (ob/ob) mice. We showed that GHB treatment affects weight gain in C57BL/6J and GABAB knock-out mice. Metabolomic analysis indicated large central and peripheral metabolic changes induced by GHB with important relevance to its therapeutic use. -- Le vieillissement est un processus multidimensionnel accompagné par de multiples changements dans les domaines physique, psychologique et social. Comprendre comment nous dormons et comment ce processus dynamique évolue sur la durée de vie nous aidera à identifier les aspects normaux du développement du sommeil au fil du temps, et à créer des stratégies pour accroître la connaissance et compréhension des troubles du sommeil et leur prise en charge précoce. Chez les sujets normaux de la cohorte HypnoLaus nous avons évalué les effets de l'âge et du sexe sur les mesures subjectives et objectives du sommeil. Nos résultats indiquent que le vieillissement normal ne s'accompagne pas de troubles du sommeil, et quand ils existent ceux-ci suggèrent la présence de comorbidités sous-jacentes. Les données polysomnographiques ont révélé que le sommeil profond était plus affecté avec l'âge chez les hommes. De plus, nous avons montré comment l'âge modifie la composition spectrale du sommeil lent et paradoxal. La structure du sommeil et les profils d'analyse spectrale peuvent donc constituer des standards permettant de définir les changements pathologiques du sommeil chez les personnes âgées. Parmi les aspects importants de la gestion du sommeil et de ses troubles, la caractérisation détaillée des médicaments hypnotiques utilisés est essentielle. L'acide gamma-hydroxybutyrique (GHB) est un acide gras à courte chaîne dérivé du GABA, principal neurotransmetteur inhibiteur du cerveau, mais son mode d'action et tous ses effets sont toujours largement méconnus. Plusieurs propriétés, comme la stimulation de la sécrétion de l'hormone de croissance chez l'homme et le développement d'une perte de poids chez les patients traités suggèrent un effet métabolique inexploré. Dans différentes expériences, nous avons évalué les effets d'une exposition aiguë, à court terme et chronique de GHB sur les processus biochimiques centraux (cortex cérébral) et périphériques (foie) impliqués dans le métabolisme du médicament. Nous avons aussi évalué les effets du médicament sur le métabolisme des souris C57BL/6J, GABAB KO et obèses (ob/ob). Nos résultats ont montré que le GHB diminue le gain de poids chez les souris C57BL/6J et GABAB KO. L'analyse métabolomique a indiqué des changements importants induits par GHB au niveau central et périphérique, et ces effets sont importants pour son utilisation thérapeutique.

Psychothérapie et mécanismes de défense = Psychotherapy and defense mechanisms

Dans cet article, les auteurs mettent en dialogue deux facettes des mécanismes de défense en situation psychothérapeutique : la psychopathologie et le changement. Pour commencer, les instruments de mesure les plus utilisés sont présentés, avec un accent sur les échelles d'évaluation par un juge externe. Les conceptions de Vaillant et de Perry sont présentées et discutées. L'article se continue avec une synthèse des travaux empiriques de recherche en psychothérapie se focalisant sur les changements des mécanismes de défense au cours des psychothérapies, principalement d'orientation psychanalytique. Une réflexion autour du lien avec le concept d'alliance thérapeutique, ainsi qu'avec celui du coping complète cette synthèse. Des travaux récents concernant des psychothérapies de courte et de longue durée sont ensuite abordés. Les défenses sont également discutées du point de vue de la psychopathologie, à travers deux exemples d'études empiriques mettant en évidence des spécificités dans des troubles psychiatriques. Les retombées de ces résultats de recherche pour la pratique psychanalytique sont mentionnées tout au long de cet article de synthèse. With the present article, we aim to develop a dialogue between two aspects of defense mechanisms in psychotherapy : psychopathology and change. First, the most frequently used instruments will be presented, with a particular focus on observer-rated scales, and Vaillant's and Perry's models are sketched and discussed. Then, we review empirical research on changes in defense mechanisms over the course of psychotherapy, mainly psychoanalytic. An elaboration on the links with the concept of therapeutic alliance and the concept of coping completes this overview. Recent studies on change in short- and long-term psychotherapy are then discussed. Defense mechanisms are then examined from a psychopathology point of view, using two examples of empirical studies pointing to distinctive characteristics of mental disorders. Clinical implications for psychoanalytic practice are discussed throughout the article.

Multi-dimensional approach to bullying

RÉSUMÉ : Le bullying est un type de comportement agressif qu'un élève (ou plusieurs) fait subir à un autre et qui se manifeste par des agressions verbales, physiques et/ou psychologiques. Les caractéristiques du bullying sont la répétitivité d'actions négatives sur le long terme et une relation de pouvoir asymétrique. Pour la victime, ce type de comportement peut avoir des conséquences graves telles qu'échec scolaire, dépression, troubles alimentaires, ou idées suicidaires. De plus, les auteurs de bullying commettent plus de comportements déviants au sein de l'école ou à l'extérieur de cette dernière. La mise en place d'actions ciblées auprès des auteurs de bullying pourrait donc non seulement prévenir une victimisation, mais aussi réduire les actes de délinquance en général. Hormis quelques études locales ou cantonales, aucune recherche nationale auprès d'adolescents n'existait dans le domaine. Ce travail propose de combler cette lacune afin d'obtenir une compréhension suffisante du phénomène qui permet de donner des pistes pour définir des mesures de prévention appropriées. Afin d'appréhender la problématique du bullying dans les écoles secondaires suisses, deux sondages de délinquance juvénile autoreportée ont été effectués. Le premier a eu lieu entre 2003 et 2005 dans le canton de Vaud auprès de plus de 4500 écoliers. Le second a été administré en 2006 dans toute la Suisse et environ 3600 jeunes y ont participé. Les jeunes ont répondu au sondage soit en classe (questionnaire papier) soit en salle d'informatique (questionnaire en ligne). Les jeunes ayant répondu avoir sérieusement harcelé un autre élève est d'environ 7% dans le canton de Vaud et de 4% dans l'échantillon national. Les analyses statistiques ont permis tout d'abord de sélectionner les variables les plus fortement liées au bullying. Les résultats montrent que les jeunes avec un bas niveau d'autocontrôle et ayant une attitude positive envers la violence sont plus susceptibles de commettre des actes de bullying. L'importance des variables environnementales a aussi été démontrée: plus le jeune est supervisé et encadré par des adultes, plus les autorités (école, voisinage) jouent leur rôle de contrôle social en faisant respecter les règles et en intervenant de manière impartiale, moins le jeune risque de commettre des actes de bullying. De plus, l'utilisation d'analyses multiniveaux a permis de montrer l'existence d'effets de l'école sur le bullying. En particulier, le taux de bullying dans une école donnée augmente lorsque les avis des jeunes divergent par rapport à leur perception du climat scolaire. Un autre constat que l'on peut mettre en évidence est que la réaction des enseignants lors de bagarres a une influence différente sur le taux de bullying en fonction de l'établissement scolaire. ABSTRACT : Bullying is the intentional, repetitive or persistent hurting of one pupil by another (or several), where the relationship involves an imbalance of power. Bullying is a type of aggressive behaviour and the act can be verbal, physical and/or psychological. The consequences on the victims are serious: school failure, depressive symptomatology, eating disorders, or suicidal ideation. Moreover, the authors of bullying display more delinquent behaviour within or outside the school. Thus, preventive programmes targeting bullying could not only prevent victimisation, but also reduce delinquency in general. Very little data concerning bullying had been collected in Switzerland and, except some local or cantonal studies, no national research among teenagers existed in the field. This work intends to fill the gap in order to provide sufficient understanding of the phenomenon and to suggest some tracks for defining appropriate measures of prevention. In order to understand the problems of bullying in Swiss secondary schools better, two surveys of self-reported juvenile delinquency were carried out. The first one took place between 2003 and 2005 in the canton Vaud among more than 4500 pupils, the second in 2006 across Switzerland with about 3600 youths taking part. The pupils answered to the survey either in the classroom (paper questionnaire) or in the computer room (online questionnaire). The youths that answered having seriously bullied another pupil are about 7% in canton Vaud and 4% in the national sample. Statistical analyses have selected the variables most strongly related to bullying. The results show that the youths with a low level of self-control and adopting a positive attitude towards violence are more likely to bully others. The importance of the environmental variables was also shown: the more that youth is supervised and monitored by adults, and the more the authorities (school, neighbourhood) play their role of social control by making the rules be respected through intervening in an impartial way, the less the youth bully. Moreover, the use of multilevel analyses permitted to show the existence of effects of the school on bullying. In particular, the rate of bullying in a given school increases when there is a wide variation among students of the same school in their perception of their school climate. Another important aspect concerns teachers' reactions when pupils fight: this variable does not influence the bullying rate to the same extent, and depends on the school.

Méthylphénydate et abus

Le méthylphénidate est un stimulant du système nerveux central, proche des amphétamines par son mécanisme d'action, commercialisé depuis les années cinquante, initialement pour le traitement de la narcolepsie et de la fatigue chronique. Son potentiel addictif est connu de longue date: un des premiers cas publiés remonte à 19601). Il est soumis à la Loi fédérale sur les stupéfiants. Reconnu ultérieurement comme un traitement efficace des troubles déficitaires de l'attention avec ou sans hyperactivité (TDA-H) de l'enfant et de l'adolescent, le méthylphénidate (Ritaline®, Concerta®) a vu ses ventes fortement augmenter à partir des années quatre-vingt-dix, d'abord en Amérique du Nord puis en Europe. Le diagnostic de TDA-H pourrait concerner 3 à 5% des moins de dix-huit ans, voire plus selon certaines études. Plus récemment, on a identifié ce trouble chez des adultes, auxquels s'est alors élargi le champ de prescription du médicament. Cet engouement, de loin pas toujours justifié2), pour le méthylphénidate peut faire craindre une recrudescence des abus. L'objectif de cet article est de comparer le potentiel addictif du méthylphénidate à celui d'autres stimulants et de passer en revue la fréquence et les modalités d'abus dans différentes populations. Enfin, les abus de méthylphénidate recensés par le Centre Suisse d'Information Toxicologique (CSIT) entre 1996 et 2009, seules données disponibles en Suisse, sont analysés rétrospectivement.

Associations between psychiatric disorders and cardiovascular risk factors

Bien que de nombreuses études suggèrent des liens entre les troubles psychiatriques et les maladies cardiovasculaires (MCV), peu ont utilisé des investigations somatique, biologique et psychiatrique adéquates. Pour déterminer les potentiels mécanismes impliqués dans ces associations, plusieurs études ont investigué le lien entre les troubles psychiatriques et les facteurs de risque des maladies cardiovasculaires (FRCV) (surpoids, diabète, dyslipidémie, hypertension artérielle, inactivité, consommation de cigarettes). De plus, des biomarqueurs (régulateurs du métabolisme, marqueurs hépatiques et inflammatoires) pouvant être associés à la fois aux troubles psychiatriques et aux FRCV ont été étudiés mais avec des résultats contradictoires. Basée sur un large échantillon de la population générale de la Ville de Lausanne et des investigations somatique et psychiatrique adéquates, cette thèse comporte deux articles: le premier étudie l'association entre les troubles psychiatriques majeurs et les FRCV; le second établit les liens entre certains biomarqueurs et le développement du diabète de type 2. Appliquant une méthodologie rigoureuse sur un échantillon de 3716 sujets de la population lausannoise âgés de 35 à 66 ans, les résultats du premier article ont montré que 1) le sous-type atypique de la dépression était associé à une augmentation du risque de souffrir de plusieurs FRCV (surpoids, diabète et syndrome métabolique), contrairement à d'autres sous-types de dépression, 2) les problèmes d'alcool étaient associés à un risque accru de souffrir de diabète et de dyslipidémie, 3) presque tous les troubles psychiatriques étaient associés à une consommation régulière de cigarettes. Quant au deuxième article, parmi les différents biomarqueurs testés, seul un niveau bas d'adiponectine (une hormone produite par le tissu adipeux qui affecte la sensibilité à l'insuline) était associé à un risque accru de souffrir de diabète par la suite. Ces résultats soulignent la nécessité pour les spécialistes de distinguer les sous-types de dépression pour le risque cardiovasculaire et de donner une attention particulière au sous-type atypique. Un problème d'alcool comorbide pourrait accroître le risque cardiovasculaire. De plus, des efforts pour diminuer la cigarette chez les sujets souffrant de troubles psychiatriques seraient une mesure préventive importante contre le développement des MCV. Le rôle de l'adiponectine dans l'association entre les troubles psychiatriques et les FRCV restant incertain, une prochaine analyse devrait déterminer le lien entre ce biomarqueur et la dépression atypique. - Despite the fact that several studies have highlighted associations between psychiatric disorders and cardiovascular diseases (CVD), few have used adequate somatic, biological and psychiatric measures. To determine potential mechanisms implicated in these associations, several studies have assessed the relationship between psychiatric disorders and cardiovascular risk factors (CVRFs), such as overweight, diabetes, dyslipidemia, hypertension, physical inactivity and smoking. Moreover, biomarkers such as metabolic regulators, hepatic and inflammatory markers, which could be associated with both psychiatric disorders and CVRFs, have been studied yielding contradictory results. Based on a population-based sample from the city of Lausanne and using adequate somatic and psychiatric investigations, this dissertation encompasses two articles: the first studies the associations between major psychiatric disorders established for lifetime and CVRFs; the second studies the associations between certain biomarkers and the development of type 2 diabetes. Using standardized contemporary methodology in a sample composed of 3716 individuals aged from 35 to 66 years, the first article revealed associations between 1) the atypical depression subtype and an increased risk of several CVRFs (overweight, diabetes and the metabolic syndrome) in contrast to other depression subtypes; 2) alcohol disorders and an increased risk of diabetes and dyslipidemia; 3) almost all psychiatric disorders and a lifetime history of regular cigarette smoking. The second article showed, among the various biomarkers tested, that only lower levels of adiponectin (a hormone produced by adiposity which affects sensitivity to insulin) were associated with an increased risk of subsequent type 2 diabetes. Our results highlight the need for specialists to subtype depression when studying the cardiovascular risk and to pay particular attention to the atypical subtype. A comorbid alcohol misuse may further increase the cardiovascular risk. Moreover, efforts to diminish smoking in subjects suffering from psychiatric disorders could be an important tool for preventing subsequent CVD. The role of adiponectin in the association between psychiatric disorders and CVRFs should still be elucidated, and future analyses should focus in particular on the relationship between this biomarker and atypical depression.